Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) как одно из наиболее частых сердечнососудистых осложнений является важнейшей причиной смерти и повторных госпитализаций больных и тяжёлым бременем для системы здравоохранения [1][2]. Распространенность ХСН II-IV функциональных классов по классификации NYHA в Российской Федерации неуклонно растет, и, по результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА – ХСН, количество таких пациентов достигало 15 млн человек [3]. Больные с сердечной недостаточностью часто испытывают одышку и усталость, что снижает их работоспособность и качество жизни. У пациентов с данной патологией во многих случаях имеется нарушение функции почек, существенно ухудшающее прогноз [4]. Декомпенсация ХСН часто приводит к смертельному исходу, что объясняет её значительную роль в ряду социальноэкономических проблем государства. Замедление прогрессирования ХСН, предупреждение её декомпенсации — одна из главных задач современного кардиологического сообщества, приоритетная для медицины в целом. Однако в настоящее время, несмотря на наличие широкого выбора лекарственных средств лечения ХСН, её прогноз остается попрежнему неблагоприятным.

Одним из классов препаратов, которые способны влиять на течение и прогноз сердечной недостаточности, являются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 типа (иНГЛТ-2). Первым рандомизированным исследованием, в котором были убедительно продемонстрированы такие их эффекты у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе оказался крупный проект EMPAREGOUTCOME. Применявшийся в нём иНГЛТ-2 эмпаглифлозин снижал частоту событий комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт или нефатальный инсульт) на 14% (р = 0,04), сердечно-сосудистой смерти на 38% (р < 0,001), смерти от всех причин на 32% (р < 0,001), а также частоты госпитализаций по поводу ХСН на 35% (р = 0,002) [5]. Результаты данного исследования послужили отправной точкой для изменения парадигмы лечения больных СД 2 типа и предпочтения раннего выбора терапии, снижающей риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

За последние годы проведено несколько исследований, посвящённых оценке сердечно-сосудистой безопасности иНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа, установивших неоднородность влияния отдельных препаратов на частоту сердечно сосудистой смерти, почечных исходов. Это дало возможность обсуждать особенности фармакодинамического профиля каждого представителя этого класса и эмпаглифлозина в частности. Кардиоренальные эффекты иНГЛТ-2 нельзя объяснить только глюкозоснижающим действием, так как препараты с большей антигипергликемической эффективностью не демонстрируют подобного действия [6]. Указанные наблюдения способствовали формированию гипотезы о том, что иНГЛТ-2 могут оказывать кардиопротективное и нефропротективное действие независимо от причины поражения сердца или почек как при наличии, так и при отсутствии СД [6].

Первая проверка этой гипотезы успешно осуществилась в рандомизированном исследовании DAPA-HF [7]. Авторы работы продемонстрировали, что включение в терапию больных с ХСН с низкой фракцией выброса (СНнФВ) (менее 40%) иНГЛТ-2 дапаглифлозина обеспечило снижение частоты событий первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация по причине ХСН, экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения ХСН) на 26% (p < 0,0001) у пациентов с ХСН независимо от наличия СД.

В 2020 г. на Европейском конгрессе кардиологов были представлены результаты исследования EMPEROR-Reduced [8], которые стали важнейшим аргументом для принятия решения о включении иНГЛТ-2 в схему лечения больных с ХСН независимо от наличия / отсутствия СД 2 типа.

Исследование EMPEROR-Reduced — это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, которое включало 3730 пациентов с СНнФВ, 1863 из которых получали эмпаглифлозин, 1867 пациентов — плацебо в дополнение к стандартной терапии [8]. Средняя длительность терапии — 16 месяцев. Важно отметить, что исследователи заранее запланировали включение в работу пациентов с фракцией левого желудочка менее 30%, а критерием исключения являлась расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 20 мл/мин/1,73 м2. В результате в исследовании участвовали пациенты со средним возрастом 67 лет, 24% из них — женщины, 75% — с ХСН II, 24% — III и менее 1% — IV функционального класса по классификации NYHA. У половины пациентов в анамнезе был СД, 73% имели фракцию выброса левого желудочка 30% или менее, 79% — уровень NTproBNP не менее 1000 пг/мл, 48% — рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2, и почти 20% больных получали сакубитрил / валсартан.

