Гемолитические анемии с преимущественным разрушением эритроцитов в селезёнке характеризуются укорочением продолжительности жизни эритроцитов за счёт интенсивного и избыточного их разрушения в селезёнке, приводящего к значимому повышению уровня непрямого билирубина в крови. Для установления диагноза в первую очередь необходимо выявить и подтвердить наличие гемолиза на основании клинических признаков, таких как желтушность кожи и склер глаз, потемнение мочи, гепатоспленомегалия, и лабораторных признаков гемолиза (гипербилирубинемия в крови и повышение уробилина в моче, ретикулоцитоз и гиперплазия костного мозга с расширением эритроидного ростка кроветворения, связанные с компенсаторной гиперпродукцией эритроцитов) [1].

Гемолитические анемии можно разделить на две основные группы — наследственные (врождённые) и приобретённые. Все наследственные гемолитические анемии подразделяются на следующие группы: мембранопатии эритроцитов (обусловлены дефектами в структуре мембран клеток — микросфероцитоз, овалоцитоз, акантоцитоз и т.д.), энзимопатии (связанные с нехваткой какого-либо внутриклеточного эритроцитарного фермента: дефицит глюкоза-6фосфатдегидрогиназы, пируваткиназы и т.д.) и гемоглобинопатии (нарушения структуры гемоглобина: серповидно-клеточная анемия, талассемия и т.д.) [2].

Наследственный микросфероцитоз впервые был описан в 1900 г. немецким терапевтом Оскаром Минковским, а в последующем более подробно — французским терапевтом Анатолем Шоффаром. Распространённость данного заболевания составляет 1 случай на 5000 населения, наиболее часто встречается у жителей Северной Европы. Врождённая микросфероцитарная гемолитическая анемия представляет собой семейное заболевание, наследуемое преимущественно по аутосомно-доминантному типу. В основе заболевания лежит генетический дефект белка мембраны эритроцитов, в результате чего повышается её проницаемость для ионов натрия, что приводит к набуханию эритроцитов, нарушению способности эритроцитов деформироваться, отщеплению части их поверхности макрофагами селезенки, что приводит к значительному укорочению продолжительности жизни и избыточному разрушению зрелых эритроцитов. Клиническая картина этой патологии характеризуется проявлениями гемолитического синдрома: желтухой, спленомегалией, анемией.

Уровень гипербилирубинемии у больных сфероцитозом зависит от тяжести заболевания и периода исследования больного. Вне гемолитических кризов содержание свободного или непрямого билирубина может колебаться от нормальных цифр до 57 – 76 ммоль/л, а в период криза оно сильно повышается и достигает уровня 200 – 300 ммоль/л. Степень гипербилирубинемии связана не только с интенсивностью распада эритроцитов, но и со скоростью образования билирубинадиглюкуронида из свободного билирубина в печёночных клетках. При нормальном функциональном состоянии печени и сравнительно небольшом увеличении распада эритроцитов содержание билирубина у больных сфероцитозом вне криза может быть нормальным. Естественно, что уровень и тип билирубина изменяются при осложнении сфероцитоза обтурационной желтухой, связанной с желчнокаменной болезнью, которая развивается вследствие избытка билирубина, увеличивающего вязкость желчи. При этом начинает превалировать фракция связанного (прямого) билирубина над непрямым (несвязанным). В этих случаях содержание билирубина повышается иногда до гигантских цифр. Как правило, в моче у больных сфероцитозом билирубин не обнаруживается, но при обтурации желчных путей конкрементами бывает билирубинурия. Содержание уробилина в моче, как и при других формах гемолитической анемии, может быть повышенным. Однако у ряда больных реакция на уробилин может оказаться отрицательной, так как его содержание в моче зависит в первую очередь от функционального состояния печени. Нормальная печень в состоянии освободить плазму от значительного количества уробилина [3].

Выраженность анемического синдрома может быть различной; часто наблюдается умеренное снижение гемоглобина в крови. При клинически компенсированном гемолизе активной терапии обычно не требуется. В случае тяжёлого течения эффективна спленэктомия. Длительно протекающий гемолиз приводит к дефициту витаминов, участвующих в эритропоэзе, в первую очередь фолатов; назначается заместительная терапия препаратами фолиевой кислоты, а при признаках дефицита витамина В12, железа – цианокобаламин и препараты железа [1].

