Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) попрежнему остаются основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире [1]. К одним из наиболее распространенных факторов риска (ФР) ССЗ среди пациентов любого возраста относятся метаболический синдром (МС) и абдоминальное ожирение, являющееся его ключевым звеном. Именно ассоциация абдоминального ожирения, МС и ССЗ является одной из основных причин повышения сердечно-сосудистого риска и развития ранних изменений сердечно-сосудистой системы [2].

Еще в 2008 г. P.M. Nilsson предложил понятие «раннего сосудистого старения» (РСС) (Early vascular aging, EVA) [3]. Оно предложено в качестве определения изменений сосудистой стенки, не свойственных человеку данного возраста и пола, и является новой концепцией для изучения больных с высоким сердечно-сосудистым (СС) риском, к которым относятся пациенты с МС. Понятие «сосудистый возраст» (СВ) в концепции РСС представляет собой маркер кумулятивного воздействия ФР и общего интегрального показателя развития многих хронических болезней (ССЗ, сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), онкологических заболеваний). В дальнейшем теми же авторами было обнаружено, что существует и защитный фенотип, при котором регистрируются очень низкие значения артериальной жесткости независимо от уровня воздействия факторов риска [4]. В 2019 г. было предложено выражать очень высокую и очень низкую жесткость артерий в терминах EVA и SUPERNOVA (супернормальное сосудистое старение) [5].

Новым аспектом изучения синдрома раннего сосудистого старения (СРСС) является поиск факторов, которые защищают от развития данного синдрома и являются связанными со здоровым старением сосудов или даже супернормальным старением сосудов (SUPERNOVA) [6]. Если такую защиту от сосудистого старения можно будет лучше понять на основе расширенного обследования, появится потенциал для поиска новых способов медикаментозной и немедикаментозной защиты сосудов. Тот факт, что мы до сих пор не до конца понимаем возможности ангиопротекции, неоднократно доказан практикой: например, поразительное отсутствие серьезных кардиоваскулярных осложнений у нескольких пациентов с диабетом 1 типа длительностью более 40–50 лет [7, 8] или широко обсуждаемый «парадокс ожирения» и существование «метаболически здорового ожирения» [9, 10]. Изучение особенностей «ухода» от гемодинамического старения у этих пациентов представляется крайне интересной задачей [11].

Существуют веские причины для оценки сосудистых биомаркеров СРСС у людей с ожирением и МС: во-первых, сам ИМТ является плохим маркером для индивидуального прогнозирования риска ССЗ [12]. Во-вторых, используемые на настоящий момент шкалы оценки риска ССЗ могут недооценивать СС риск у лиц с ожирением и МС [13]. В-третьих, между возникновением ожирения и МС и явными сердечно-сосудистыми осложнениями существует задержка в десятилетия. При этом с увеличением тяжести или количества компонентов МС нарастает степень повреждения сосудов [14, 15]. Это обусловлено тем, что связь между МС и СРСС многогранна и обусловлена взаимовлиянием большого количества патофизиологических состояний, свойственных данной патологии.

При этом совершенствование возможностей клинической и лабораторной диагностики позволяет сегодня без особых трудозатрат неинвазивными методами выявлять субклинические маркеры повышенного СС риска, являющиеся индикаторами сосудистой коморбидности и предикторами СРСС у пациентов с МС. Это позволяет аккуратнее определять СС риск и точнее стратифицировать пациентов по группам риска, что в свою очередь приводит к более обоснованному выбору мер профилактики и лечения и этим превосходит значимость использования классических ФР. Существуют многочисленные методы оценки сосудистого возраста, которые можно разделить на “value-based” и “risk-based” подходы [16]. У каждого из подходов существуют недостатки, поиск идеального метода продолжается.

Цель исследования — выявление причин раннего сосудистого старения у пациентов с МС, оценка взаимосвязи между сосудистым возрастом и различными метаболическими нарушениями, степенью выраженности МС, тканевыми и циркулирующими маркерами риска, выраженностью неинфекционного воспаления и разработка модели прогнозирования степени изменения сосудистого возраста у больных с МС.

В основу экспериментальной работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на базе кафедры внутренних болезней ИНМФО ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Общее число обследованных пациентов — 850. Из них — 750 пациентов с МС (по критериям IDF, 2005 г.) и 100 практически здоровых пациентов без выявленных метаболических нарушений, которые рассматривались в качестве группы сравнения.

