Существует очень мало заболеваний, которые бы за последние десятилетия поменяли свой облик в такой степени, как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относится язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). Доказано наличие генетической предрасположенности к ВЗК, что тем не менее не объясняет различия в частоте возникновения заболевания и даёт основание предположить, что факторы окружающей среды также оказывают влияние на частоту встречаемости ВЗК [1][2]. Наряду с этим есть предположение, что рост заболеваемости ВЗК в последние годы связан с такими причинами, как накопление в популяции мутаций, применение различных лекарственных средств и воздействие факторов окружающей среды, в качестве которых преимущественно рассматривается курение, стресс, непереносимость лактозы, аппендэктомия, инфекции и вакцинации, питание (употребление рафинированных углеводов и некоторых жирных кислот), приём лекарств (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, оральные контрацептивы), а также факторы, воздействующие на субъект после рождения и / или в детстве (искусственное вскармливание и высокий уровень гигиены), а также ухудшение экологической ситуации [3][4][5].

Поиск средовых факторов, связанных с развитием ВЗК, приводит к особенностям эпидемиологии этих заболеваний в разных регионах мира. Впервые рост заболеваемости ВЗК зарегистрировали после Второй Мировой войны в Северной Европе и Северной Америке. Затем эти заболевания всё чаще стали выявляться в Центральной и Западной Европе, Японии и Австралии, а потом и в Южной Америке и Восточной Европе, и только в последнее десятилетие — в Азиатско-Тихоокеанском регионе [1][2][6][7][8].

Показательными являются данные, свидетельствующие о воздействия факторов окружающей среды на течение ВЗК. К таким данным относится риск развития заболеваний в популяциях у населения, которое мигрировало из регионов с низким риском в регионы повышенного риска [9]. Подобный феномен имеет место и у африканских аборигенов по сравнению с выходцами из Африки, проживающими в США. Так у африканских аборигенов ВЗК практически не развивается, а у африканского населения, которое иммигрировало в США, частота этих заболеваний сопоставима с таковой среди белых американцев [10]. То есть наблюдается следующая тенденция: субъекты с заданной совокупностью генов повышают свои шансы на возникновение ВЗК только тогда, когда на наследственную предрасположенность наслаиваются средовые факторы, имеющиеся в высокоразвитых регионах мира с большей заболеваемостью.

В 1963 г. Acheson и Nefzger выдвинули предположение о наличии взаимосвязи между жизнью в городе и ЯК. Многочисленные исследования впоследствии выявили увеличение частоты случаев БК и ЯК в наиболее населенных районах. Однако в дальнейшем результаты проводимых исследований были разнородными: часть из них не установила взаимосвязь, другая не подтвердила ассоциацию. Важно определить, выше ли риск развития ВЗК в популяции, проживающей в городских условиях, так как влияние факторов окружающей среды более выражено в городских условиях. В 2020 г. были опубликованы результаты метаанализа, в котором была продемонстрирована ассоциация, указывающая на увеличение риска развитие ВЗК, в том числе БК у городских жителей [11].

В конце 80-х гг. отмечался резкий рост атопических заболеваний. Группой исследователей была выдвинута «гигиеническая теория», которая заключалась в том, что улучшение гигиенической культуры и уменьшение размеров семей приводило к уменьшению микробной нагрузки и, как следствие, к формированию неадекватного иммунного ответа, например, к развитию аутоиммунных заболеваний и аллергических реакций [10]. В дальнейшем в рамках этой теории было выдвинуто предположении об «обеднении» микробиоты, как возможной причине развития ВЗК [12][13]. Предполагалось, что изменение микрофлоры кишечника, возникающее в результате изменения характера питания и применения антибактериальных средств, привело к нарушению микробно-опосредованному механизму иммунологической толерантности [12]. Позднее появились свидетельства, что данная теория не может быть экстраполирована на людей по всему миру, однако, может быть применима к популяциям в странах с высоким уровнем миграции из слаборазвитых в развитые страны [13].

