therapeuticЮжно-Российский журнал терапевтической практикиSouth Russian Journal of Therapeutic Practice2712-8156РостГМУ10.21886/2712-8156-2023-4-4-89-94therapeutic-412Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHОценка маркеров апоптотических процессов и пероксидного окисления липидов митохондриальной фракции печени животных-носителей эпидермоидной карциномы Lewis на разных стадиях развития опухолевого процесса при введении оловоорганических соединений с протекторным фрагментомEvaluation of markers of apoptotic processes and peroxide oxidation of lipids of the mitochondrial fraction of the liver of animals carrying Lewis epidermoid carcinoma at different stages of the development of the tumor process with the introduction of organotin compounds with a tread fragmenthttps://orcid.org/0000-0001-5123-5289Алхусейн-КулягиноваМ. С.Alhusein-KulyaginovaM. S.

Алхусейн–Кулягинова Маргарита Стефановна - ассистент кафедры патологической физиологии.

Ростов-на-Дону

Margarita S. Alkhusein–Kulyaginova - Assistant of the Department of Pathological Physiology, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

rita.kuljaginva@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3104-827XДодоховаМ. А.DodokhovaM. A.

Додохова Маргарита Авдеевна - д.м.н., доцент кафедры патологической физиологии.

Ростов-на-Дону

Margarita A. Dodokhova - Dr. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pathological Physiology, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

dodohova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0851-2679АгаризаеваС. З.AgarizaevaS. Z.

Агаризаева Сабрина Залумхановна - обучающийся педиатрического факультета.

Ростов-на-Дону

Sabrina Z. Agarizayeva - student of the Pediatric Faculty, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

sabrinaagarizaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8820-0311СтаростинС. И.StarostinS. I.

Старостин Сергей Игоревич - обучающийся лечебно-профилактического факультета.

Ростов-на-Дону

Sergey I. Starostin - student of the Faculty of General Medicine, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

serg.starostin2000@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9812-8779КлимоваЛ. Ю.KlimovaL. Y.

Климова Лариса Юрьевна - обучающийся отделения «Лабораторная диагностика», колледж.

Ростов-на-Дону

Larisa Y. Klimova - student of the Department of Laboratory Diagnostics, College of the Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

Klimowa.lara2013@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0008-3775-2173СилинН. С.SilinN. S.

Силин Никита Сергеевич - обучающийся педиатрического факультета.

Ростов-на-Дону

Nikita S. Silin - student of the Pediatric Faculty, Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

nikit.silin2014@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6023-8916ГулянМ. В.GulyanM. V.

Гулян Марина Владимировна - к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии.

Ростов-на-Дону

Marina V. Gulyan - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Pathological Physiology of the Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

25marinablik@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7824-3382ШпаковскийД. Б.ShpakovskyD. B.

Шпаковский Дмитрий Борисович - к.х.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории биоэлементоорганической химии кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза.

Москва

Dmitry B. Shpakovsky - Cand. Sci. (Chemistry.), Senior Researcher at the Bioelementoorganic Chemistry Research Laboratory of the Department of Medical Chemistry and Fine Organic Synthesis, Lomonosov Moscow State University.

Moscow

dmshpak@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5489-3866МилаеваЕ. Р.MilaevaE. R.

Милаева Елена Рудольфовна - д.х.н., профессор, заведующая кафедрой медицинской химии и тонкого органического синтеза МГУ имени М.В. Ломоносова, Химический факультет.

Москва

Elena R. Milaeva - Dr. Sci. (Chemistry.), Professor, Head of the Department of Medical Chemistry and Fine Organic Synthesis of Lomonosov Moscow State University, Faculty of Chemistry.

Moscow

helenamilaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2796-9466КотиеваИ. М.KotievaI. M.

Котиева Инга Мовлиевна - д.м.н., проректор по научной работе, профессор кафедры патологической физиологии.

Ростов-на-Дону

Inga M. Kotieva - Dr. Sci. (Med.), Vice–Rector for Research, Professor of the Department of Pathological Physiology of the Rostov State Medical University.