Исследование было основано на принципах биоэтики и Надлежащей Клинической Практики, этические риски были минимальными.

Всем пациентам было проведено физикальное обследование с оценкой антропометрических показателей (роста, веса, индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ)), измерение артериального давления (АД) (аппарат OMRON 750 IТ), клинический и биохимический анализ крови с оценкой состояния липидного обмена (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности ЛПВП), углеводного обмена (глюкоза плазмы натощак (ГПН), индекс инсулинорезистентности HOMA-IR), уровня мочевой кислоты (МК), высокочувствительного с-реактивного белка (вчСРБ), исследование параметров сосудистой жесткости и центральной гемодинамики (измерение скорости пульсовой волны на каротидно-феморальном участке (СПВкф) с помощью компьютеризированного устройства SphygmoCor, измерение индекса аугментации (ИА) в аорте методом аппланационной тонометрии, измерение толщины интима-медия (ТИМ) (Aloka ProSound a7), центрального систолического АД (цСАД), центрального пульсового давления (цПД)), сбор анамнеза.

МС традиционно классифицируется на основе дихотомических критериев, что делает невозможным оценку спектра изменений данного состояния и отслеживание рисков, связанных с МС, с течением времени. Вследствие недостатков такого подхода в работе использовали также оценку индекса степени тяжести МС (Metabolic Syndrome Severity Score, MSSS), который позволяет определить степень выраженности МС на настоящий момент [17]. MSSS показал высокую прогностическую ценность у пациентов с МС (показана корреляция с долгосрочным риском развития СД 2 типа и ССЗ [18, 19]). Расчет MSSS осуществлялся с помощью онлайн-инструмента по адресу https://metscalc.org [20].

Факт отсутствия или наличия СРСС определялся как значения СПВкф, превышающие ожидаемые для средних по возрасту значений на 2 и более стандартных отклонения (СО) [21], согласно европейским популяционным данным [22] (табл. 1).

Таблица 1

Значения СПВкф по возрастным группам для постановки СРСС

Расчётная скорость пульсовой волны (рСПВ) в этом исследовании была рассчитана с использованием уравнений, основанных на Reference Values for Arterial Stiffness Collaboration [22] иллюстрирующих зависимость СПВкф от возраста и среднего АД (срАД) по методике Greve S. и коллег [23].

Расчет сосудистого возраста у пациентов с МС проводился с использованием различных подходов [24, 25].

Первый подход заключался в использовании инструментальных маркеров изменения СС стенки, например, ТИМ, СПВкф и ИА для сравнения данных пациента с референтными в популяции для соответствующего возраста и пола. Так, в данной работе с применением методики, предложенной Betge S. и колл. [26], рассчитывались значения СВспв (по данным измерения СПВкф) и СВAlx (по данным измерения индекса аугментации). Аналогично рассчитывались значения СВрспв для рСПВ, методика расчёта которого описана выше. Расчет основывался на измерении параметров жёсткости сосудистой стенки и сравнении их с возрастно-гендерными референсными данными по материалам AngloCardiff Collaborative Trial (ACCT) [27]. На основании данных измерения ТИМ с использованием преобразованной формулы Homa S. et al. [28] рассчитывали также сосудистый возраст по формуле СВтим = (ТИМ – 0,116) ÷ 0,009 [29].

Расчёт сосудистого возраста с использованием легкодоступных в практике данных, входящих в системы оценки риска Framingham risk score, предложил D. Agostino R. et al. в 2008 г. [30]. На основании данных популяционнного исследования Framingham Heart Study D’Agostino и коллеги разработали алгоритм расчета СВ для стран североамериканского континента с учётом следующих параметров: пола и возраста пациента, статуса курения, уровеня ОХ и ЛПВП, уровеня САД и информации о приеме гипотензивных средств, статуса СД. На основании предложенного алгоритма D’Agostino и M.J. Pencina были разработаны два калькулятора расчёта СВ, использовавшиеся в данной работе, — классический, основанный на использовании всех вышеупомянутых параметров (СВфрамлипид), а также упрощённый, в котором уровень липидов заменили на показатель ИМТ (СВфрамимт). Оба калькулятора находятся в открытом доступе на сайте исследования Framingham Heart Study (https://www.framinghamheartstudy.org/fhs-risk-functions/cardiovascular-disease-10-year-risk/).