Последние годы много внимания уделяют влиянию характера питания на формирование кишечного микробиома [14]. Также известно, что кишечная микробиота не только является важнейшим компонентом патогенеза ВЗК, но и становится важной мишенью для «натаскивания» иммунитета [15].

Пища может воздействовать на кишечное воспаление, влияя на некоторые сигнальные пути, такие как изменение кишечного микробиома в результате воздействия на кишечную проницаемость и прямое воздействие пищевых элементов в качестве антигенов [16].

В систематическом обзоре 19 исследований (198 исследований «случай – контроль» и однокогортное у пациентов с ЯК и БК) было показано, что риск развития ЯК увеличивается при высоком уровне потребления следующих жиров: полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), омега-6 жирные кислоты, насыщенные жиры [17]. Например, у мышей диета с высоким содержание жиров ухудшает течение колита, индуцированного декстран сульфатом натрия, вероятно, посредством увеличения Т-натуральных киллеров и снижением циркулирующих Т-регуляторных клеток [18]. Было показано, что употребление пищи с высоким содержанием пищевых волокон, особенно фруктов и крестоцветных овощей (капусты — бело- и краснокочанной, цветной, брокколи, кольраби, спаржевой, пекинской, а также рукколы, шпината, редьки, репы, редисы, кресс-салаты и др.) снижает риск развития БК, но не ЯК [19]. Подобные результаты были также получены в другом исследовании, выявившем положительное влияние при употреблении 22.1 г/день [17]. В ряде исследований был показано, что семена подорожника овального обладают противовоспалительной активностью [20], будучи эффективными так же, как и препараты месалазина, для поддержания ремиссии. Однако результаты дальнейших исследований не нашли подтверждения вышеописанным фактам [21].

Связь между ВЗК и курением давно подтверждена в многочисленных исследованиях, тем не менее до сих пор механизм реализации негативного влияния курения на ВЗК остается неясным [23][24][25].

Предполагается, что при ЯК может наблюдаться снижение продукции ФНО-альфа посредством воздействия никотина на α7 никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, увеличение продукции ИЛ-10 под воздействием оксида углерода в сигаретном дыму, увеличение продукции муцина, снижении экспрессии ИЛ-8, снижение кровоснабжения прямой кишки и пораженной ткани кишечника [24]. При БК увеличение уровня оксида углерода из сигаретного дыма может вести к нарушению вазодилатации в микроциркуляторном русле в зонах хронического воспаления, впоследствии развития ишемии, формированию язвенных дефектов и фиброза [24].

Примечательным и до сих пор необъяснимым оказался факт того, что курение противоположно воздействует на разные формы ВЗК: ухудшает течение БК, но ведёт к формированию рефрактерности к проводимой терапии, увеличивает риск осложнений- формирование стриктур, свищей и хирургического лечения [25][26][27]. Напротив, отказ от курения приводит к снижению частоты обострений, снижению потребности в глюкокортикостероидах и иммуносупрессивной терапии [25][26][28]. Также имеется связь курения и более высокой частоты обострений БК [25][26]. По данным литературы отказ от курения снижает риск развития обострения БК на 32% по сравнению с курильщиками [25].

В то же время имеет место протективное влияние курения на характер течения ЯК [24]. Было показано, что риск развития ЯК значительно увеличивается в первые 2 – 5 лет после отказ от курения остается повышенным на протяжении 20 лет [23]. Также необходимо отметить, что у курильщиков отмечается более мягкое течение заболевания, которое характеризуется низкой частотой госпитализации, снижением потребности в глюкокортикостероидах, что определяет более благоприятный прогноз, чем у некурящих пациентов [29]. Тем не менее, частота госпитализации и колэктомии отмечается чаще у курильщиков, которые прекратили курить до начала заболевания. Показана связь между курением и более низкой частотой обострений и колэктомии [30][31]. В большинстве наблюдательных исследований и мета-анализов были получены доказательства взаимосвязи курения и ВЗК. Стоит отметить, что пассивное курение в детстве не рассматривается как фактор, влияющий на риск возникновения БК [25].

