therapeuticЮжно-Российский журнал терапевтической практикиSouth Russian Journal of Therapeutic Practice2712-81563033-8344РостГМУ10.21886/2712-8156-2023-4-2-80-86therapeutic-346Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHСравнительный анализ метаболических и структурных изменений в скелетных мышцах и миокарде крыс на фоне длительного введения симвастатинаComparative analysis of metabolic and structural changes in the skeletal muscles and myocardium of rats on the background of long-term administration of simvastatinhttps://orcid.org/0000-0001-8703-4032БелоусоваЕ. С.BelousovaE. S.

Белоусова Елена Сергеевна – кандидат биологических наук, доцент, заведующая кафедрой фармацевтической химии и фармакогнозии.

Ростов-на-Дону

Elena S. Belousova - Cand. Sci. (Bio), Associate Professor, Head of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

belousova_es@rostgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9906-8248МикашиновичЗ. И.MikashinovichZ. I.

Микашинович Зоя Ивановна - доктор биологических наук, профессор, профессор кафедры общей и клинической биохимии №1.

Ростов-на-Дону

Zoya I. Mikashinovich - Dr. Sci. (Bio), Professor, Professor of the Department of General and Clinical Biochemistry № 1, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

mikashinovich@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1428-4839ВиноградоваЕ. В.VinogradovaE. V.

Виноградова Елена Викторовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармацевтической химии и фармакогнозии.

Ростов-на-Дону

Elena V. Vinogradova - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

mod8792@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0004-3245-395XЛосеваТ. Д.LosevaT. D.

Лосева Татьяна Дмитриевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры химии подготовительного факультета по обучению иностранных граждан.

Ростов-на-Дону

Tatyana D. Loseva - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Chemistry of the Preparatory Faculty for the Education of Foreign Citizens, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

friends_81@mail.ruФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation202306062023428086Copyright © Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Виноградова Е.В., Лосева Т.Д., 20232023Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Виноградова Е.В., Лосева Т.Д.Belousova E.S., Mikashinovich Z.I., Vinogradova E.V., Loseva T.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.therapeutic-j.ru/jour/article/view/346

Цель: провести сравнительный анализ динамики изменения конечных продуктов гликолиза и изоформного состава гигантского белка (титина и небулина) в скелетной и сердечной мышцах животных с гиперхолестеринемией (ГХ) на фоне длительного введения симвастатина. Материалы и методы: исследование проводилось на крысах, которых в течение трёх месяцев содержали на высокожировом и высокоуглеводном рационе. После подтверждения ГХ животных разделили на группы: I группа получала только экспериментальный рацион; II группа два месяца получала симвастатин в виде водной суспензии из расчета 0,012 г/кг массы животного один раз в сутки. Контрольная группа животных, содержалась на общем рационе вивария. Результаты: формирование ГХ сопровождалось накоплением пирувата и молочной кислоты как в миокарде, так и в мышечной ткани. Выявленные метаболические изменения отражают структурные нарушения и свидетельствуют о формировании гипоксии. На фоне введения симвастатина как в миокарде, так и в скелетной мускулатуре отмечено уменьшение уровня пирувата и молочной кислоты и приближение этих показателей к значениям контрольной группы. Такие изменения отражают тенденцию к восстановлению интеграции внутриклеточных  метаболических процессов. Однако при исследовании белков титина и небулина на фоне применения симвастатина как в миокарде, так и в скелетных мышцах были отмечены структурные изменения: накопление протеолитического Т-фрагмента, снижение содержания изоформ интактного титина. Также статин-индуцированные структурные нарушения были выявлены в более ранних исследованиях биоптатов мышечной ткани крыс. Заключение: проведённое сравнительное исследование наглядно демонстрирует, что миокард наряду со скелетной мускулатурой является органом-мишенью токсического  действия статинов. Исходя из этого данные, полученные в результате исследования, важно учитывать при фармакотерапии статинами.