Для шкалы SCORE адаптацию расчёта произвели в 2010 г. Cuende J.I. и колл. [31]. Алгоритм расчёта СВ для шкалы SCORE (для стран высокого и низкого риска) был разработан с учетом пола, возраста, статуса курения, уровней артериального давления, ОХ сыворотки крови. На территории РФ рекомендовано использование алгоритма расчета сосудистого возраста для стран с высоким ССР.

В данной работе использовалась собственная адаптация шкалы оценки СВ по SCORE на базе Excel с помощью макроса VBA: параметры пациента автоматически обрабатывались в соответствии с имеющимися диапазонами СС риска. Следует отметить, что значения СВscore соответствуют таковым по результатам использования калькулятора ADVANT’AGE для смартфонов (версия 2, 2015), поскольку алгоритм расчета СВ в нём соответствует алгоритму SCORE, а расчёт СС риска производится на основании шкалы ASCORE [32, 33].

Также всем пациентам рассчитывали биологический возраст сердца по шкале QRISK-3 в модификации 2018 г. [34], в которой учитываются следующие параметры: возраст, пол, этническая принадлежность, ИМТ, уровень ОХ и ЛПВП, САД, вариабельность АД, статус курения, наличие сопутствующей патологии (СД, хроническая болезнь почек, фибрилляция предсердий, ревматоидный артрит, мигрень, системная красная волчанка, эректильная дисфункция у мужчин, психические заболевания), стенокардия у родственников в возрасте <60 лет, приём гипотензивных препаратов и атипичных антипсихотиков). Калькулятор доступен онлайн по ссылке www.qrisk.org.

Далее была проведена оценка особенностей клинического течения МС, распространённости и степени выраженности СРСС, расчёт показателей СВ по перечисленным 8 методикам и оценка взаимосвязи СВ с параметрами сосудистой жесткости и центральной гемодинамики, степенью тяжести МС, выраженностью неинфекционного воспаления у обследуемых пациентов.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием NCSS 2019 Statistical Software, STATISTICA 10.0, «Stat Soft, Inc» и Microsoft Excel 2010 с пакетом XLSTAT и Visual Basic. Проверка гипотезы нормальности распределения количественных признаков проводилась с помощью критериев Шапиро-Уилка, Колмогорова-Смирнова, Крамера фон Мизеса и Андерсона-Дарлинга.

Непрерывные количественные данные выражались в виде среднего значения и его стандартного отклонения (M(SD)) или в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего (M±SEM), если не указано другого. При отличном от нормального распределения количественного признака данные представлены в виде медианы значения и его интерквартильного размаха: Me (25–75 перцентили), если не указано другого. Дихотомические и порядковые качественные данные выражались в виде частот (n — число объектов с одинаковым значением признака и долей (%)).

Проверка гипотез о равенстве групповых средних, медиан, мод и дисперсий для количественных признаков проводилась с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и непараметрических критериев Ван дер Вардена, медианного критерия, Краскела-Валлиса, Сиджела-Тьюки и Ансари-Брэдли. Различие между качественными признаками оценивалось с помощью двустороннего критерия Фишера. Корреляционный анализ проводился по методу ранговой корреляции Спирмана.

С целью анализа диагностической значимости показателей СВ, рассчитанных по различным методикам, по отношению к эталонному тесту были построены характеристические кривые (ROCкривые). Для оценки связи между показателями ригидности магистральных артерий и других факторов СС риска с СРСС была построена логистическая регрессионная модель. Для выявления клинических показателей, ассоциированных с СРСС, на основании корреляционного анализа были выявлены клинические характеристики, коррелирующие с величиной СПВкф. Затем для отобранных предикторов построены линейные регрессионные модели и с учётом полученных данных были построены множественные регрессионные модели с введением фиксированных переменных (пол, СД 2 типа, курение, получение АГТ) и серийной корреляцией ошибок регрессии с последовательным включением в каждую новую модель в качестве независимой переменной одного из клинических предикторов увеличения СПВкф в зависимости от значения его регрессионного коэффициента.

Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп представлена в табл. 2.

Таблица 2

Клинико-демографическая характеристика сравниваемых групп

Примечание: * — p <0,05, статистически значимые различия между группой МС и контролем #- p <0,05, статистически значимые различия между СРСС+ и СРСС-.