Несмотря на то, что механизмы влияния курения на ВЗК остаются неясными [24], курение относят к модифицируемым факторам риска. И всё же ввиду негативного влияния курения на весь организм оно не может быть рекомендовано пациентам с ЯК.

Под влиянием стресса развивается дисбаланс в работе гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС), функционировании надпочечников, что ведёт к активации ГГС, стимуляции надпочечников и, как следствие, синтезу различных цитокинов. В ряде работ было показано, что стресс повышает риск развития рецидива и ЯК, и БК [3]. В Кохрейновском обзоре представлено 21 исследование, в которых участвовало 1745 человек. Было показано, что применение различные психологических техник, целью которых является снижение уровня стресса, не ведёт к улучшению течению и/ или наступлению ремиссии ВЗК [32].

В последние годы отмечается увеличение загрязнения воздуха, особенно в развивающихся странах Азии, что связано с быстрой индустриализацией [33][34]. Влияние на кишечник может осуществляться посредством вдыхание поллютантов, загрязнения пищи и воды. Было показано, что экспозиция диоксида углерода и оксида азота может увеличивать риск раннего начала ЯК и БК [34] посредством влияния на кишечную микробиоту, однако научных данных, подкрепляющих данную теорию, недостаточно [35].

Загрязнение питьевой воды различными частицами может индуцировать системные эффекты, которые влияют на уровень заболеваемости ВЗК, частоту обострений, а также эффективность терапии ВЗК [36]. В бутилированной воде были обнаружены антагонисты рецепторов стероидов, которые могут влиять на эффективность терапии [37]. Это связывают с использованием таких химических соединений, как фталевая кислота при производстве пластиковых изделий и нонилфенолов при производстве различных растворителей, моющих средств и т.д.

За последние десятилетия широкое распространение вакцинации и санитарнопрофилактических мероприятий привело к изменению взаимодействия между человеком и микробами в окружающей среде, что, вероятно, ведёт к изменению видового состава кишечной микробиоты и, соответственно, к дисбалансу между защитными и патогенными бактериями [12]. Проведено исследование, в рамках которого было показано, что лица, иммигрировавшие в Канаду в молодом возрасте, имеют повышенный риск развития ВЗК. Дети иммигрантов из Африки, Юго-Восточной Азии, Северной Америки и Восточной Европы, рождённые в Канаде, имеют одинаковые риски с детьми не-иммигрантов [38]. При этом частота возникновения ВЗК среди детей иммигрантов из этих стран остается низкой.

Имеются неоднородные данные о взаимосвязи между социально-экономическим статусом и риском развития ВЗК. В Канаде были получены результаты, свидетельствующие об отсутствии связи с социально-экономическим статусом и риском развития ВЗК [39], схожие данные получены и во Франции [40]. Последние результаты исследований, выполненных в Китае, указывают на более высокий уровень заболеваемости в развитых регионах страны, что связывают с высоким социально- экономическим уровнем жизни, несмотря на то что исторически данный регион характеризуется низким уровнем заболеваемости ВЗК [41].

Качественные и количественные метаморфозы состава кишечной флоры в первые годы жизни определяют риск развития аутоиммунных заболеваний и ВЗК с течением времени. Такая концепция подкреплена доказательствами, следующими из эпидемиологических анализов, в которых отслеживалась корреляция времени назначения антибиотиков у детей с риском возникновения ВЗК во взрослом возрасте [42]. Вышеописанная взаимосвязь имеет особую клиническую значимость: чем раньше и чем в большем количестве назначаются антибактериальные препараты, тем больше риск развития ВЗК в дальнейшем.

