Прогрессирование цирроза печени (ЦП) характеризуется развитием множества осложнений с поражением других органов и систем. Наибольшее внимание клиницистов и исследователей при заболеваниях печени привлекает гепаторенальный синдром (ГРС) [1][2].

Но кроме ГРС, при ЦП рассматриваются и другие виды патологии почек, такие как острое почечное повреждение (ОПП), хроническая болезнь почек (ХБП) или неострое почечное повреждение (нОПП) и ОПП, осложнившее ХБП.

ОПП при ЦП может протекать как постренальное почечное повреждение, которое встречается у менее 1% пациентов (мочекаменная болезнь у больных ЦП), ренальное почечное повреждение встречается в 30% случаев (острый тубулярный некроз) и  наиболее часто у 70% пациентов развивается преренальное почечное повреждение — ГРС I типа или ГРС-ОПП (функциональное повреждение почек на фоне гиповолемии и гиперактивности эндогенных вазоактивных систем).

Хроническая болезнь почек (ХБП) при ЦП обусловлена целым рядом причин. Сюда относятся гломерулярные заболевания (IgAнефропатия при алкогольном ЦП, мембранопролиферативный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия и криоглобулинемический гломерулонефрит при смешанной криоглобулинемии при хронических вирусных гепатитах С и В); тубулоинтерстициальные и обменные заболевания (хроническая тубулоинтерстициальная нефропатия, сахарный диабет, подагра, ожирение); наследственные заболевания (аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек). Одним из вариантов хронической болезни почек является ГРС II типа или ГРС-нОПП, который ассоциирован с одной или несколькими вышеуказанными причинами.

ОПП, осложнившее течение ХБП при ЦП представляет собой сочетание вышеуказанных патологических состояний, которые могут встречаться у таких пациентов, и связано оно не с патологией печени, а с наличием в анамнезе какой-либо патологией почек.

ГРС I типа (ГРС-ОПП) характеризуется быстрым снижением почечной функции, потенциально обратимой, повышением уровня креатинина в сыворотке до значения, в два раза превышающего исходный уровень, > 2,5 мг/дл и снижением на 50% 24-часового клиренса креатинина до уровня ниже 20 мл/мин. менее чем за две недели. Прогноз ГРС I типа без трансплантации печени неблагоприятный: отмечается смертность 95,0% пациентов вследствие быстрого ухудшения функции почек в течение нескольких недель.

ГРС II типа (ГРС-нООП) характеризуется почечной дисфункцией, которая прогрессирует более 12-ти недель, при которой мочевина и сывороточный креатинин повышаются умеренно, при этом скорость клубочковой фильтрации ˂ 60мл/мин/ 1,73 м2 при отсутствии других потенциальных причин болезней почек и ассоциируется с рефрактерным асцитом, что представляет собой основную клиническую проблему. Пациенты с ГРС-нОПП имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами с ГРС-ОПП. ГРС-нООП может трансформироваться в ГРС-ОПП [1–6].

Основной гипотезой развития ГРС последние 20 лет считалась выраженная периферическая системная вазодилатация, которая приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

РААС в данном случае чрезвычайно активна и поддерживает почки в состоянии вазоконстрикции. Снижение печеночной деградации ренина может быть важным фактором при ЦП, но активация системы ренин-ангиотензина вследствие первичной недостаточности почек и / или уменьшение эффективного объёма плазмы и сердечного выброса всё-таки считается более важным фактором [5][7]. В свою очередь под влиянием вазоконстрикторов, таких как эндотелин, тромбоксан А2, фактор фон Виллебранда, простагландин F2α и другие, происходит спазм внутрипеченочных сосудов [8][9]. Проведённые исследования показывают, что изменения внутрипеченочного кровотока коррелируют с уровнем ренина в плазме крови. Вследствие активации РААС и симпатической нервной системы усиливается реабсорбция натрия и воды в дистальных канальцах нефрона, что усугубляет асцит и отеки в сочетании с нарушением синтеза альбумина в печени, в результате формируя порочный круг, и, как следствие, развивается азотемия и повышение уровня сывороточного креатинина [9].

