Болезнь коронарных артерий сердечного трансплантата (БКАТС) представляет хроническую форму отторжения, клиническими проявлениями которой являются нарушения ритма сердца, инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность, дисфункция трансплантата [1][2][3][4][5][6]. В соответствии с данными 35-го Международного регистра Трансплантации сердца и легких ISHLT БКАТС в течение одного года развивается у 8% реципиентов после ТС, в течение 10 лет — у 47%, 15 лет — у 56%, 20 лет — у 59% [7]. Обнаружение БКАТС у реципиентов сердца способствует увеличению риска смерти в 2 раза [1][2][3][4][5][6]. Основным методом лечения васкулопатии является ретрансплантация, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) используется в качестве временной стратегии.

К патофизиологическим процессам васкулопатии относятся иммунные факторы, неиммунно-медиаторное воспаление с повреждением стенки сосудов [8][9]. Среди неиммунных факторов риска можно выделить ишемическое реперфузионное повреждение сердца реципиента, использование кардиоплегического раствора, возраст донора и реципиента, причину смерти мозга донора, ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет, гипергомоцистеинемию, цитомегаловирусную инфекцию, статус перед ТС по UNOS. К иммунновоспалительным факторам с целью ранней диагностики васкулопатии относят уровень донор-специфичных анти-HLA антител, denovo анти-HLA антител, антител против гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина К, С-реактивный белок, VCAM-1 (молекулы адгезии сосудистой клетки-1), уровни эндотелиальных miR-126-5p и miR-92a-3p, активация и отложение продуктов деградации с4d. Лечение эпизодов отторжения в течение первого года также является фактором риска развития васкулопатии [8][9][10].

К основным методам диагностики БКАТС относят коронароангиографию, однофотонную когерентную томографию, внутрисосудистое ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию, стресс-эхокардиографию, speckle-tracking echocardiography [11][12].

К достижениям трансплантологии последних лет можно отнести проведение профилактических мероприятий в отношении некоторых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (гиперлипидемия, ожирение, курение, сахарный диабет), повышение уровня выживаемости в течение первого года после трансплантации, прогресс в контролировании острого отторжения сердечного трансплантата, успех в профилактике и лечении цитомегаловирусной инфекции, в персонализованном подходе при подборе иммуносупрессивной терапии [4][13].

Несмотря на большое количество материалов в зарубежной и отечественной литературе, посвящённых изучению факторов риска васкулопатии, одной из важных целей трансплантологии остается снижение распространенности БКАТС в послеоперационном периоде, что приведёт к улучшению отдаленных результатов и качества жизни у реципиентов сердца. Прогнозирование риска развития БКАТС является необходимым в профилактике дисфункции трансплантата, позволяет индивидуализировать и рационализировать ведение реципиентов.

Цель исследования — провести сравнительный анализ выживаемости, оценку факторов риска с последующей стратификацией степени риска развития болезни коронарных артерий сердечного трансплантата в раннем и позднем периодах после трансплантации сердца.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. В ГБУЗ «НИИ ККБ № 1 им. проф. С.В. Очаповского» проведён ретроспективный анализ 210 реципиентов сердца с 03.2010 г. по 02.2021 г., из них с БКАТС 58 реципиентов (27,7%). Пациентов с васкулопатией разделили на две группы: I группа — с васкулопатией, выявленной в течение первых трёх лет с момента выполнения трансплантации сердца (ТС), n = 27 (24 мужчины, 3 женщины). Средний возраст реципиентов в I группе — Me (Q1 – Q3): 56 (48 – 51), р = 0,034. II группа —реципиенты с васкулопатией, выявленной после трёх лет с момента выполнения операции ТС, n = 31 (27 мужчин, 4 женщины). Средний возраст во II группе — Me (Q1 – Q3): 62 (55 – 62), р = 0,034.