Не утратили своей актуальности и данные об аллергических аспектах при ЯК, так как у большинства больных ЯК регистрируется непереносимость компонентов молока, яиц и злаков, что даже подтверждено наступлением клинического улучшения симптомов заболевания при исключении указанных продуктов из рациона пациентов [43].

Состав кишечной микрофлоры пациентов с ВЗК значительно отличается от микрофлоры здоровых людей [44][45]. Однако, несмотря на это, выявить патоген, который мог бы вызывать ВЗК, так и не удалось. Существует предположение о том, что ряд микроорганизмов кишечника, которые традиционно не вызывают воспалительный ответ, под влиянием определенных факторов окружающей среды могут вести к развитию воспаления и опосредованно к заболеванию [46]. Это дало возможность предположить, что этиологическим фактором, ведущим к нарушению состава кишечной микрофлоры у больных ВЗК, необязательно является патогенный микроорганизм — скорее, дисбаланс симбиотических микроорганизмов [46][47]. В исследованиях на животных и людях было показано, что недостаточная популяция или нарушение функции Т-регуляторных клеток являются главным звеном в патогенезе ревматоидного артрита, астмы, диабета 1 типа и ВЗК [48]. Понятие дисбиоз включает себя нарушения в составе кишечной микробиоты, при этом количество симбионтов снижается и / или патобионтов — увеличивается. Разнообразные причины этих изменений микробиоты до сих пор остаются неизвестными, однако результатом является развитие неспецифического воспаления, которое может являться триггером для развития ВЗК у генетически предрасположенных субъектов. Это воспаление может быть спровоцировано инфекционным процессом вирусной, бактериальной или грибковой этиологии. Таким образом, предшествующие инфекции могут вести к ВЗК у пациентов с генетической предрасположенностью, вместе с тем наличие данных заболеваний может являться фактором риска кишечных инфекций. Бактериальные инфекции могут рассматриваться как провоцирующий фактор рецидива ВЗК [49][50][51]. Cl.difficile-инфекция (КИ) у пациентов ВЗК связана со значимой тяжестью заболевания. У госпитализированных больных ВЗК и КИ риск смерти в четыре раза выше, чем без ВЗК-КИ [50]. Иногда рецидивирование ВЗК связывают с цитомегало-, герпесвирусными инфекциями, инфекцией Эпштейн-Барра или с наличием сопутствующего инфекционного заболевания, которые возникает у пациентов ВЗК [52][53][54][55]. Однако в настоящее время связь между ВЗК и вирусами не доказана.

На сегодняшний день возможным объяснением роста заболеваемости ВЗК в развивающихся странах является снижение уровня паразитарных заболеваний, которые обладают иммунномодулирующими свойствами (так называемая «гигиеническая теория») [56]. При гельминтозах отмечается увеличение секреции ИЛ10, который подавляет секрецию Th1, иммунный ответ и колит на мышиных моделях ВЗК [57]. Опубликованы результаты одного рандомизированного контролируемого исследования безопасности и эффективности, модифицированного Trichuris Suis у пациентов с БК, где не было зарегистрировано значимых нежелательных явлений [58]. В рамках последующих систематических обзоров был сделан вывод о недостаточности данных, которые бы позволили сделать положительное заключение об эффективности и безопасности использования гельминтов для лечения ВЗК [59].

Триггерным фактором развития и / или обострения ВЗК, по мнению некоторых исследователей, также может быть бесконтрольный прием таких лекарственных препаратов, как неселективные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и оральные контрацептивы (ОК) [5].

