Наиболее ярким клиническим проявлением COVID‑19, новой коронавирусной инфекции (НКИ), является лёгочное поражение. Однако при НКИ в первую очередь страдает свёртывающая система крови, происходят нарушения коагуляции, которые часто бывают скрыты и нераспознаны, но играют важную роль в патогенезе и клинических проявлениях заболевания [1][2][3][4]. «Внутрисосудистое свертывание крови при Covid‑19 определяет весь ход болезни»,— так назвал своё интервью от 5.06.2020 г. ведущий специалист нашей страны в области гемостазиологии академик А.Д. Макацария1.

Внедрение коронавируса в организм и взаимодействие его с толл-подобными рецепторами индуцирует чрезмерную, неконтролируемую реакцию врождённого иммунитета с выбросом несбалансированного количества провоспалительных цитокинов (ИЛ‑1β, ИЛ‑18, ФНО‑α, ИЛ‑6, ИЛ‑8 и ИЛ‑10), что носит название «цитокинового шторма». Тяжесть поражения легких коррелирует со степенью легочной инфильтрации нейтрофилами и макрофагами, а также их большим количеством в периферической крови. Нейтрофилы являются основным источником хемокинов и цитокинов (наряду с CD8 и CD4 T‑лимфоцитами), внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET), что приводит к поражению лёгких и блокаде микроциркуляции, развитию так называемых «иммунотромбозов» [1][2][3][4]. Высвободившиеся цитокины провоцируют интерстициальное воспаление, эндотелиальное повреждение и активацию коагуляции, в патогенезе которой ключевая роль принадлежит тканевому фактору. Он выделяется моноцитами, а также повреждёнными либо активированными вследствие действия цитокинов эндотелиальными клетками. В результате образуется тромбин, что приводит к тромбозам альвеолярных капилляров [5]. В западной литературе даже появился термин «лёгочная интраваскулярная коагуляция». Это процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах лёгкого, который играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В развитии гиперкоагуляции при НКИ придается значение микровезикулам — цитоплазматическим микрочастицам, происходящим из тромбоцитов (PLT) и моноцитов, которые обладают прокоагулянтными свойствами [6]. Увеличение количества микрочастиц экзосом в целом и в том числе за счёт числа тромбоцитарных и лейкоцитарных микрочастиц может быть использовано как маркер активации системы гемостаза и повышенного риска тромботических осложнений [7].

Коронавирус-индуцированная коагулопатия (КИК) в начальных стадиях заболевания характеризуется развитием гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома. Отмечается значительное повышение концентрации D димера в крови. Количество PLT умеренно снижено (PLT < 150*109 /л находят у 70 – 95% больных), незначительно удлинено протромбиновое время (ПВ), повышен фибриноген (ФГН) как «белок острой фазы воспаления». Концентрация в крови антитромбина III (АТ III) редко снижается менее 80%, концентрация протеина С существенно не меняется. То есть КИК не имеет типичных признаков потребления ФГН и PLT. Микроангиопатии нет [4]. Мониторинг ПВ, D-димера, количества PLT и ФГН может помочь в определении прогноза госпитализированных пациентов с НКИ [3]. Если эти параметры стабильны или улучшаются на фоне клинического благополучия, это даёт дополнительную уверенность в постепенном прекращении лечения. Кратность определения D-димера, ПВ, ФГН и количества PLT зависит от тяжести НКИ: у госпитализированных больных при лёгком варианте течения анализ берется 1 раз в 4 – 5 дней, при средней тяжести — 1 раз в 2 дня, при тяжёлом течении — ежедневно, внеочередной — при усугублении тяжести по COVID‑19 [4]. Для выявления нарушений гемостаза и нарастания риска тромботических осложнений (частота ВТЭО у пациентов с НКИ достигает 27 – 69% [8]) или геморрагических осложнений, а также развития тромбоза микроциркуляции и полиорганной недостаточности важное значение имеет мониторинг таких показателей, как D-димер, ФГН и количества PLT, ПВ, СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа, триглицериды, ферритин [1][9].