На амбулаторном этапе проводили общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, контроль уровня концентрации иммуносупрессивных препаратов, рентгенографию органов грудной клетки и маммографию, электрокардиографию, трансторакальную эхокардиографию, методику speckle-tracking echocardiography, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, консультации онколога, окулиста и других специалистов. На госпитальном этапе выполнялась эндомиокардиальная биопсия с последующим проведением иммуногистохимии, верификацией диагноза клеточного и гуморального отторжения и оценкой степени тяжести. С целью выявления и оценки степени тяжести коронарного атеросклероза проводилась коронароангиография. Динамическое отслеживание посттрансплантационных антител к комплексу HLA проводилось с помощью иммунологического исследования на 1-й, 3-й, 6-й и 12-й месяцы после ТС [14][15][16][17]. В ходе анализа были выделены предтрансплантационные и посттрансплантационные факторы риска, влияющие на выживаемость реципиентов сердца с БКАТС. Среди предтрансплантационных факторов оценивали возраст и пол реципиента, диагноз перед ТС, статус реципиента перед ТС по UNOS. Среди посттрансплантационных — анализировали суммарно выявленные донорспецифические и неспецифических ранние и поздние посттрансплантационные антитела к комплексу HLA, эпизоды клеточного или гуморального отторжения, выявление цитомегаловирусной инфекции, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, хронической болезни почек.

Статистическую обработку проводили с помощью программ SPSS Statistics 23, Statistica 10, MedCalc 12.5. Статистическое описание изучаемых признаков производилось с использованием мер средних тенденций (среднее арифметическое и медиана (для признаков, не подчиняющихся нормальному распределению)) и разброса (стандартное отклонение и межквартильный размах). Проверка формы распределения признаков производилась с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Оценка различий в частоте встречаемости отдельных категорий неметрических признаков производилась с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона, анализ влияния факторов риска на вероятностьнеблагоприятного исхода — с помощью расчёта относительного риска (RR) и отношения шансов (OR) с расчетом доверительных интервалов (CI 95%). Сила связи между нормально распределёнными количественными признаками измерялась с помощью коэффициента корреляции Пирсона, между признаками, не подчиняющимися нормальному распределению, — с помощью коэффициента Спирмена, между категориальными признаками — с помощью коэффициента Крамера (V). Выживаемость оценивалась с помощью метода Каплана-Майера. Многофакторный и дисперсионный анализ использовался с целью выявления статически значимого фактора, оказывающего влияние на развитие БКАТС. Для прогнозирования риска смертельного исхода после ТС под влиянием факторов риска во временном промежутке до 10 лет был использован анализ выживаемости с применением регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Статистическая достоверность влияния факторов риска признавалась на уровне р <0,05.

Общее количество реципиентов, подлежащих трансплантации сердца с 2010 по 2021 гг., составило 210 человек. Свобода от болезни коронарных артерий сердечного трансплантата (БКАТС) к 3‑му году после ТС составила 90 %, к 5‑му году — 80 %, к 8‑му году — 68 %, к 10‑му году — 42 %. БКАТС в сочетании с инфарктом миокарда наблюдалась у 6 реципиентов, БКАТС в сочетании с нарушениями ритма сердца — у 7 человек. Чрескожная транслюминарная ангиопластика коронарных артерий (ЧТКА) выполнена 17 реципиентам, из них повторно — у 3 реципиентов сердца. Среднее время имплантации ЧТКА — 3 ± 0,3 года.

На первом этапе представлена половозрастная характеристика реципиентов в обеих группах (табл. 1). Из таблицы видно, что превалируют в I группе реципиенты в возрастном диапазоне 51–60 лет, вo II группе — старше 60 лет. В обеих группах превалируют мужчины.

Таблица 1

При статистических расчётах использовались тест Хи-квадрат, b z‑тест для равенства долей, Manna-Whitney U‑test.

Следующим этапом мы рассчитали десятилетнюю выживаемость реципиентов в общей популяции, а также в каждой из групп с БКАТС. Показали влияние возрастной категории, рецидивов клеточного и гуморального отторжения, прогрессирования БКАТС на выживаемость у реципиентов на ранней и поздней стадиях БКАТС.

Выживаемость реципиентов в общей популяции к 10‑му году составила 53 %, у реципиентов, успешно проживших первый год после ТС, — 62 %. Выживаемость реципиентов с васкулопатией в I группе в течение первых 3‑х лет после ТС — 51,9 %, вo II группе — 64,5 % (рис. 1).