Доказано, что и печёночная недостаточность и присоединение почечной дисфункции увеличивает восприимчивость больных ЦП к инфекции и тяжесть инфекционного процесса из-за изменений хемотаксиса нейтрофилов, окислительного метаболизма, фагоцитарной активности лейкоцитов, дегрануляции нейтрофилов, дисфункции фагоцитоза и апоптоза [10][11].

В соответствии с современными исследованиями представления о патофизиологии ГРС были пересмотрены в последние годы, отойдя от предположения, что развитие данной патологии связано только с почечной гипоперфузией вследствие развития периферической артериальной вазодилатации.

Важное значение в развитии ГРС придают надпочечниковой недостаточности. У ряда пациентов с ЦП и бактериальной инфекцией отмечается снижение функции надпочечников, которое часто приводит к формированию  ГРС. Одним из возможных механизмов развития надпочечниковой недостаточности при ГРС является региональная вазоконстрикция и цитокины, которые угнетают синтез кортизола корой надпочечников [12][13].

Пациенты с ЦП более склонны к развитию инфекционных осложнений, чем общая популяция. Причины этого многообразны и включают дефекты в барьерах, повышение проницаемости стенки кишечника для макромолекул и бактерий, синдром избыточного бактериального роста, бактериальную транслокацию, наличие дисфункции ретикуло-эндотелиальной системы, снижение количества и функционального состояния клеток Купфера, нарушение механизмов фагоцитоза микроорганизмов. Известно, что почечная дисфункция развивается у 30 – 40% пациентов с инфекционными осложнениями, несмотря на антибиотикотерапию и разрешение инфекции [13].

Бактериальная инфекция приводит к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), который способствует развитию гипотензии, почечной дисфункции, энцефалопатии и коагулопатии [14]. Бактерии и бактериальные продукты активируют иммунные механизмы, приводя к повреждению тканей и полиорганной недостаточности, включая синтез цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6 и ИЛ-1, которые инициируют и запускают воспалительный ответ, гемодинамические нарушения и изменения коагуляционной системы [15]. Уровень эндотоксинов повышен у пациентов с ЦП и имеет прямую зависимость от прогрессирования печеночной и почечной дисфункции [16]. Эти продукты стимулируют освобождение оксида азота (NO) и воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12) [15][17]. NO является критическим медиатором при ССВО, его уровень увеличивается с ухудшением печеночной функции. Метаболиты NO играют роль в формировании реактивных форм кислорода и приводят к развитию клеточных некрозов и тормозят агрегацию тромбоцитов [17]. NO приводит к развитию рефрактерной гипотензии путем опосредованного влияния на гладкую мускулатуру и эндотелиальные клетки, что обусловливает повышение проницаемости капилляров для белковых макромолекул и системную гиперкоагуляцию с увеличением частоты тромботических осложнений [18, 19].

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, простагландин E2) неспособны уравновесить эффекты провоспалительных медиаторов, что приводит к развитию выраженной реакции на бактериальную инфекцию [20][21].

Системный провоспалительный ответ в свою очередь может приводить к увеличению артериальной продукции вазодилататоров (например, оксид азота) и, следовательно, дополнительно происходит снижение системного сосудистого сопротивления и объёма циркулирующей крови [13].

Кроме инфекционных осложнений при ЦП наблюдаются и расстройства коагуляции. У пациентов с ЦП происходит снижение синтеза факторов V, VII, X и протромбина, дефицит витамина K, наблюдаются количественные и качественные дефекты тромбоцитов. Расстройства коагуляции чаще встречаются у больных циррозом с ССВО [18], что может быть обусловлено более тяжёлой печёночной дисфункцией. Кроме того, освобождение цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) при воспалительном ответе приводит к нарушению функции тромбоцитов, увеличивает фибринолиз, потребление факторов свертывающей системы крови и продукцию эндогенных веществ подобных гепарину [18, 19]. Наряду со снижением концентрации прокоагулянтных факторов, как правило, снижен и уровень эндогенных антикоагулянтов (антитромбин, протеины C и S), всё это в совокупности поддерживает гемостатический баланс [19]. Однако сбалансированность системы гемостаза у пациентов с ЦП достаточно неустойчива и может быть нарушена под влиянием различных повреждающих факторов. При этом существует риск развития как геморрагических, так и тромбоэмболических осложнений.