Исследование EMPEROR-Reduced у пациентов с ХСН достигло всех запланированных конечных точек со статистически достоверным результатом. Было показано 25%-ное снижение риска первичной комбинированной конечной точки — сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (относительный риск (ОР) — 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,65 – 0,86; p < 0.001), что аналогично данным исследования DAPA-HF. Снижение частоты первичной конечной точки наблюдалось у всех пациентов вне связи с исходной терапией ХСН, включая сакубитрил / валсартан, а также независимо от наличия СД [8]. Вторичной конечной точкой была частота первичной и повторной госпитализации по причине ХСН. Частота событий по этой точке составляла 13,2% в группе эмпаглифлозина и, напротив, 18,3% в группе плацебо (ОР — 0,70; 95% ДИ — 0,58 – 0,85; p < 0.001). Эмпаглифлозин уменьшал риск первой госпитализации по поводу ХСН на 31% по сравнению с плацебо. Снижение риска сердечно-сосудистой смерти составляло 8% на терапии эмпаглифлозином по сравнению с плацебо (ОР — 0,92; 95% ДИ — 0,75 – 1,12).

Одной из вторичных конечных точек была динамика снижения рСКФ на протяжении исследования. Различие в величине снижения рСКФ в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо составляло 1,73 мл/мин. в год (p < 0,001) в пользу иНГЛТ-2. Терапия эмпаглифлозином у больных с ХСН снижала риск развития комбинированной конечной почечной точки (начало заместительной почечной терапии, трансплантация почки или выявление стабильного снижения рСКФ более 40% от исходной) (ОР — 0,50; 95% ДИ — 0,32 – 0,77).

Несмотря на включение в исследование EMPEROR-Reduced пациентов с более тяжелой дисфункцией левого желудочка по сравнению с участниками DAPA-HF [7], вместе с кардиопротективным и нефропротективным эффектами эмпаглифлозина у пациентов с СНнФВ удалось продемонстрировать благоприятное воздействие препарата на качество жизни пациентов, по данным опросника KCCQ-CSS (изменения на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем на фоне эмпаглифлозина (5,8 ± 0,4) в сравнении с плацебо (4,1 ± 0,4), абсолютное различие — 1,7 (95% ДИ 0,5 – 3,0; p = 0,0058) [8].

Частота гипогликемии, ампутации нижних конечностей и переломов костей не различалась между двумя сопоставлявшимися группами, тогда как эти побочные эффекты вызывали озабоченность при использовании других иНГЛТ-2 в исследованиях с участием пациентов с СД 2 типа [9][10]. Частота неосложнённых генитальных инфекций оказалась выше в группе эмпаглифлозина. В исследовании EMPEROR-Reduced не было зафиксировано ни одного случая кетоацидоза. Проблемы безопасности, учитывая опыт применения других препаратов для лечения сердечной недостаточности (например, гипотония, снижение объёма циркулирующей крови, нарушение функции почек, брадикардия, гиперкалиемия), не являлись актуальными для лечения эмпаглифлозином в исследовании EMPEROR-Reduced.

На научном совещании также были обсуждены вопросы оказания помощи пациентам с ХСН в Южном федеральном округе на примере опыта Астраханской области, где были организованы специализированные кабинеты и локальный регистр пациентов с ХСН. Одним из основных результатов организации системы помощи пациентам с ХСН стало снижение сердечно-сосудистой смертности в этой группе пациентов.

В ходе состоявшейся дискуссии обмена мнениями были обсуждены следующие вопросы:

1. На каком этапе лечения пациентов с СНнФВ включение эмпаглифлозина в терапию будет наиболее оптимальным?

Эксперты отметили, что, по данным исследования EMPEROR-Reduced, применение эмпаглифлозина имеет определённые преимущества по сравнению с традиционными способами лечения ХСН — назначение бетаадреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, сакубитрила / валсартана. К этим преимуществам относятся однократный приём препарата в единой рекомендованной дозе, что исключает необходимость титрования, отсутствие существенного влияния на гемодинамику, наличие доказанного нефропротективного действия, благоприятный профиль безопасности. Таким образом, представляется целесообразной наиболее ранняя инициация терапии эмпаглифлозином у пациентов с СНнФВ: на госпитальном этапе — в период стабилизации состояния после декомпенсации ХСН, на амбулаторном этапе — при обращении пациента с ХСН за медицинской помощью к кардиологу, эндокринологу или терапевту.