Rostov-on-Don

kukulik70@mail.ruФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФРоссияRostov State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»РоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation202312122023448994Copyright © Алхусейн-Кулягинова М.С., Додохова М.А., Агаризаева С.З., Старостин С.И., Климова Л.Ю., Силин Н.С., Гулян М.В., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р., Котиева И.М., 20232023Алхусейн-Кулягинова М.С., Додохова М.А., Агаризаева С.З., Старостин С.И., Климова Л.Ю., Силин Н.С., Гулян М.В., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р., Котиева И.М.Alhusein-Kulyaginova M.S., Dodokhova M.A., Agarizaeva S.Z., Starostin S.I., Klimova L.Y., Silin N.S., Gulyan M.V., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R., Kotieva I.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.therapeutic-j.ru/jour/article/view/412

Цель: оценка изменения маркеров апоптотических процессов и пероксидного окисления липидов (ПОЛ) по накоплению малонового диальдегида (МДА) митохондриальной фракции печени животных-носителей эпидермоидной карциномы Lewis на разных стадиях развития опухолевого процесса при введении бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиолат диметилолова (Ме-3) и (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиолат трифенилолова (Ме-5). Материалы и методы: работа выполнена с использованием лабораторных животных (мыши-самки линии C57Bl/6). Через 48 часов после перевивки штамма эпидермоидной карциномы Lewis субстанции Ме-3 и Ме-5 вводили 1 раз в сутки в течение 5 дней внутрибрюшинно в максимально-эффективной дозе 375 мг/кг и 250 мг/кг соответственно. Животным контрольной группы вводили носитель в аналогичных режимах и объёмах. Результаты: при введении Ме-3 в максимально эффективной дозе на 7-е и 21-е сутки отмечено снижение уровня всех исследуемых показателей, что свидетельствует о высокой актиоксидантной активности гибридного оловоорганического соединения, содержащих один оловосодержащий [-Sn(CH3)2] и два протекторных антиоксидантных фрагмента (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил). Соединение Ме-5 обладает более выраженным прооксидантным потенциалом, о чём свидетельсвуют высокие уровни повреждения митохондриальной ДНК (8–гидрокси–2'–дезоксигуанозина) и малонового диальдегида. Выводы: при введении соединений бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиолат диметилолова (Ме-3) и (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиолат трифенилолова (Ме-5) выявлено изменение про/антиоксидантного состояния и запуск апоптотических процессов в клетках печени.

Objective: to evaluate changes in markers of apoptotic processes and lipid peroxidation (POL) by accumulation of malondialdehyde (MDA) in the mitochondrial fraction of the liver of animals carrying Lewis epidermoid carcinoma at different stages of the tumor process with the introduction of bis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)dimethylolol thiolate (Me-3) and (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)triphenylololate (Me-5). Materials and methods: the work was performed using laboratory animals - female mice of the C57Bl line/6. 48 hours after the Lewis epidermoid carcinoma strain was transplanted, substances Me-3 and Me-5 were administered once a day for 5 days intraperitoneally at the maximum effective dose of 375 mg/kg and 250 mg/kg, respectively. Animals of the control group were injected with a carrier in similar modes and volumes. Results: when Me-3 was administered at the maximum effective dose on days 7 and 21, a decrease in the level of all the studied indicators was noted, which indicates a high actioxidant activity of a hybrid organotin compound containing one tin-containing [-Sn(CH3)2] and two protective antioxidant fragments (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl). The compound Me-5 has a more pronounced prooxidant potential, as evidenced by high levels of damage to mitochondrial DNA (8–hydroxy–2'–deoxyguanosine) and malonic dialdehyde. Conclusion: the introduction of bis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)dimethylolol (Me-3) and (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)triphenylolol (Me-5) compounds revealed a change in the pro/antioxidant state and the launch of apoptotic processes in liver cells.