Приводим собственное клиническое наблюдение.

Пациент В., 64 года, обратился к гематологу клиники Ростовского государственного медицинского университета 8 февраля 2021 г. по рекомендации хирургов, у которых наблюдался с диагнозом «Желчнокаменная болезнь, хронический калькулёзный холецистит, осложнённый холедохолитиазом, механической желтухой, вторичным смешанным гепатитом». Больному планировалось выполнение холецистэктомии.

На момент осмотра пациент предъявлял жалобы на периодические боли в правом подреберье и эпигастральной области, желтушность кожи и видимых слизистых. Со слов больного, заболел в конце января 2021 г., когда появились жалобы на тошноту, рвоту, выраженный болевой синдром в правом подреберье и подложечной области.

По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости (от 27.01.2021), имели место желчнокаменная болезнь, хронический калькулёзный холецистит в стадии обострения; начальные проявления билиарной гипертензии; МР-признаки дополнительного включения в дистальных отделах холедоха; диффузные изменения паренхимы печени; единичные образования в печени (необходимо дифференцировать кисты и гемангиомы); спленомегалия (размеры не указаны). По данным ультразвукового исследования (УЗИ) от 3.02.2021, размеры селезёнки составили 155 × 50 мм. Уровень общего билирубина в крови от 28.01.2021 г. (за 10 дней до консультации гематолога) составил 242,9 мкмоль/л.

04.02.2021 пациенту была выполнена эндоскопическая гастродуоденоскопия, ретроградная панкреатохолангиография, эндоскопическая папиллотомия, литоэкстракция. На фоне проведённого вмешательства самочувствие пациента улучшилось: уменьшились боли в правом подреберье, полностью регрессировали тошнота и рвота. Однако, по данным лабораторных показателей от 5.02.2021, уменьшения гипербилирубинемии не было зафиксировано; общий билирубин составил 246 мкмоль/л, преимущественно за счёт непрямой фракции (226 мкмоль/л).

По данным общего анализа крови от 5.02.2021 г., отмечалась анемия лёгкой степени тяжести (гемоглобин 96 г/л, эритроциты 2,66 × 1012/л), остальные показатели общего анализа крови соответствовали нормальным значениям: лейкоциты 4,25 × 109/л, лейкоцитарная формула — норма, СОЭ — 3 мм/час, тромбоциты — 180 × 109/л.

При опросе пациента гематологом удалось выяснить, что желтушность кожи и слизистых он отмечает последние 30 лет. Такая же клиническая картина, со слов больного, была у его матери и родного брата. При изучении медицинской документации (по данным общего анализа крови в динамике за последние несколько лет) периодически фиксировалась анемия лёгкой степени; по данным биохимического исследования в течение последних лет - повышение уровня билирубина до 100 – 200 мкмоль/л преимущественно за счёт непрямой фракции. Уровень ретикулоцитов не определялся; за консультацией гематолога пациент не обращался.

При объективном осмотре обращали на себя внимание интенсивная иктеричность кожи и слизистых оболочек; умеренная спленомегалия (+3 см ниже реберной дуги); положительные пузырные симптомы (Ортнера, Мерфи); симптом ЩёткинаБлюмберга –– отрицательный. В остальном соматический статус –– без значимой патологии.

Учитывая данные лабораторной диагностики (анемия, гипербилирубинемия), данные объективного осмотра (иктеричность кожных покровов и видимых слизистых, спленомегалия), был поставлен предварительный диагноз «Гемолитическая анемия».

При дообследовании было выявлено повышение количества ретикулоцитов до 68‰; сохраняющаяся анемия лёгкой степени (гемоглобин 101 г/л, эритроциты 2,84×1012/л); анизоцитоз; повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до 541 Ед/л; сохраняющаяся гипербилирубинемия (170,5 мкмоль/л), преимущественно за счёт непрямой фракции. По данным общего клинического анализа мочи - цвет тёмно-янтарный, увеличено содержание уробилиногена (>8 мг/100 мл) и билирубина (2,0 мг/100 мл).

Совокупность вышеперечисленных данных подтверждала предполагаемый диагноз гемолитической анемии. Учитывая семейный анамнез, было высказано предположение о наследственной гемолитической анемии.