Если возникающая при тяжёлом течении инфекции вторичная активация свёртывания крови выходит из-под контроля эндогенных антикоагулянтных механизмов, а острая генерализованная воспалительная реакция приводит к обширному повреждению эндотелия сосудов, осложнением может быть острый ДВСсиндром с последующей ишемией тканей, ведущей к развитию полиорганной недостаточности [3]. Если у выживших пациентов с НКИ ДВС регистрировали лишь в 0,6% наблюдений, то у умерших — уже в 71,4% случаев [10].

Наличие коагулопатии, артериального и венозного тромбоза при НКИ ассоциируется с риском смерти [4]. Анализ секционных данных пациентов, погибших от НКИ, указывает на наличие помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов лёгких и связанных с ним множественных геморрагий в альвеолах [11]. В тромботический процесс в лёгких вовлечены мегакариоциты, формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и PLT. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. Данные электронной микроскопии свидетельствуют о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV‑2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза [4].

Патогенез ДВС-синдрома при НКИ представлен тремя взаимосвязанными между собой процессами: цитопатическим повреждающим действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, «цитокиновым штормом» с выбросом высокомолекулярного фактора Виллебранда (VWF), стимулирующим активацию как плазменного, так и тромбоцитарного путей свёртывания крови, и развитием системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра [2].

Определяющим для диагностики КИК является определение уровня Д‑димера.

Выявлена зависимость между повышением уровня Д‑димера и степенью тяжести пациентов, необходимостью проведения более интенсивной терапии, прогнозом заболевания [10][12][13]. Tang et al. [10] показали, что значительно повышенный уровень D‑димера является одним из предикторов смерти: у умерших средний показатель составлял в среднем 2,12 мкг/мл (диапазон 0,77–5,27 мкг/мл), в то время как у выживших — 0,61 мкг/мл (диапазон 0,35–1,29 млг/мг) при норме менее 0,5 мкг/мл. Уровень D‑димера > 2500 нг/мл являлся независимым фактором риска утяжеления заболевания до критического у 4103 пациентов с подтвержденной НКИ наряду с насыщением крови кислородом < 88%, уровнем ферритина > 2500 нг/мл и СРБ > 200 мг/л [14]. Пациентов, у которых уровень D‑димера повышен в 3–4 раза, следует госпитализировать даже при отсутствии других симптомов тяжести, поскольку это явно указывает на увеличение выработки тромбина [1][3][4].

Такое же значение имеет и другой маркер активации свертывания и фибринолиза — продукты деградации фибрина (ПДФ). У умерших c НКИ средняя концентрация ПДФ в плазме составила 7,6 мкг/мл, в то время как у выживших — 4,0 мкг/мл (р < 0,001) при нормальных значениях < 5,0 мкг/мл [1][2][10].

При НКИ увеличение показателя ПВ ассоциируется с тяжестью состояния, является фактором риска развития ОРДС [3].

Другим значимым диагностическим тестом является количество PLT.

В начале заболевания для COVID‑19 характерна умеренная тромбоцитопения (ТЦП). По данным мета-анализа 9 исследований, включавших 1779 пациентов с COVID‑19, при сравнении подгрупп выживших и умерших взвешенная разность средних значений PLT составила 48 × 109/л. Прогностически неблагоприятным был уровень PLT < 100 × 109/л; у наиболее тяжелых пациентов уровень PLT варьировался от 35 до 29 × 109/л [1][15]. ТЦП является своего рода предиктором высокой смертности при сепсисе: она ассоциировалась с 5‑кратным увеличением риска летального исхода [15]. Количество PLT рекомендовано использовать в качестве показателя тяжести заболевания при госпитализации [1].