Objective: to conduct a comparative analysis of the dynamics of changes in the end products of glycolysis and the isoform composition of the giant protein - titin and nebulin in the skeletal and cardiac muscles of animals with HC during long-term administration of simvastatin. Materials and methods: the study was conducted on rats that were kept on a high-fat and high-carbohydrate  diet for three months. After GC confirmation, the animals were divided into groups: group 1 received only the experimental diet; group 2 received simvastatin in the form of an aqueous suspension for two months at the rate of 0.012 g/kg of animal weight once a day. The control group of animals was kept on the general diet of the vivarium. Results: The formation of HCh was accompanied  by the accumulation  of pyruvate and lactic acid both in the myocardium and in muscle tissue. The revealed metabolic changes reflect structural disorders and indicate the formation of hypoxia. Against the background of the introduction of simvastatin, both in the myocardium and in the skeletal muscles, a decrease in the level of pyruvate and lactic acid was noted and these indicators approached the values of the control group. Such changes reflect a tendency to restore the integration of intracellular metabolic processes. However, in the study of titin and nebulin proteins against the background of the use of simvastatin, both in the myocardium and in skeletal muscles, structural changes were noted: accumulation  of the proteolytic T-fragment, a decrease in the content of intact titin isoforms. Also, statin-induced structural abnormalities have been identified in earlier studies of rat muscle biopsies. Conclusion: The conducted comparative study clearly demonstrates that the myocardium, along with skeletal muscles, is the target organ of the toxic effect of statins. Based on this, the data obtained as a result of the study, it is important to take into account the pharmacotherapy with statins.