Действие НПВС связано с влиянием на активность циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и -2. Известно, что ЦОГ-1 присутствует в определённом количестве в некоторых тканях, когда ЦОГ-2 является ферментом, активируемым при воспалении. ЦОГ-1 участвует в синтезе простогландинов в кишечнике для поддержания эпителиального барьера кишечника, продукции защитной слизи, а ЦОГ-2 участвует в воспалении. Простогланидины способствуют развитию воспаления, продукции слизи и усилению кровотока в кишечнике, то есть НПВС ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Теоретически ингибирование ЦОГ-2 могло бы оказывать положительное влияние на воспаление, уменьшая его, однако роль других медиаторов воспаления до конца остается неизвестной, эффекты ингибирования ЦОГ-2 полностью не установлены. Следует помнить и о том, что ЦОГ-1 играет защитную роль в отношении кишечного эпителия, а применение НПВС может вызывать или ухудшать течение ВЗК посредством нарушения барьера между иммунной системой и кишечными антигенами. Тем не менее, причинной связи между использованием НПВС и заболеваемостью ВЗК установлено не было [60].

Необходимо отметить, что применение высоких доз НПВС у больных ВЗК связано с увеличением активности ЯК и БК, тогда как применение низкодозовой терапии НПВС не ассоциировалось с увеличением активности БК [61].

В рамках исследований, касающихся развития рецидива ВЗК, полученные данные неоднородны. При приёме неселективных НПВС в течении девяти дней частота рецидива ВЗК составила 17 – 28% [62]. Применение ингибиторов ЦОГ-2 также ассоциировано с развитием рецидива заболевания у пациентов с БК и ЯК, указывая на то, что использованию любых НПВС, как селективных, так и неселективных, ассоциированы с развитием рецидива у больных ВЗК [63]. Вместе с тем было показано, что использование коротких курсов НПВС у больных с такими внекишечными проявлениями ВЗК, как артралгии и артриты, не увеличивает частоту обострении и обладает хорошим профилем безопасности [64].

Антибактериальные препараты широко используются в терапии ВЗК в настоящее время. При приеме антибиотиков имеет место избирательное подавление и изменение кишечной микробиоты [65][66]. Результаты исследования «случай – контроль» указывают на то, что лечение пневмонии в первые пять лет жизни повышает риск развития БК в детстве и взрослом возрасте [67]. В другом исследовании было установлено, что лицам, у которых были выявлены ВЗК, чаще назначались антибактериальная терапия за 2 – 5 лет до постановки диагноза [65]. В 2014 г. данные мета-анализа показали связь между применением антибиотиков и впервые выявленной БК (OR = 1.74, 95% CI: 1.35 – 2.23) в отличии от ЯК (OR = 1.08, 95% CI: 0.91 – 1.27) [66].

В систематическом обзоре рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований было показано, что в группе применения антибактериальных препаратов частота наступления ремиссии у пациентов БК была выше, чем в группе плацебо (p < 0,5), в том числе и при свищевой форме заболевания. При рецидиве ЯК в группе пациентов, получавших антибактериальную терапию, по сравнению с группой плацебо чаще наступала ремиссия заболевания [68].

В отношении риска рецидива БК было установлено, что антибиотики предупреждают развитие рецидивов у пациентов в ремиссии ЯК чаще, чем плацебо [68]. Также было показано, что применение антибиотиков группы нитроимидазолов (метронидазола и орнидазола) эффективно в отношении профилактики постоперационных осложнений БК [69]. Тем не менее, существуют трудности в адекватной оценке эффектов антибиотиков в отношении активности и рецидива ВЗК, что связано с многочисленностью применяемых антибиотиков с различным спектром активности.

Также длительное время обсуждается влияние оральных контрацептивов (ОК) в отношении риска развития ВЗК. Была выявлено, что применение ОК ассоциировано с повышением риска развития ЯК и БК в мета-анализе 14 исследований «случай – контроль». Риск развития БК был выше у лиц, длительно принимающих ОК, при прекращении приёма ОК риски нивелировались [70]. Схожие результаты были получены в другом исследовании, однако риск развития ЯК был повышен только у курящих женщин [71]. Также были получены результаты, что гормон-заместительная терапия (ГЗТ) у женщин в постменапаузе повышает риск ЯК, но не БК [72]. В проспективном когортном исследовании было показано, что у курящих пациенток в три раза повышается риск развития обострения БК на фоне приёма ОК [73]. Таким образом, можно предположить, что эстроген усиливает воспаление за счёт влияния на гуморальный иммунитет и пролиферацию макрофагов, в то время как прогестерон подавляет воспаление у пациентов с ВЗК за счёт подавления иммунного ответа [74].