Содержание ФГН повышается при воспалении, что объясняет сильную корреляцию (R2= 0,506) между концентрациями ФГН плазмы и интерлейкина‑6 [16]. Важна его динамика в сторону снижения, что может свидетельствовать об усугублении ДВС-синдрома [2].

Концентрация антигена VWF повышена у большинства пациентов с COVID‑19 в 4–6 раз по сравнению с нормой [6][17], что отражает тяжесть эндотелиального повреждения. По мнению авторов [18], основу артериальных тромбозов составляет VWF, который совместно с тромбоцитами формирует так называемые «белые» артериальные тромбы.

В тяжелых случаях при клиническом ухудшении, нарастании уровня D-димера, ТРЦ и / или снижении концентрации ФНГ показано определение уровня мономеров фибрина (эти параметры внесены в критерии явного ДВСсиндрома Международного общества тромбоза и гемостаза) (табл. 1), факторов II и V, а также АТ III [1]. Однако нет необходимости всем мониторировать плазменную активность АТ III, но это должно выполняться при ДВС-синдроме, сепсисе или резистентности к гепарину [3]. Снижение АТ III может быть объяснено не только потреблением вследствие НКИ, но и проводимой гепаринотерапией, которая сама по себе приводит к истощению АТ III [3].

Таблица 1

По мнению авторов [2], для диагностики ДВС-синдрома необходимо определение продуктов паракоагуляции: растворимых комплексов фибрин-мономеров (РФМК), фибринолиза (D-димеров и ПДФ), эритроцитов в виде шизоцитов в мазке крови. Целесообразна оценка фибринолитической активности по XII-а зависимому фибринолизу и уровню плазминогена (его снижение характеризует раннее начало синдрома потребления и является прямым показанием к заместительной терапии свежезамороженной плазмой (СЗП)). При снижении активности АТ III в плазме крови ниже 70% также показана СЗП [2].

Нарастание лабораторных и клинических признаков ДВС у пациентов с НКИ свидетельствует о высочайшем риске быстрого развития септического шока и полиорганной недостаточности, что значительно увеличивает риск смерти [1]. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором.

При сепсис-индуцированной коагулопатии (СИК)/ДВС происходит угнетение фибринолиза вследствие повышенной продукции ингибитора активатора плазминогена 1‑го типа, что сопровождается тромбообразованием и органной дисфункцией [19]. В критерии СИК входят увеличение показателя ПВ, выраженность ТЦП и тяжесть состояния пациента по шкале SOFA [14, 20] (табл. 2). При ДВС/СИК снижается плазменная активность АТ III, протеина С [21]. В диагностике и прогнозе течения сепсиса имеет значение уровень прокальцитонина: < 0.5 мкг/л — низкий риск бактериальной коинфекции и неблагоприятного исхода; > 0.5 мкг/л — пациенты с высоким риском, вероятна бактериальная коинфекция [22]. При сепсисе перспективно применять рекомбинантный тромбомодулин и препараты рекомбинантного активированного протеина С (дротрекогина альфа) в сочетании с низкомолекулярным гепарином (НМГ), препаратом рекомбинантного АТ III [1].

Следует отличать КИК от других синдромов и заболеваний, протекающих с тромботическими осложнениями (табл. 2) [3].

Таблица 2

Цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6, вызывающие гипервоспаление у пациентов с НКИ, индуцируют синтез ферритина, высокий уровень которого ассоциируется с синдромом активации макрофагов (САМ) / гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ), полиорганной недостаточностью и смертностью пациентов с НКИ [4]. Около 50% больных имеют поражение лёгких, включая ОРДС (основная причина смерти пациентов с НКИ), около 30% — поражение почек [23]. Лабораторные показатели прогрессирующего САМ: двух-трёхростковая цитопения, нарастание уровня ферритина, СРБ, АЛТ, АСТ, ЛДГ, гипонатремия, снижение уровня ФГН, АТ III, пролонгирование ПВ и АЧТВ (см. табл. 2). Гипервоспаление при COVID-19 может манифестировать цитопенией (ТЦП и лимфопения), коагулопатией (ТЦП, гипофибриногенемия и повышение уровня D-димера крови), повреждением тканей / гепатитом (повышение уровня ЛДГ и аминотрансфераз сыворотки крови) и активацией макрофагов / гепатоцитов (повышение уровня ферритина сыворотки крови) [3][4]. Гемофагоцитоз костного мозга не является обязательным для диагностики ГЛГ [1].