Выраженность ГРС связана с апоптозом гепатоцитов, определяемым индексом апоптоза. Это отношение расщеплённого каспазой кератин плазмы 18 (cK18; биомаркер апоптоза) к кератину 18 (K18; индикатор общей гибели клеток) [22], что подтверждает влияние системного воспаления и апоптоза на развитие ГРС. В крупном когортном исследовании показано, что у больных ЦП при возникновении острой на хроническую печёночной недостаточности уровни провоспалительных цитокинов становились существенно выше, чем у пациентов с ЦП без неё. При этом выраженность почечной дисфункции была связана с увеличением маркеров воспаления (IL-6 и IL-8), но не с концентрацией ренина или копептина в плазме крови [23], что является свидетельством связи развития ГРС-ОПП с системным воспалением, а не с гемодинамической дисфункцией ОПП, как считали ранее. Кроме того, всё больше данных, демонстрирующих сходство природы воспаления при ГРС-ОПП с ОПП, развивающимся на фоне хронических системных заболеваний, в частности волчаночного нефрита [24].

В 2020 г. были опубликованы результаты обследования, где было установлено, что у пациентов с ЦП и ГРС диагностируется вторичная анемия средней и тяжелой степени в 72% случаев [25].

Анемия вызывает циркуляторную гипоксию ткани и приводит к ишемии. Ишемия почек — наиболее частая причина ГРС. Гипоксия и / или ишемия почечной ткани могут вызвать начальное повреждение канальцев [26].

Уменьшение количества циркулирующих эритроцитов и уровня гемоглобина у больных с ЦП связано с многими причинами [27–34]. Среди них геморрагический синдром на фоне развития портальной гипертензии и снижении синтетической функции печени; синдром гиперспленизма; недостаточное поступление железа, фолиевой кислоты, витамина В12; повышение продукции провоспалительных цитокинов, способных прямо или опосредованно изменять метаболизм железа, пролиферацию эритроидных предшественников, продукцию эритропоэтина и снижать продолжительность жизни эритроцитов [29]; уменьшение продукции эритроцитов в костном мозге вследствие снижения секреции почками достаточного количества эритропоэтина и нарушением клеточного цикла развития эритробластов; рибавирин-индуцированная анемия на фоне проведения противовирусной терапии;прямой миелотоксический эффект гепатотропных вирусов и вызванные ими иммунологические нарушения [29-31]; нарушение синтеза гепсидина при хронических заболеваниях печени [35].

Другими предрасполагающими факторами ГРС у 10% пациентов при ЦП является интенсивное применение диуретических препаратов, приводящих к уменьшению объёма циркулирующей крови, использование аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих образование простагландинов и ухудшающих экскрецию ионов натрия [36].

Влияние ЦП на деятельность сердечно-сосудистой системы изучено недостаточно, существует много нерешенных вопросов. Цирротическая кардиомиопатия определяет специфическую форму сердечной дисфункции, характеризующуюся сниженной сократительной реакцией на стрессовые стимулы и измененной диастолической релаксацией с электрофизиологическими аномалиями при отсутствии известного сердечного заболевания [37].

В настоящее время течение ЦП характеризуется полиорганностью поражения, которая связана с развитием портальной гипертензии. Развитие портальной гипертензии, портосистемных шунтов и бактериальной транслокации, приводит к гиперпродкуции провоспалительных цитокинов (ФНО-α) и формированию эндотелиальной дисфункции [38]. При этом снижается системное сосудистое сопротивление из-за гиперпродукции оксида азота, аденозина брадикинина и других вазодилататоров [39].