Для исключения аутоиммунной гемолитической анемии выполнена прямая проба Кумбса, двукратно (10.02 и 19.02.2021), так как встречается ложноотрицательный результат проб на высоте гемолиза. Прямая проба Кумбса была отрицательной.

Учитывая наличие у пациента Кумбснегативной гемолитической анемии, повышение уровня ЛДГ, для исключения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) было выполнено иммунофенотипирование клеток периферической крови на наличие клона ПНГ. В результате указанного иммунологического исследования среди эритроцитов и лейкоцитов (гранулоцитов и моноцитов) клон ПНГ не выявлен.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению наследственного сфероцитоза1, диагностическими критериями НС являются клинические данные (анемия, желтуха и спленомегалия) и признаки гемолиза (повышение билирубина, ЛДГ и ретикулоцитоз) при наличии семейного анамнеза. На основании данных семейного анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований (анемия, желтуха, спленомегалия, ретикулоцитоз, повышение ЛДГ) был сформулирован предположительный диагноз — «Наследственная гемолитическая анемия с внутриклеточным механизмом гемолиза — наследственный микросфероцитоз».

В качестве подтверждающих тестов из доступных в клинике было использовано определение осмотической резистентости эритроцитов и эритроцитометрия. Осмотическая резистентность эритроцитов составила: минимальная — 0.46% NaCl (нормальные значения 0,48 – 0,46); максимальная — 0.3% NaCl (0,34 - 0,32). Согласно клиническим рекомендациям, для НС в типичных случаях характерна сниженная осмотическая резистентность эритроцитов; однако в 10 – 20% может встречаться нормальная осмотическая резистентность, и это не исключает диагноз НС. Кроме того, осмотическая резистентность может быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, при увеличении количества ретикулоцитов. Учитывая, что у пациента наблюдались указанные явления, полученный результат нормальной осмотической резистентности не исключал диагноз НС.

Более информативной в данном случае оказалась эритроцитометрия: средний диаметр эритроцитов составил 7,02 мкм (в норме составляет от 7,6 мкм), а индекс сферичности — 3,05 (в норме более 3,5). Снижение этих показателей, согласно клиническим рекомендациям, подтверждает диагноз НС.

Специфической медикаментозной терапии для данной патологии не существует. Больному были проведены: дезинтоксикационная терапия; внутривенные инфузии цианкобаламина и прием фолиевой кислоты (5 мг в сутки); коррекция сопутствующей патологии (по поводу обострения хронического холецистита по согласованию с хирургами были назначены антибиотики и спазмолитики).

На фоне проведённой медикаментозной терапии состояние пациента значительно улучшилось: практически полностью регрессировала иктеричность кожи и слизистых; по данным лабораторных показателей от 1.03.2021, было достигнуто снижение уровня билирубина до 31,9 мкмоль/л, ЛДГ — до 240 Ед/л; в общем анализе крови уровень гемоглобина повысился до 115 г/л, эритроцитов — до 3,66 × 1012/л, а содержание ретикулоцитов снизилось до 5‰, что в совокупности свидетельствовало о значительном уменьшении интенсивности гемолиза.

По данным семейного анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований (анемия, желтуха, спленомегалия) на момент обращения, результатов дообследования (ретикулоцитоз, гипербилирубинемия, микроцитоз по данным эритроцитометрии) выставлен клинический диагноз «Наследственная гемолитическая анемия, наследственный микросфероцитоз, лёгкая степень тяжести». Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии; в последующем хирургами ему была выполнена эндоскопическая холецистэктомия.

Примечательным в данном случае является поздняя диагностика наследственной патологии у этого пациента. Диагноз микросфероцитарной гемолитической анемии не был распознан у его матери и брата. Со слов больного, указанные его родственники умерли от желтухи (мать в возрасте 52 лет, брат — в возрасте 42 лет). По данным литературы, в большинстве случаев НС диагностируется в детском и подростковом возрасте, однако умеренно выраженный сфероцитоз труден для диагностики, и диагноз может быть установлен и во взрослом возрасте, даже на седьмом-девятом десятилетии жизни, потому что НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. По мнению А.И. Воробьева, во всех случаях желтухи с увеличением размеров селезёнки необходимо тщательное обследование больного независимо от содержания гемоглобина в крови [3].