К тромботическим микроангиопатиям относятся атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), которые имеют сходные клинические проявления в виде поражения сосудов микроциркуляторного русла, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии (ГА), ТЦП потребления и ишемического повреждения органов. Обусловлен аГУС дезрегуляцией системы комплемента, следствием чего является её неконтролируемая активация. В основе патогенеза ТТП лежит недостаточная активность металлопротеазы ADAMTS13-плазменного белка, регулирующего взаимодействие PLT с VWF. Отсутствие или низкая активность ADAMTS13 является причиной потребления PLT в образующихся микротромбах, вызывающих обструкцию артериол и капилляров, внутрисосудистый механический гемолиз и клинические проявления ТТП [3] (см. табл. 2). Для расщепления артериальных тромбов и локализующегося в артериальных тромбах больших количеств VWF необходима металлопротеиназа ADAMTS 13 [24], что обосновывает применение рекомбинантного препарата ADAMTS 13 [19].

Антифосфолипидный синдром (АФС) может осложнить течение НКИ [3, 4]. Его следует исключить независимо от возраста в случае высокоподозрительных клинических и лабораторных проявлений (венозный и артериальный тромбоз, возникающий на фоне гепаринотерапии, или необъяснимое удлинение АЧТВ) (см. табл. 2). Катастрофическая форма АФС (КАФС) — наиболее тяжелая форма синдрома с вовлечением различных органов за относительно короткий период времени. Наличие в анамнезе диагноза АФС и / или клинических проявлений циркуляции АФА весьма важны для диагностики КАФС, однако почти у половины КАФС-пациентов в анамнезе отсутствует АФА-циркуляция. Почти у половины пациентов с картиной тромботического шторма наблюдается циркуляция АФА, но, к сожалению, часто отсутствует детальный анализ АФА-профиля [25]. ОРДС является одним наиболее частых проявлений полиорганной недостаточности у пациентов с КАФС (в 25% случаев, по данным регистра КАФС). Летальность при КАФС, несмотря на интенсивную терапию, достигает более 50%. Иммунный механизм развития ОРДС у пациентов с КАФС доказывает обнаружение АФА в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже [25]. При наличии волчаночного антикоагулянта нельзя ориентироваться на показатель АЧТВ при назначении гепарина [3]. Комбинированная терапия глюкокортикостероидами с гепарином и плазмаферез или с внутривенным введением человеческого иммуноглобулина предпочтительнее по сравнению с терапией отдельными группами препаратов в качестве лечения первой линии у пациентов с КАФС [26].

Показано, что плазмаферез является наиболее эффективным методом терапии КАФС, микроангиопатической ГА, ассоциированной с АФС [25]. Его эффективность связана с удалением АФА, провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, IL-6, компонентов комплемента и других медиаторов воспаления. Заместительная терапия СЗП необходима в особенности при явных признаках ДВС-синдрома и микроангиопатической ГА (появление большого числа шизоцитов) с целью восполнения уровня естественных антикоагулянтов. Весьма эффективно применение концентратов АТ III и протеина С [25].

Гепарин-индуцированная ТЦП II типа (ГИТ II) возникает вследствие образования антител против комплекса гепарина с тромбоцитарным фактором 4, содержащимся в α-гранулах PLT, вследствие чего выделяются прокоагулянтные фосфолипиды. Клинически ГИТ II проявляется через 5 – 14 дней после начала гепаринотерапии, проявляется артериальными или венозными тромбозами и ТЦП менее 100 × 109/л или уменьшением количества PLT на 50% от исходного уровня при исключении других причин ТЦП (см. табл. 2). У пациентов с ГИТ II для профилактики и лечения ВТЭО рекомендуется использовать фондапаринукс натрия [3].