статиныстатиновая миопатияскелетные мышцымиокардstatinsstatin myopathyskeletal musclemyocardiumReferencesГуревич В.С., Козиолова Н.А., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Вавилова Т.В., и др. Нерешенные проблемы дислипидемии и резидуального сердечно-сосудистого риска. Атеросклероз и дислипидемии. 2022;1(46):31–39. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2022.01.0003Гуревич В.С., Козиолова Н.А., Ежов М.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Вавилова Т.В., и др. Нерешенные проблемы дислипидемии и резидуального сердечно-сосудистого риска. Атеросклероз и дислипидемии. 2022;1(46):31–39. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2022.01.0003Дзугкоев С.Г., Гармаш О.Ю., Дзугкоева Ф.С. Патогенетическое обоснование примененеия ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы и антиоксиданта коэнзима Q10 в лечении и профилактике сердечно-сосудистой патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20 (6):127-133. doi:10.15829/1728-8800-2021-2793.Дзугкоев С.Г., Гармаш О.Ю., Дзугкоева Ф.С. Патогенетическое обоснование примененеия ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы и антиоксиданта коэнзима Q10 в лечении и профилактике сердечно-сосудистой патологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20 (6):127-133. doi:10.15829/1728-8800-2021-2793.Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364 (9435):685-96. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16895-5Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364 (9435):685-96. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16895-5Зыков М.B. Проблема безопасности липидснижающей терапии. Кардиология. 2019;59(5S):13-26. doi: 10.18087/cardio.2505Зыков М.B. Проблема безопасности липидснижающей терапии. Кардиология. 2019;59(5S):13-26. doi: 10.18087/cardio.2505Okuyama H., Langsjoen P.H., Hamazaki T., Ogushi Y., Hama R., Kobayashi T., et al. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(2):189-199. doi: 10.1586/17512433.2015.1011125.Okuyama H., Langsjoen P.H., Hamazaki T., Ogushi Y., Hama R., Kobayashi T., et al. Statins stimulate atherosclerosis and heart failure: pharmacological mechanisms. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(2):189-199. doi: 10.1586/17512433.2015.1011125.Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Семенец И.А., Ромашенко А.В., Кантария А.В., патент на изобретение №2733693, РФ, G09B 23/28, 2020. eLIBRARY ID: 44701732Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Семенец И.А., Ромашенко А.В., Кантария А.В., патент на изобретение №2733693, РФ, G09B 23/28, 2020. eLIBRARY ID: 44701732Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Саркисян О.Г., Вихлянцев И.М., Виноградова Е.В., патент РФ на изобретение №2632624, РФ, G09B 23/28, 2017. eLIBRARY ID: 38271454Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Саркисян О.Г., Вихлянцев И.М., Виноградова Е.В., патент РФ на изобретение №2632624, РФ, G09B 23/28, 2017. eLIBRARY ID: 38271454Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ. 2004:911.Камышников В.С. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ. 2004:911.Данилова Л.А., Башарина О.Б., Красникова Е.Н., Литвиненко Л.А., и др. Справочник по лабораторным исследованиям. СПб.: Питер. 2003:733.Данилова Л.А., Башарина О.Б., Красникова Е.Н., Литвиненко Л.А., и др. Справочник по лабораторным исследованиям. СПб.: Питер. 2003:733.Tatsumi R, Hattori A, Detection of giant myofibrillar proteins connectin and nebulin by electrophoresis in 2 % polyacrylamide slab gels strengthened with agarose. Anal. Biochem. 1995; 224(1):28-31. doi: 10.1006/abio.1995.1004Tatsumi R, Hattori A, Detection of giant myofibrillar proteins connectin and nebulin by electrophoresis in 2 % polyacrylamide slab gels strengthened with agarose. Anal. Biochem. 1995; 224(1):28-31. doi: 10.1006/abio.1995.1004Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophys Rev, 2017; 9(3):189-199. doi: 10.1007/s12551-017-0266-6Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophys Rev, 2017; 9(3):189-199. doi: 10.1007/s12551-017-0266-6ОФС.1.2.1.0023.15 «Электрофорез в полиакриламидном геле». Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т.1.М.; 2018. С.650-668.ОФС.1.2.1.0023.15 «Электрофорез в полиакриламидном геле». Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т.1.М.; 2018. С.650-668.Устьянцева И.М., Хохлова О.И. Новые представления о роли лактата при шоке (обзор литературы). Политравма. 2009;2:70-73. eLIBRARY ID: 12849391Устьянцева И.М., Хохлова О.И. Новые представления о роли лактата при шоке (обзор литературы). Политравма. 2009;2:70-73. eLIBRARY ID: 12849391Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Саркисян О.Г. Нарушение энергозависимых процессов в мышечной ткани как один из патогенетических механизмов статиновой миопатии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;162(10):426-429. eLIBRARY ID: 26737499Микашинович З.