2. Какой пациент с СНнФВ получит набольшее преимущество от применения эмпаглифлозина?

В итоге обсуждения результатов исследования EMPEROR-Reduced экспертами предложен фенотип пациентов, для которых является оптимальным добавление эмпаглифлозина в схему лечения: СНнФВ (менее 40%) стабильного течения, независимо от наличия или отсутствия СД 2 типа, с фоновым лечением блокатором ренин-ангиотензиновой системы (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина II) или сакубитрилом / валсартаном, бетаблокатором и антагонистом минералокортикоидных рецепторов, рСКФ более 20 мл/мин./1,73 м2, сопутствующей хронической болезнью почек с альбуминурией или без неё.

Кроме представлений о подходящем фенотипе пациента, важно знать и количество таких больных, которое необходимо пролечить, чтобы получить ожидаемый эффект. Так, например, в исследовании EMPA-REGOUTCOME было показано, что необходимо пролечить эмпаглифлозином 39 пациентов с СД 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение 3 лет, чтобы предотвратить одну сердечно-сосудистую смерть [5]. В исследовании EMPEROR-Reduced было показано, что для предотвращения первой госпитализации по причине сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти необходимо пролечить 19 пациентов с СНнФВ в течение 16 месяцев [8].

3. Как внедрение в клиническую практику эмпаглифлозина у пациентов с СНнФВ может повлиять на систему оказания помощи таким пациентам?

Учитывая описанные выше преимущества эмпаглифлозина как препарата класса иНГЛТ-2, представляется достижимым повысить эффективность существующей терапии ХСН за счёт снижения резидуального риска, сохранить благоприятный профиль безопасности терапии, улучшить приверженность лечению у более широкой популяции пациентов с СНнФВ. При этом потребуется усиление координации деятельности врачей эндокринологов, кардиологов и терапевтов.

По результатам проведенных в ходе Совещания научных докладов и дискуссий было признано следующее:

1. Исследование EMPEROR-Reduced, в котором участвовало 3730 пациентов с ХСН II – IV функциональных классов и фракцией выброса левого желудочка менее 40%, продемонстрировало существенное многофакторное положительное влияние препарата из группы иНГЛТ-2 эмпаглифлозина на риск сердечнососудистой смерти или госпитализации по причине сердечной недостаточности, риск снижения функции почек и количество госпитализаций независимо от наличия СД.

2. Субанализ исследования EMPERORReduced показал, что у больных ХСН эмпаглифлозин снижал риск как первой госпитализации, так и повторных по поводу сердечной недостаточности, а также риск госпитализаций с потребностью введения вазопрессоров независимо от наличия СД или фоновой терапии ХСН.

3. У больных ХСН эмпаглифлозин уменьшал темп прогрессирования хронической болезни почек, а также снижал риск развития комбинированной конечной почечной точки (начало заместительной почечной терапии, трансплантация почки или выявление стабильного снижения рСКФ более 40% от исходной).

4. Анализ данных исследования EMPERORReduced в отношении нежелательных явлений показал, что у больных ХСН прием эмпаглифлозина не вызывает существенного увеличения частоты неблагоприятных реакций, за исключением неосложнённых генитальных инфекций.

Результаты исследований EMPERORReduced и DAPA-HF имеют взаимодополняющий характер и достаточны для того, чтобы рекомендовать иНГЛТ-2 в качестве нового стандарта помощи для пациентов с СНнФВ.

По результатам проведённых в ходе совещания научных докладов и дискуссий было принято решение: учитывая данные, полученные в исследовании EMPEROR-Reduced, появилось обоснование расширить список препаратов класса иНГЛТ-2 для лечения СНнФВ. При этом эксперты подчёркивают, что включение препарата эмпаглифлозин в клинические рекомендации и стандарты по лечению ХСН возможно только после регистрации данного показания.

Мероприятие проводилось при поддержке ООО «Берингер Ингельхайм».