Таким образом, с одной стороны, НКИ может возникать на фоне других имеющихся заболеваний (у пациентов с АФС, ТТП и т.д.), а с другой — эти заболевания способны осложнить течение НКИ, например, могут появиться волчаночный антикоагулянт, ГИТ II, развиться сепсис и т.д., и тогда происходит сочетание КИК с другими нарушениями гемостаза [3].

Основной и доступной терапией КИК является лечение НМГ [3][4][26].

Гепарин используется в клинической практике преимущественно как антикоагулянт. Однако спектр его эффектов значительно шире: противовоспалительный, антипролиферативный, гиполипидемический, антикоагулянтный, противоотечный и др. Использование НМГ, НФГ подробно изложено в регламентирующих документах и работах ведущих специалистов [1 – 4, 23, 27]. Назначение НМГ в лечебных дозах показано всем госпитализированным пациентам с поражением лёгких (при отсутствии противопоказаний — продолжающееся кровотечение, снижение количества PLT ниже 25 × 109/л, первичное нарушение гемостаза) [4]. В случае недоступности НМГ возможно использование НФГ. НФГ используется при почечной недостаточности. Одним из патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии микрососудистого тромбоза в тканях легких может быть использование ингаляций НФГ, что позволяет реализовать как местное, так и системное действие этого препарата [27]. Цель исследования НОРЕ — показать улучшение функции легких и возможности прекращения ИВЛ в результате ингаляции гепарина и N-ацетилцистеина [3].

Несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, у пациентов с НКИ отмечены выраженные признаки активации системы гемостаза, которые характеризуются как повышением отдельных маркеров гиперкоагуляции, так и значимым усилением генерации тромбина на фоне угнетения работы системы протеина С [28]. Возможными причинами гепаринорезистентности могут быть большое количество белков острой фазы (СРБ, Fibr, фактор VIII), VWF, низкая плазменная активность антитромбина III, ГИТ II [3].

Рутинное мониторирование анти-Ха активности в крови при парентеральном введении НМГ не требуется. Оно может быть рассмотрено у пациентов с повышенным риском кровотечений и / или тромбоза, с почечной недостаточностью. Целевые значения для профилактического применения — 0,2 – 0,6 анти-Ха ед./л, для лечебных доз — 0,6 – 1,0 анти-Ха ед./ мл [3][4]. Однако Ройтман Е.В. и соавт. показали, что для достижения антитромботического эффекта требуется коррекция дозы НМГ с учётом веса тела пациента, а целевым значением антиХа активности является 0,65 ME/мл. Анти-Ха активность ниже данного значения может служить указанием на необходимость коррекции дозы НМГ у пациентов с КИК [29].

Продлённая профилактика у больных с COVID-19 после выписки (предпочтительно с помощью НМГ) может быть рассмотрена при сохраняющемся повышенном риске ВТЭО и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы НМГ по другим показаниям. Противопоказания для использования профилактических доз НМГ / НФГ — продолжающееся кровотечение, уровень PLT ниже 25 × 109/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ). Повышенное ПВ и АЧТВ не относятся к противопоказаниям к назначению НМГ / НФГ [3][4].

Трансфузионные (компоненты крови — СЗП, концентрат PLT, криопреципитат) и лекарственные средства (концентраты факторов свертывания, ингибиторы фибринолиза, рекомбинантный активированный VII фактор свертывания, концентрат АТ) для коррекции нарушений системы гемостаза у пациентов с НКИ назначаются по общим правилам [23][30].