Как видно из полученных результатов, существенных различий между выживаемостью реципиентов в общей популяции и с БКАТС за 10-летний период не выявлено. Такие же результаты получены в исследовании Van Kerr Jan M. et al., в котором не было существенных отличий в выживаемости в группе реципиентов без васкулопатии и с васкулопатией сердечного трансплантата. Это можно объяснить поздним развитием БКАТС и своевременным восстановлением коронарного русла с помощью интервенционной хирургии [17].

При изучении влияния возрастной категории на выживаемость выявлено, что принадлежность к возрастной категории оказывает статистическое влияет на выживаемость в I группе (р = 0,023). Принадлежность пациента к старшей возрастной категории снижает риск смертельного исхода (рис. 2).

Также в общей популяции у реципиентов с БКАТС процент летальных исходов в возрастной категории до 40 лет составил 87,5%, от 41 до 50 лет — 46,2%, от 51 до 60 лет — 40,0%, старше 60 лет — 46,2%. Как в нашем исследовании, так и при сравнении с результатами, представленными в Международном регистре общества Трансплантации сердца и легких (ISHLT) при БКАТС и остром отторжении риск смерти выше в возрастных категориях 18–29 лет, 40–49 лет в сравнении с реципиентами более старших возрастных групп (50–59 лет и > 60 лет) [7].

В I группе встречаемость клеточного отторжения — 29,6 %, гуморального — 3 %, клеточного и гуморального — 5 %. Вo II группе встречаемость клеточного отторжения составила 22,6 %, гуморального — 3 %, клеточного и гуморального — 5 %.

Оценка влияния эпизодов клеточного и гуморального отторжения на выживаемость в обеих группах выявила, что при сочетании БКАТС с клеточным и гуморальным отторжением в I группе риск смертельного исхода статистически значимо выше в 2,75 (1,58–4,78) раза (р = 0,010) (рис. 3,4).

У реципиентов с БКАТС в общей популяции при сочетании с клеточным отторжением риск смерти увеличивается 1,6 раза; при сочетании с гуморальным отторжением — в 4,8 раза, при сочетании с клеточным и гуморальным — в 8 раз. Статистические расчёты показали, что риск смерти для пациентов с БКАТС до 3-х лет в 1,7 (0,59 – 4,85) раза выше (p <0,05).

Представленные нами результаты о значимом влиянии на выживаемость реципиентов при сочетании БКАТС с кризами клеточного и гуморального отторжения подтверждают выводы других зарубежных исследователей. Так, в исследовании Sobieszczańska-Małek М. et al. было выявлено, что в группе с васкулопатией сердечного трансплантата чаще встречались гуморальное и клеточное отторжение в сравнении с группой без васкулопатии (клеточное отторжение — 39,6% против 18,2%, p = 0,0051 и гуморальное отторжение — 22,9% против 7,1%, p = 0,0060) [19].

В исследовании Sato et al. было показано, что клеточное отторжение выше 2 степени (ACR >2, OR 3,43; p = 0,067), выявленные донорспецифические антитела, возраст донора (OR 33,15; p = 0,0004) и дислипидемия связаны с развитием васкулопатии. Так, возраст донора старше 50 лет и клеточное отторжение выше 2 степени (ACR >2) являются предикторами развития БКАТС [20]. Schweiger M. et al. показали в своей работе значение ранних эпизодов клеточного отторжения в развитии васкулопатии [21].

Исследование Van Kerr Jan M. et al. также указывает на взаимосвязь клеточного отторжения и БКАТС. Эпизоды клеточного отторжения в течение первого года после трансплантации, требующие лечения, способствовали развитию БКАТС [18].

В исследованиях Rahmani et al., Jimenez et al. было показано, что клеточное отторжение и развитие васкулопатии тесно связаны с иммунным ответом, что способствует повреждению, дисфункции и последующей гиперплазии эндотелия коронарных артерий [20].

Таким образом, опираясь на результаты настоящего исследования и данные отечественной и зарубежной литературы, можно утверждать, что кризы клеточного и гуморального отторжения при сочетании с БКАТС ухудшают выживаемость реципиентов сердца. Это указывает на необходимость раннего распознавания клеточного и гуморального отторжения, также на проведение лечения в более ранние сроки при кризах без выраженных клинических симптомов, что в дальнейшем позволит значительно снизить риск развития БКАТС [18].