Пациенты с СРСС были старше пациентов без СРСС: средний возраст составил 57,98±9,39 и 52,03±10,48, соответственно (p<0,05). При этом в группе с СРСС было больше пациентов возрастной группы 50-69 лет, чем в группе без СРСС. Однако пациенты старшей возрастной группы — >70лет, — наоборот, чаще встречались в группе пациентов без СРСС (22,9% против 7,7%, соответственно (p<0,05)). Пациенты были сопоставимы по гендерной принадлежности во всех группах сравнения. В целом, встречаемость и выраженность ФР достоверно превышала таковую в группе пациентов с СРСС в отличие от пациентов без СРСС (рис. 1).

ИМТ у пациентов с МС был значительно выше значений у лиц контрольной группы, однако достоверно не различался между группами пациентов с/без СРСС. При этом отклонялись от нормальных значений средние показатели ОТ с небольшими, но достоверными различиями между пациентами с СРСС и без него.

АГТ пациенты с СРСС принимали реже, чем пациенты без такового — 52% и 63% соответственно (p<0,05). У пациентов, не принимавших АГТ, в группе пациентов с СРСС в сравнении с пациентами без СРСС достоверно чаще выявлялся уровень САД >130 мм рт.ст. (21,2% против 15,2%, p<0,05) и >160 мм рт.ст. (14,9% против 4%, p <0,05). У пациентов, получавших АГТ, частота достижения уровня САД ниже 130 мм рт.ст. была достоверно выше в группе пациентов без СРСС — 9% в сравнении с 2,7% в группе пациентов с СРСС (p<0,05 для межгруппового различия). Значения САД ниже 140 мм рт.ст. на АГТ также чаще наблюдались в группе пациентов без СРСС — 19,8% в сравнении с 16,5% в группе пациентов с СРСС (p<0,05). Напротив, превышение уровня САД выше целевых значений чаще присутствовало в группе пациентов с СРСС — 80,8% в сравнении с 70,8% в группе пациентов без СРСС ( <0,05).

При анализе АД, ЧСС и показателей сосудистой жесткости в исследуемых группах выявлено различие между пациентами по уровню САД, но не ДАД и ЧСС. СПВкф в группе пациентов с СРСС был достоверно выше аналогичного показателя в группе без СРСС. При анализе количества пациентов, у которых СПВкф превышал 10 м/с выявлено, что среди пациентов с СРСС таких пациентов было 95%, тогда как в группе без СРСС — только 32%. Для рСПВкф и ИА различия между пациентами с/без СРСС не были статистически значимыми. цСАД, цПД и ТИМ были ненамного, но достоверно выше в группе пациентов с СРСС в сравнении с пациентами без такового (табл. 3).

Таблица 3

Значения АД, ЧСС и показателей сосудистой жесткости в исследуемых группах

Примечание: * — p<0,05, статистически значимые различия между группой МС и контролем; # — p<0,05, статистически значимые различия между СРСС+ и СРСС-.

Таблица 4

Выраженность МС, неинфекционного воспаления и ИР у пациентов с МС с/без СРСС

Примечание: * — p<0,05, статистически значимые различия между группой МС и контролем; # — p <0,05, статистически значимые различия между СРСС+ и СРСС-.

Результаты изучения показателей липидного обмена и уровня МК показали, что у большинства пациентов с МС выявлены дислипидемии различной степени выраженности, а также значимое повышение уровня МК по сравнению с группой контроля, однако группы с/без СРСС достоверно различались только по уровню ТГ и МК. Повышение уровня МК выше 300 мкмоль/л выявлено у 72% пациентов с МС (82% в группе пациентов с СРСС и 59,4% в группе пациентов без СРСС), уровень МК выше 360 мкмоль/л выявлен у 38,5% пациентов с МС (46,9% в группе с СРСС и 23,3% в группе без СРСС) (p<0,05 для межгрупповых различий).

Результаты оценки выраженности МС, неинфекционного воспаления и ИР у пациентов с МС с/без СРСС представлены в табл. 4.

По результатам оценки выявлена достоверно большая степень тяжести МС у пациентов с СРСС. Так, в группе пациентов с МС и СРСС 31,4% пациентов относились к 4-му квартилю MSSS, тогда как в группе пациентов без СРСС данный показатель составил 21,4%. При этом средний z-score MSSS составил 0,42±0,7 в группе пациентов с СРСС и 0,31±0,6 в группе пациентов без СРСС (p<0,05 при сравнении групп). При оценке ИР по индексу HOMA-IR показано 45%-ное увеличение данного показателя в группе пациентов с СРСС в сравнении с пациентами без СРСС (p<0,05 при сравнении групп).