У пациентов с коагулопатией потребления при отсутствии кровотечений следует поддерживать количество PLT > 20 × 109/л, плазменную концентрацию ФГН > 2,0 г/л; с кровотечениями соответственно > 20 × 109/л, > 2,0 г/л, < 1,5. При концентрации ФГН < 1,5 г/л вводится криопреципитат. При ТЦП и отсутствии кровотечения порог переливания PLT 20 × 109/л, перед люмбальной пункцией или при кровотечении — 50 × 109/л. Если кровотечение продолжается, может быть использован рекомбинантный активированный фактор свертывания VII [27]. Универсальным препаратом для лизиса венозных и артериальных тромбов является СЗП, которая содержит и компоненты системы фибринолиза, и ADAMTS 13. В перспективе в терапии артериальных тромбозов найдет свое применение рекомбинантный препарат ADAMTS 13 [18].

Согласно методическим рекомендациям «Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с НКИ COVID-19 (2020)» [24], при наличии признаков ГЛГ, ДВС-синдрома, АФС, тромботической микроангиопатии рекомендуется рассмотреть использование плазмообмена до развития выраженных органных дисфункций с замещением СЗП, а при отсутствии достаточного объема СЗП — плазмообмена с плазмосорбцией. Использование плазмообмена в настоящее время включено в клинические рекомендации по лечению НКИ в ряде стран (Китай, США и др.), входит в рекомендации Американского общества афереза 2019 г. при лечении ГЛГ и тромботических микроангиопатий [2, 23]. При плазмообмене наряду с СЗП от обычных доноров рекомендуется рассмотреть применение СЗП от доноров-реконвалесцентов НКИ в дозе, не превышающей 20 мл/кг/сут. [2][4][23]. Трансфузия плазмы доноров-реконвалесцентов НКИ в настоящее время включена в клинические рекомендации по лечению НКИ в ряде стран (Китай, США и др.) [4, 23].

Мировая система здравоохранения столкнулась не только с такими трудностями, как нехватка средств для дезинфекции рук, средств индивидуальной защиты, аппаратов ИВЛ, количества больничных коек, лекарственных препаратов, но также и проблемами в поставке компонентов крови. Быстро снижается число доноров в результате их социального дистанцирования: некоторые из доноров болеют, некоторые добровольно переходят на режим карантина, доноры боятся контакта с вирусом SARS COV-2, растёт число инфицированных вирусом. Менеджмент крови пациента (МКП) — это основанный на фактических данных комплекс мер по оптимизации медицинских и хирургических показателей путем клинической коррекции показателей и сбережения собственной крови пациента для снижения давления на службу крови. Запасы продуктов крови могут снизиться до критического уровня [31]. Современный подход в трансфузиологии ориентирован в первую очередь на пациента, переливание проводится только в соответствии с терапевтической необходимостью, по принципу лучшее то, что нужнее, и приоритетом современного подхода являются безопасность и здоровье пациента [32].

В этой связи важно выявлять пациентов с высокой угрозой развития тромботических осложнений. А.И. Воробьев [18], А.П. Момот [33] описали гиперкоагуляционный синдром (повышенная свертываемость крови, состояние тромботической готовности). Это очерченная коагулопатия, характеризующаяся повышенной готовностью к тромбозу, с клиниколабораторными признаками гиперкоагуляции и активации факторов свертывания крови (табл. 3), но без наличия острого тромбоза. Гиперкоагуляционный синдром сопутствует многим патологическим состояниям (эритроцитозу, гипертромбоцитозу, повреждениям эндотелиальной сосудистой стенки различной этиологии — травматической, воспалительной, атеросклеротической, антифосфолипидному синдрому, опухолям и др.), с такими проявлениями, как, например, тромбирование иглы при венепункции, или замедление венозного кровотока, преходящие и начальные признаки органной дисфункции [18][33].