Проведенный дисперсионный анализ показал, что прогрессирование БКАТС в двух группах не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость реципиентов (р >0.6) (рис. 5).

Проведение многофакторного анализа преди посттрансплантационных факторов риска в оценке влияния на развитие БКАТС выявило, что наиболее статистически значимым фактором риска в обеих группах является выявление цитомегаловирусной инфекции (рис. 6).

При проведении многофакторного статистического анализа такие факторы риска, как причина ТС, возраст и пол реципиента, антитела к комплексу HLA, онкология, статус перед ТС по UNOS, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хроническая болезнь почек не имели достоверного влияния на развитие васкулопатии.

Такие же выводы относительно факторов риска со стороны реципиента сопоставимы с результатами исследования Van Kerr Jan M. et al. [18]. Изучение же других факторов риска со стороны донора показало, что причина смерти мозга, пол, лечение инотропными препаратами в предтрансплантационном периоде не влияли на БКАТС [18]. Предтрансплантационный диагноз ИБС рассматривался авторами исследований Marelli D. et al., Aziz T. et al., Hosenpud et al. как возможный фактор риска БКАТС [22][23][24].

На сегодняшний день отсутствуют общепринятые классификационные шкалы послеоперационных осложнений, основанные на комплексной оценке предтрансплантационных, периоперационных и послеоперационных факторов риска. Разработка и внедрение в практику методов стратификации риска осложнений после ТС позволит выделить группы реципиентов низкого и высокого риска послеоперационной летальности и сердечно-сосудистых осложнений.

Так, с целью прогнозирования БКАТС в течение 3‑х, 5‑ти, 10‑ти лет проводилась оценка отношения шансов (OR) и относительного риска (RR) для каждого из пред- и посттрансплантационных факторов риска. Так, в течение 3‑х лет статистически значимыми факторами риска развития васкулопатии является сочетание клеточного и гуморального отторжения — RR 2,42 (CI 95% 1,05–5,57); ОR 2,84 (CI 95%; 1,00– 8,04), p = 0,049; в течение 5 и 10 лет также статистически значимым является сочетание кризов клеточного и гуморального отторжения –– соответственно RR 2,35 (CI 95 % 1,25–4,48); ОR 3,1 (CI 95%; 1,25–7,68), p = 0,015 и RR 1,63 (CI 95% 0,94–2,83); ОR 2,02 (CI 95%; 0,85–4,79), p = 0,090. Такие факторы риска в развитии БКАТС, как наличие антител, диагноз до трансплантации сердца, возраст старше 50 лет/иной возраст, статус до ТС по UNOS, пол, онкология, кризы клеточного и гуморального отторжения самостоятельно не являются статистически значимыми.

Выживаемость реципиентов с БКАТС в раннем пострансплантационном периоде ниже в сравнении с выживаемостью в позднем посттрансплантационном периоде.

Наиболее статистически значимым фактором, оказывающим влияние на развитие БКАТС в двух группах, является цитомегаловирусная инфекция.

Клеточное и гуморальное отторжение в сочетании с БКАТС снижают выживаемость наиболее статистически значимо у реципиентов до 3 лет после траснплантации сердца.

На основании результатов относительного риска и отношения шансов каждого из анализируемых факторов риска БКАТС мы прогнозировали степень риска развития БКАТС в течение 3-х, 5-ти, 10-ти лет после трансплантации сердца.

К средней степени риска развития васкулопатии в течение 3-х лет могут привести кризы клеточного, гуморального отторжения и их сочетание. Аналогично в течение 5-ти лет к средней степени риска развития БКАТС приводят один или несколько эпизодов клеточного, гуморального отторжения. Высокой степени риска развития БКАТС способствует сочетание кризов клеточного и гуморального отторжения.

Стратификация степени риска развития болезни коронарных артерий с более высокой точностью позволит выделить группы риска реципиентов сердца, что позволит разработать профилактические мероприятия, предпринять персонализированный подход при выполнении лечебных мероприятий.