Оценка вчСРБ показала, что пациенты с СРСС и без него значимо различались как по средним значениям вчСРБ (4,44±1,56 и 3,8±1,48 мг/л, соответственно (p<0,05)), так и по проценту пациентов, у которых вчСРБ превышал 3 мг/л (83,3% против 69,5% (p <0,05)) при общем проценте 78,4% в группе пациентов с МС. Показано, что среди пациентов с МС практически отсутствовали пациенты с уровнем вчСРБ <1 мг/л (1,3%, в среднем, по группе, 0,2% — среди пациентов с СРСС и 3,4% — в группе пациентов без СРСС). При этом распределение пациентов между диапазонами вчСРБ <3 мг/л и >3 мг/л показало, что у пациентов с СРСС выраженность неинфекционного воспаления значимо превосходит таковую у пациентов без СРСС.

В ходе анализа популяции пациентов с МС был рассчитан СВ по 8 вышеперечисленным методикам. В целом, значения СВ, рассчитанные с помощью алгоритма с использованием значений ТИМ, оказались максимальными (рис. 2).

При этом для всех методик, кроме СВscore и СВalx, средние значения СВ достоверно различались в группах с и без СРСС. Обращает на себя внимание тот факт, что, хотя значения СВscore в группах пациентов с СРСС и без него не достигли статистически значимого различия, разница между паспортным возрастом и СВscore различалась между группами достоверно. В среднем, СВ по алгоритму SCORE у лиц с МС был на 2,5 года выше паспортного. Для остальных методик также отмечалась достоверная разница между паспортным и СВ у пациентов с/без СРСС (рис. 3).

Далее с целью анализа диагностической значимости показателей СВ по отношению к эталонному тесту были построены ROC-кривые. На рис. 4 представлены ROC–кривые и значения AUC для различных методик определения СВ.

Поскольку важной особенностью МС является его обратимость в целом и его отдельных факторов, ранний старт терапии имеет важное значение в отношении возможностей профилактики связанных с ним осложнений. Мета-анализы свидетельствуют, что влияние даже на один из компонентов МС позволяет добиться заметного улучшения общего состояния за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза [35].

Поэтому очень важно своевременное выявлять больных МС с ранним сосудистым старением, мотивировать пациентов на изменение образа жизни и назначать правильно подобранное и патогенетически обоснованное лечение. РСС и СВ — концепция, предлагающая высокоточный и легко воспринимаемый пациентами прогноз риска [16].

К сожалению, у пациентов с МС использование стандартных методов расчета СВ (на основании шкалы SCORE) не показало высокой чувствительности и специфичности в выявлении СРСС в связи с многогранностью патогенеза РСС у пациентов с МС и не главенствующей ролью АД в данном процессе. У пациентов с МС накопление классических ФР приводит к ускорению РСС [21, 36]. В частности, для АГ при МС важным является не только опосредованное повышением АД повреждение сосудов, но и предикторы его повышения. Таким образом, оценки СВ, основанные только на факторах воздействия АД на сосуды, приводят к недооценке степени повреждения сосудистой стенки у пациентов с многокомпонентным генезом поражения сосудов, к которым относятся и пациенты с МС.

СПВкф (в настоящее время — наиболее широко используемый показатель жесткости артерий) соответствует большинству строгих критериев для биомаркера, подходящего для использования в клинической практике с целью выявления СРСС у пациентов с МС [37]. Однако, несмотря на многочисленные рекомендации экспертов [37, 38, 39], частота его использования в клинической практике является низкой, главным образом по практическим и логистическим причинам.

Таким образом, хотя измерение СПВкф и расчёт СВ на основании этих данных является наиболее чувствительным и специфичным маркером СРСС у пациентов с МС, методики оценки СВ на основании общеупотребимых клинических маркеров необходимо также интегрировать в клиническую практику. Нами разработана методика оценки СВ у пациентов с МС, использующая данные стандартной клинической оценки (уровень МК, индекс HOMA-IR, наличие СД2 типа и клинических маркеров ИР), которая предсказывает наличие СРСС на основе широко доступных клинических переменных и улучшает прогнозирование риска по сравнению с традиционными показателями, такими, как оценка СВ по шкале SCORE, у пациентов с МС. Расчёт СВ по разработанной методике применим в случае отсутствия данных о СПВкф, и обе эти методики могут привести к улучшению стратификации риска и планирования терапии у пациентов с МС.