Витамин Д обладает иммунно-регуляторными свойствами при ряде аутоиммунных заболеваний посредством воздействия на рецепторы к витамину Д [75]. В двух небольших открытых исследованиях было показано, что при приёме витамина Д снижался индекс активности БК [76]. В 2011 г. в крупном проспективном исследовании было выявлено, что низкий уровень витамина Д был ассоциирован с более высокой смертностью и тяжестью течения ЯК и БК [77]. Также в одном рандомизированном исследовании было установлено, что приём витамина Д снижал риск рецидива БК на протяжении 12 месяцев наблюдения по сравнению с плацебо [78]. Однако до настоящего времени не были проведены крупные проспективные, двойные, слепые исследования для того, чтобы определить роль витамина Д для профилактики и лечения ВЗК. Тем не менее, необходимо контролировать уровень витамина Д и корректировать его дефицит у данной категории больных.

В настоящее время вопросы, касающиеся вакцинации (особенно против коронавирусной инфекции), являются крайне актуальными. Данные о влиянии вакцинации на заболеваемость ВЗК являются противоречивыми. Ранее высказывались мнения о том, что в результате массовой вакцинации снижается частота инфекции в детском возрасте, что в свою очередь может способствовать развитию иммунных заболеваний [79]. Вирусные, бактериальные компоненты и химические адьюванты (в том числе алюминий), содержащиеся в большинстве вакцин, также рассматриваются как фактор риска для развития ВЗК, потому что потенциальный риск стимуляции иммунной системы ведёт к нарушению регуляции воспалительного ответа [80].

Обсуждается также роль аппендэктомии в манифестации ВЗК, которая, по мнению некоторых исследователей, является протекторным фактором для ЯК, особенно если была проведена в молодом возрасте [81]. В аппендиксе содержится лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой кишечника, где происходит пролиферации В-клеток [82]. В эксперименте у трансгенных мышей после удаления слепой кишки регистрировалось подавление развития ЯК, что, безусловно, свидетельствует о роли аппендикса в патогенезе ЯК [83]. Остаётся неясным одно: воспалительный процесс, приводящий к аппендициту в молодом возрасте, защищает от последующего развития ЯК или генетическая предрасположенность к ЯК защищает от развития аппендицита [84].

Резюмируя обзор средовых факторов, предположительно имеющих влияние на патогенез ВЗК, можно констатировать, что смена окружающей среды при имеющемся генотипе увеличивает риск заболеваемости, что, несомненно, делает ЯК и БК болезнями, характерными для современного жизненного уклада, а также ставит их в одну цепочку с другими хроническими аллергическими и иммунными воспалительными заболеваниями, такими как бронхиальная астма, псориаз, рассеянный склероз и ревматоидный артрит [85].

Прогресс в изучении генетических и иммунологических аспектов ВЗК способствует пониманию патогенетических механизмов данной группы заболеваний, но всё же не отвечает на вопрос о том, почему у одних ВЗК возникает, а у других нет. Возможно, именно факторы окружающей среды и их влияние являются тем недостающим звеном в понимании этиологии и отмечающегося в последние годы роста заболеваемости ВЗК.

Сложность заключается в том, что в рамках исследований крайне сложно оценить влияние факторов окружающей среды ввиду невозможности их отграничений друг от друга, для того чтобы установить причинноследственную связь и оценить механизм заболевания. Несмотря на это, очевидна потребность в проведении высококачественных интервенционных исследований, которые бы позволили оценить влияние факторов окружающей среды и течение ВЗК.