Таблица 3

При сохраняющихся факторах риска и их умножении (операцией, травмой, воспалительной реакцией, неотложным состоянием, приемом эстрогенов и др.) гиперкоагуляционный синдром проявляется тромбозом. Состояние тромботической готовности может являться основанием к проведению первичной или вторичной тромбопрофилактики [33]. Если современные возможности медицины ограничены в радикальном исправлении врожденных дефектов (мутации фактор V Лейден, протромбина и др.), то, например, замещение дефицита физиологических антикоагулянтов, назначение фолатно-витаминного комплекса при гипергомоцистеинемии и другие виды патогенетической терапии позволяют модифицировать предрасположенность к тромбозу, снижая вероятность его манифестации [33]. Лечение гиперкоагуляционного синдрома практически всегда включает в себя и терапию основного заболевания [18].

Профилактическое лечение в первую очередь целесообразно проводить пациентам в группе повышенного риска развития тромботических осложнений при НКИ [1][2].

При отсутствии возможности к применению НМГ могут использоваться пероральные антикоагулянты (ПОАК), такие как апиксабан 5 – 10 мг в сутки и ривароксабан 15 – 20 мг в сутки.

ПОАК в течение 30 дней для амбулаторного лечения лёгкой и средней степени тяжести пациентов назначаются при наличии факторов риска тромбообразования [34] у больных с сильно ограниченной подвижностью, тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе, активным злокачественным новообразованием, крупной операцией или травмой в предшествующий месяц, носителям ряда тромбофилий (дефициты АТ, протеинов С или S, АФС, фактор V Лейден, мутация гена протромбина G-20210A), а также при сочетании дополнительных факторов риска ТГВ / ТЭЛА (возраст старше 70 лет, сердечная / дыхательная недостаточность, ожирение, системное заболевание соединительной ткани, гормональная заместительная терапия/приём оральных контрацептивов и др.) [4]. Не рекомендовано использовать ривароксабан с достоверным АФС и артериальными тромбозами изза высокого риска рецидивирующих тромбозов [26]. Пациентам, получающим ПОАК по другим показаниям, при нетяжелых проявлениях НКИ, их приём можно продолжить.

В период реконвалесценции при постковидном синдроме сохраняется риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и требуется проведение терапии ПОАК, как и при прочих рисках ТЭЛА, минимум на протяжении 2-х недель после исчезновения основных симптомов заболевания [2].

Следует учитывать возможность значимых межлекарственных взаимодействий при одновременном назначении противовируснызх препаратов со статинами, антиагрегантными препаратами и ПОАК [35]. Данные о клиническом значении взаимодействий антитромботических препаратов и лекарственных средств для лечения COVID-19 представлены в таблицах, публикуемых Группой по лекарственным взаимодействиям университета Ливерпуля, и обсуждаются в документах, подготовленных международными группами экспертов [27][36].

Больным без симптомов НКИ при наличии контактов или с минимально выраженными симптомами НКИ можно рассмотреть назначение антиагрегантов и гепариноидов без значительного увеличения риска кровотечений. Дипиридамол (75 мг 3 раза в сутки, согласно инструкции), являясь антиагрегантом и вазодилататором, ингибирует фосфодиэстеразу, блокирует обратный захват аденозина (который действует на А2-рецепторы тромбоцитов и активирует аденилатциклазу), ингибирует синтез тромбоксана А2, снижает репликацию вируса, подавляет избыточную реактивность и адгезию PLT к эндотелию, усиливает эффекты интерферона типа I [1][37]. Сулодексид (естественная смесь быстродвижущейся гепариноподобной фракции (80%) и дерматансульфата (20%) 250 ЛЕ 1 капсула за 1 час до еды 2 раза в сутки) подавляет активированный фактор Х, усиливает синтез и секрецию простациклина PgI2, снижает концентрацию ФНГ, повышает концентрацию плазминогена, снижает концентрацию его ингибитора восстанавливает функциональную целостность сосудов. Оказывает антиагрегантное, антитромботическое, ангиопротекторное, гиполипидемическое, фибринолитическое действие при ангиопатиях с повышенным риском тромбообразования [1][2].