С другой стороны, портальная гипертензия и периферическая вазодилатация активируют симпатическую нервную систему, антидиуретический гормон, РААС, которые влияют на функцию сердца за счёт увеличения постнагрузки и конечного диастолического давления в левом желудочке [40]. Уменьшение сердечного выброса и повышение давления в правом предсердии приводят к развитию гипоксии почечной ткани и венозному застою и снижению скорости клубочковой фильтрации [41]. Соответственно, сердечная дисфункция при ЦП ухудшает функцию почек при ГРС через связь печень – сердце – почки.

Влияние гипербилирубинемии на функциональное состояние почек изучается давно. Известно, что желчные кислоты обладают нефротоксическими свойствами [42].

Высокая концентрация сывороточного билирубина способствует обструкции канальцев почек желчными слепками. Гистопатологические исследования показывают, что внутриканальцевые цилиндры желчной кислоты выявляются у более 50% пациентов с ГРС-ОПП [41][42].

Ещё одним интересным моментом является потенциальный провоспалительный эффект солей желчных путей и их роль в устойчивости к терлипрессину при лечении ГРС. С другой стороны, существует множество доказательств того, что билирубин является антиоксидантом и защищает почки, способствуя уменьшению канальцевого апоптоза и тубулоинтерстициального воспаления, хотя этот факт ещё не подтвержден клиническими данными [43].

ОПП в контексте заболевания печени в основном описывается как гемодинамическое явление, но немногочисленные данные в медицинской литературе проливают свет на обструктивную роль билирубина в основном в дистальных канальцах. Пациенты с высоким уровнем билирубина и ГРС-ОПП имеют низкий терапевтический ответ на введение вазоконстрикторов из-за повышения сосудистого сопротивления в междолевых артериях [36]. Имеются данные о том, что у больных с хроническими заболеваниями печени с гипербилирубинемией развивается нарушение почечной гемодинамики за счёт повышения сосудистого сопротивления в междолевых артериях. Вклад холемической нефропатии в прогрессирование ГРС продолжает исследоваться [43].

Повышенное внутрибрюшное давление (> 12 мм рт. ст) — недооцененная причина ОПП, что может сыграть роль в развитии ГРС у пациентов с рефрактерным асцитом. В 2008 г. проведено проспективное неконтролируемое исследование, в котором проводилась оценка краткосрочных эффектов парацентеза у пациентов с ГРС: после снижения внутрибрюшного давления происходит значительное улучшение клиренса креатинина [44].

Тщательный мониторинг параметров системной гемодинамики с восполнением плазмы для предотвращения развития постпарацентезной дисфункции кровообращения имеет первостепенное значение [36].

Гепаторенальный рефлекс активируется разрушением гепатоцитов с последующим уменьшением скорости образования в печени мочегонных факторов [45][46]. Между почками и печенью имеется связь, предполагающая наличие осморецепторов, хеморецепторов и барорецепторов в печени, которые напрямую влияют на функцию почек через сложные нейронные цепи. Эта гипотеза была подтверждена несколькими экспериментальными исследованиями путём изменения осмолярности портальной крови и / или химического состава, а также изменения в портальном давлении. Одно исследование на животных показало, что активация внутрипеченочных аденозиновых рецепторов в ответ на снижение кровотока в воротной вене приводит к задержке натрия и воды в почках — аналогично, как при ГРС [36].

Таким образом, ГРС является частым и опасным осложнением цирроза печени, которое характеризуется снижением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Изучение его патогенетических механизмов является актуальной задачей. Проведённые исследования доказывают, что не только периферическая системная вазодилатация приводит к почечной дисфункции. В этом процессе играют важную роль состояние сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной систем, системы коагуляции, гематологических изменений, приём лекарственных препаратов, обменные процессы, повышение внутрибрюшного давления, гепаторенальный рефлекс. Но, несмотря на успехи в изучении развития ГРС, многие вопросов пока остаются неизученными.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.