оловоорганические соединениямитохондриальная дисфункция26-ди-трет-бутилфенолапоптоздоклинические исследованияorganotin compoundsmitochondrial dysfunction26-di-tert-butylphenolapoptosispreclinical studiesReferencesKumar S, Ashraf R, C K A. Mitochondrial dynamics regulators: implications for therapeutic intervention in cancer. Cell Biol Toxicol. 2022;38(3):377-406. Erratum in: Cell Biol Toxicol. 2022. PMID: 34661828. DOI: 10.1007/s10565-021-09662-5.Kumar S, Ashraf R, C K A. Mitochondrial dynamics regulators: implications for therapeutic intervention in cancer. Cell Biol Toxicol. 2022;38(3):377-406. Erratum in: Cell Biol Toxicol. 2022. PMID: 34661828. DOI: 10.1007/s10565-021-09662-5.Inigo JR, Chandra D. The mitochondrial unfolded protein response (UPRmt): shielding against toxicity to mitochondria in cancer. J Hematol Oncol. 2022;15(1):98. DOI: 10.1186/s13045-022-01317-0.Inigo JR, Chandra D. The mitochondrial unfolded protein response (UPRmt): shielding against toxicity to mitochondria in cancer. J Hematol Oncol. 2022;15(1):98. DOI: 10.1186/s13045-022-01317-0.Greier MC, Runge A, Dudas J, Pider V, Skvortsova II, Savic D, et al. Mitochondrial dysfunction and epithelial to mesenchymal transition in head neck cancer cell lines. Sci Rep. 2022;12(1):13255. DOI: 10.1038/s41598-022-16829-5.Greier MC, Runge A, Dudas J, Pider V, Skvortsova II, Savic D, et al. Mitochondrial dysfunction and epithelial to mesenchymal transition in head neck cancer cell lines. Sci Rep. 2022;12(1):13255. DOI: 10.1038/s41598-022-16829-5.Lee W, Song G, Bae H. Matairesinol Induces Mitochondrial Dysfunction and Exerts Synergistic Anticancer Effects with 5-Fluorouracil in Pancreatic Cancer Cells. Mar Drugs. 2022;20(8):473. DOI: 10.3390/md20080473.Lee W, Song G, Bae H. Matairesinol Induces Mitochondrial Dysfunction and Exerts Synergistic Anticancer Effects with 5-Fluorouracil in Pancreatic Cancer Cells. Mar Drugs. 2022;20(8):473. DOI: 10.3390/md20080473.Yang W, Zhou C, Sun Q, Guan G. Anisomycin inhibits angiogenesis, growth, and survival of triple-negative breast cancer through mitochondrial dysfunction, AMPK activation, and mTOR inhibition. Can J Physiol Pharmacol. 2022;100(7):612-620. DOI: 10.1139/cjpp-2021-0577.Yang W, Zhou C, Sun Q, Guan G. Anisomycin inhibits angiogenesis, growth, and survival of triple-negative breast cancer through mitochondrial dysfunction, AMPK activation, and mTOR inhibition. Can J Physiol Pharmacol. 2022;100(7):612-620. DOI: 10.1139/cjpp-2021-0577.Çınar Ayan İ, Güçlü E, Vural H, Dursun HG. Piceatannol induces apoptotic cell death through activation of caspase-dependent pathway and upregulation of ROS-mediated mitochondrial dysfunction in pancreatic cancer cells. Mol Biol Rep. 2022;49(12):11947-11957. DOI: 10.1007/s11033-022-08006-8.Çınar Ayan İ, Güçlü E, Vural H, Dursun HG. Piceatannol induces apoptotic cell death through activation of caspase-dependent pathway and upregulation of ROS-mediated mitochondrial dysfunction in pancreatic cancer cells. Mol Biol Rep. 2022;49(12):11947-11957. DOI: 10.1007/s11033-022-08006-8.Devi J, Boora A, Rani M, Arora T. Recent Advancements in Organotin(IV) Complexes as Potent Cytotoxic Agents. Anticancer Agents Med Chem. 2023;23(2):164-191. DOI: 10.2174/1871520622666220520095549Devi J, Boora A, Rani M, Arora T. Recent Advancements in Organotin(IV) Complexes as Potent Cytotoxic Agents. Anticancer Agents Med Chem. 2023;23(2):164-191. DOI: 10.2174/1871520622666220520095549Attanzio A, Ippolito M, Girasolo MA, Saiano F, Rotondo A, Rubino S, et al. Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells. J Inorg Biochem. 2018;188:102-112. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006Attanzio A, Ippolito M, Girasolo MA, Saiano F, Rotondo A, Rubino S, et al. Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells. J Inorg Biochem. 2018;188:102-112. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Милаева Е.Р., Шпаковский Д.Б., Трепель В.Г., и др. Вторичная митохондриальная дисфункция как механизм противоопухолевого и антиметастатического действия гибридных оловоорганических соединений. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(11):28-33. DOI: 10.29296/25877313-2021-11-05Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Милаева Е.Р., Шпаковский Д.Б., Трепель В.Г., и др. Вторичная митохондриальная дисфункция как механизм противоопухолевого и антиметастатического действия гибридных оловоорганических соединений. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(11):28-33. DOI: 10.29296/25877313-2021-11-05Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., и др. Гибридные оловоорганические соединения - модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):18-23. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., и др. Гибридные оловоорганические соединения - модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):18-23. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Козлова Л.С., Трепитаки Л.К., и др. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей. Российский журнал боли. 2018;4(58):46-54. DOI: 10.25731/RASP.2018.04.027Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандовкина В.А., Козлова Л.С., Трепитаки Л.К., и др. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей. Российский журнал боли. 2018;4(58):46-54. DOI: 10.25731/RASP.2018.04.027Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева М.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018;5(2):38-46. DOI: 10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева М.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018;5(2):38-46. DOI: 10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., и др. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017;15(4):49-55. DOI: 10.25557/GM.2018.4.9749Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., и др. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017;15(4):49-55. DOI: 10.25557/GM.2018.4.9749Егорова М.В., Афанасьев С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал (г. Томск). 2011;26(1-1):22-28. eLIBRARY ID: 15778989; EDN: NHHOZXЕгорова М.В., Афанасьев С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал (г. Томск). 2011;26(1-1):22-28. eLIBRARY ID: 15778989; EDN: NHHOZXAuger C, Alhasawi A, Contavadoo M, Appanna VD. Dysfunctional mitochondrial bioenergetics and the pathogenesis of hepatic disorders. Front Cell Dev Biol. 2015;3:40. DOI: 10.3389/fcell.2015.00040Auger C, Alhasawi A, Contavadoo M, Appanna VD. Dysfunctional mitochondrial bioenergetics and the pathogenesis of hepatic disorders. Front Cell Dev Biol. 2015;3:40. DOI: 10.3389/fcell.2015.00040Lee HY, Nga HT, Tian J, Yi HS. Mitochondrial Metabolic Signatures in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2021;10(8):1901. DOI: 10.3390/cells10081901Lee HY, Nga HT, Tian J, Yi HS. Mitochondrial Metabolic Signatures in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2021;10(8):1901. DOI: 10.3390/cells10081901Jayawardhana AMDS, Zheng YR. Interactions between mitochondria-damaging platinum(IV) prodrugs and cytochrome c. Dalton Trans. 2022;51(5):2012-2018. DOI: 10.1039/d1dt03875c.Jayawardhana AMDS, Zheng YR. Interactions between mitochondria-damaging platinum(IV) prodrugs and cytochrome c. Dalton Trans. 2022;51(5):2012-2018. DOI: 10.1039/d1dt03875c.Song WJ, Jiang P, Cai JP, Zheng ZQ. Expression of Cytoplasmic 8-oxo-Gsn and MTH1 Correlates with Pathological Grading in Human Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(15):6335-8. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.15.6335.Song WJ, Jiang P, Cai JP, Zheng ZQ. Expression of Cytoplasmic 8-oxo-Gsn and MTH1 Correlates with Pathological Grading in Human Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(15):6335-8. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.15.6335.Chauhan AK, Mittra N, Singh G, Singh C. Mitochondrial Dysfunction Contributes To Zinc-induced Neurodegeneration: a Link with NADPH Oxidase. J Mol Neurosci. 2022;72(6):1413-1427. DOI: 10.1007/s12031-022-02008-8.Chauhan AK, Mittra N, Singh G, Singh C. Mitochondrial Dysfunction Contributes To Zinc-induced Neurodegeneration: a Link with NADPH Oxidase. J Mol Neurosci. 2022;72(6):1413-1427. DOI: 10.1007/s12031-022-02008-8.Sun X, Zhang T, Cai Y, Yang K, Peng T, Liu R, et al. Tonkinensine B induces apoptosis through mitochondrial dysfunction and inactivation of the PI3K/AKT pathway in triple-negative breast cancer cells. J Pharm Pharmacol. 2021;73(10):1397-1404. DOI: 10.1093/jpp/rgab108.Sun X, Zhang T, Cai Y, Yang K, Peng T, Liu R, et al. Tonkinensine B induces apoptosis through mitochondrial dysfunction and inactivation of the PI3K/AKT pathway in triple-negative breast cancer cells. J Pharm Pharmacol. 2021;73(10):1397-1404. DOI: 10.1093/jpp/rgab108.Avrutsky MI, Troy CM. Caspase-9: A Multimodal Therapeutic Target With Diverse Cellular Expression in Human Disease. Front Pharmacol. 2021;12:701301. DOI: 10.3389/fphar.2021.701301.Avrutsky MI, Troy CM. Caspase-9: A Multimodal Therapeutic Target With Diverse Cellular Expression in Human Disease. Front Pharmacol. 2021;12:701301. DOI: 10.3389/fphar.2021.701301.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Impact of organotin compounds on the growth of epidermoid Lewis carcinoma. Research Results in Pharmacology. 2021;7(4):81-88. Doi: 10.3897/rrpharmacology.7.71455Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Impact of organotin compounds on the growth of epidermoid Lewis carcinoma. Research Results in Pharmacology. 2021;7(4):81-88. Doi: 10.3897/rrpharmacology.7.71455

The authors declare that there are no conflicts of interest present.