И., Белоусова Е.С., Саркисян О.Г. Нарушение энергозависимых процессов в мышечной ткани как один из патогенетических механизмов статиновой миопатии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;162(10):426-429. eLIBRARY ID: 26737499Колотьева Н.А., Потехина В.И., Горбачева И.В., Козлов А.В. Лактат: есть ли тупик метаболизма? Наука молодых (Еruditio juvenium) 2016;1:28-32. eLIBRARY ID: 25738143Колотьева Н.А., Потехина В.И., Горбачева И.В., Козлов А.В. Лактат: есть ли тупик метаболизма? Наука молодых (Еruditio juvenium) 2016;1:28-32. eLIBRARY ID: 25738143Благодаров В.Н., Данилишина М.В., Лагода Н.Н., Рудницкая О.Г., Иванова М.Д. цитохимические аспекты энергетического дефицита миокарда в условиях атерогенной дислипопротеидемии. Свiт медицини та бiологii. 2011;7(4):20-23.Благодаров В.Н., Данилишина М.В., Лагода Н.Н., Рудницкая О.Г., Иванова М.Д. цитохимические аспекты энергетического дефицита миокарда в условиях атерогенной дислипопротеидемии. Свiт медицини та бiологii. 2011;7(4):20-23.Broniarek I., Jarmuszkiewicz W. Statins and mitochondria. Postepy Biochemii. 2016;62(2):77-84. PMID: 28132458Broniarek I., Jarmuszkiewicz W. Statins and mitochondria. Postepy Biochemii. 2016;62(2):77-84. PMID: 28132458Лакомкин В.Л., Капелько В.И., Ланкин В.З., Коновалова Г.Г. Каминный А.И. Влияние ингибитора β-гидрокси-β-метилглутарил коэнзим А-редуктазы аторвастатина на сократимость изолированного сердца крыс в норме и при окислительном стрессе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;143 (4):383-385. doi: 10.1007/s10517-007-0142-7.Лакомкин В.Л., Капелько В.И., Ланкин В.З., Коновалова Г.Г. Каминный А.И. Влияние ингибитора β-гидрокси-β-метилглутарил коэнзим А-редуктазы аторвастатина на сократимость изолированного сердца крыс в норме и при окислительном стрессе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007;143 (4):383-385. doi: 10.1007/s10517-007-0142-7.Минигалин А.Д., Шумаков А.Р., Баранова Т.И., Данилова .А., Калинский М.И., Морозов В.И. Срочные и отдаленные биохимические и физиологические эффекты предельной силовой нагрузки. Физиология человека. 2011; 37(2):86-91. eLIBRARY ID: 16311535.Минигалин А.Д., Шумаков А.Р., Баранова Т.И., Данилова .А., Калинский М.И., Морозов В.И. Срочные и отдаленные биохимические и физиологические эффекты предельной силовой нагрузки. Физиология человека. 2011; 37(2):86-91. eLIBRARY ID: 16311535.Huang J., Du J., Lin W., Long Z., Zhang N., Huang X., et al. Regulation of lactate production through p53/β-enolase axis contributes to statin-associated muscle symptoms. EBioMedicine. 2019;45:251-260. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.06.003Huang J., Du J., Lin W., Long Z., Zhang N., Huang X., et al. Regulation of lactate production through p53/β-enolase axis contributes to statin-associated muscle symptoms. EBioMedicine. 2019;45:251-260. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.06.003Чепур С.В., Плужников Н.Н., Чубарь О.В., Фатеев И.В., Бакулина Л.С., Литвиненко И.В. и др. Молочная кислота: динамика представлений о биологии лактата. Успехи современной биологии. 2021; 141(3):227-247. doi: 10.31857/S0042132421030042Чепур С.В., Плужников Н.Н., Чубарь О.В., Фатеев И.В., Бакулина Л.С., Литвиненко И.В. и др. Молочная кислота: динамика представлений о биологии лактата. Успехи современной биологии. 2021; 141(3):227-247. doi: 10.31857/S0042132421030042Грицына Ю.В., Салмов Н.Н., Вихлянцев И.М., Уланова А.Д., Шарапов М.Г., Теплова В.В. и др. Изменение экспрессии гена и содержания тайтина (коннектина) в поперечно-полосатых мышцах хронически алкоголизированных крыс. Молекулярная биология. 2013; 47(6): 996-1003. doi: 10.1134/s0026893313060058.Грицына Ю.В., Салмов Н.Н., Вихлянцев И.М., Уланова А.Д., Шарапов М.Г., Теплова В.В. и др. Изменение экспрессии гена и содержания тайтина (коннектина) в поперечно-полосатых мышцах хронически алкоголизированных крыс. Молекулярная биология. 2013; 47(6): 996-1003. doi: 10.1134/s0026893313060058.Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Изоформный состав тайтина в мышцах при патологических процессах. Биофизика. 2008;53(6):1058-1065. doi: 10.1134/s0006350908060237Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. Изоформный состав тайтина в мышцах при патологических процессах. Биофизика. 2008;53(6):1058-1065. doi: 10.1134/s0006350908060237Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Саркисян О.Г., Мажугин В.Ю. Морфо-молекулярные изменения в мышечной ткани крыс после длительного введения симвастатина. Международный журнал прикладных и экспериментальных исследований. 2017;9:96-100. eLIBRARY ID: 30056219Белоусова Е.С., Микашинович З.И., Саркисян О.Г., Мажугин В.Ю. Морфо-молекулярные изменения в мышечной ткани крыс после длительного введения симвастатина. Международный журнал прикладных и экспериментальных исследований. 2017;9:96-100. eLIBRARY ID: 30056219

The authors declare that there are no conflicts of interest present.