Болезнь Крона остаётся одним из трудных и малоизученных заболеваний, сопровождающимся хроническим неспецифическим воспалительным поражением желудочно-кишечного тракта и характеризуется сегментарностью, рецедивирующим течением с образованием воспалительных инфильтратов и глубоких продольных язв, нередко осложняющих кровотечением, перфорацией, образованием наружных и внутренних свищей, стриктур, перианальных абсцессов. В воспалительный процесс вовлекаются внутренняя слизистая оболочка, подслизистая, возможно поражение мышечного слоя. В течении болезни Крона наблюдаются периоды обострений и неполных ремиссий [1]. Ею страдает примерно 50–60 человек из 100 000 популяции, что относит эту аутоиммунную патологию к категории достаточно редко встречающихся, орфанных заболеваний. Средний возраст появления первых симптомов — от 20 до 40 лет (по другим данным — от 14 до 35 лет), изредка начало болезни отмечается у детей [2]. 

В 1932 г. Б. Крон с соавт. впервые подробно описал клиническую картину и дал первую классификацию этого заболевания. Предлагались и другие названия, такие как «рубцующийся энтероколит», «регионарный энтерит», «терминальный илеит», однако в медицинскую классификацию патология была внесена всё-таки под именем «первооткрывателя».

Как известно, болезнь Крона включена в группу воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). В эту же группу включен и язвенный колит, имеющий сходную клиническую картину. Симптоматика и течение болезни Крона могут быть похожи на инфекционные заболевания (дизентерия, сальмонеллез), патологию других органов и систем, особенно имеющих системный характер поражения (системная красная волчанка, семейная средиземноморская лихорадка).

Точные причины развития болезни Крона не выяснены. Предполагается роль провоцирующих факторов, влияющих на возникновение и развитие патологии, в частности, рассматриваются семейный и наследственный характеры, теория образования антигенов, имеющиеся инфекции, в том числе и аутоиммунные реакции [3].

Значимую роль генетического фактора как причины развития болезни Крона подтверждают статистические данные: ребенку от родителя патология передается в 70% случаев, причём 80% клинических проявлений заболевания у данной пары идентичны. Ген CARD15 (NOD2), выделенный в 2001 г., был идентифицирован как фактор, коррелирующий с воспалительными процессами кишечника. Он косвенно подтверждает теорию наследственной предрасположенности. Следует отметить, что не всегда при острых формах болезни Крона причины имеют генетическое происхождение. Вместе с тем, наличие наследственной предрасположенности, безусловно, может влиять на степень выраженности заболевания и скорость его развития.

Исходя из теории образования антигенов, на молекулярном уровне под влиянием внешних или внутренних факторов инициируется выработка чужеродных для организма веществ (антигенов), которые начинают аккумулироваться в кишечнике, запуская процесс иммунизации и выработки антител. Дефекты слизистой оболочки кишечника (например, эрозии) способствуют увеличенному поглощению антигенов, что может провоцировать локальное воспаление, распространяющееся с развитием процесса на остальные части пищеварительного тракта.

В основе инфекционной теории лежит идея возникновения патологического состояния, развивающегося вследствие атаки организма патогенными микроорганизмами [4]. Выраженность и активность процесса инфицирования зависят от этиологии инфекции и условий, необходимых для размножения микроорганизмов. Определенные факторы (генетическая предрасположенность, состояние иммунной системы, перенесённые или хронические заболевания, условия жизни, стресс, образ жизни, рацион питания) оказывают влияние на степень восприимчивости к вирусам, грибкам, бактериям, простейшим. В настоящее время в патогенезе болезни Крона выделяют два наиболее патогенных микроорганизма — микобактерии паратуберкулеза и вирус кори.

Представляется также актуальной и перспективной аутоиммунная теория, согласно которой антитела, в норме реагирующие на чужеродный белок, начинают распознавать собственные ткани как чужеродные антигены. При возникновении такой аутоагрессии вполне возможно развитие и прогрессирование болезни Крона.

В зависимости от характера течения болезнь подразделяют на острую (менее 6 месяцев от начала заболевания), с фульминантным и постепенным началом, хроническую рецидивирующую и непрерывно текущую формы. Острая форма начинается резко, с повышения температуры тела, выраженных болей в правой нижней части брюшины, диареи, что иногда приводит к ошибочным диагнозам, например, острого аппендицита, апоплексии яичника. Постепенное начало заболевания сопровождается периодической диареей, схваткообразными болями в области живота различной локализации, признаками истощения. Хроническая форма характеризуется медленным нарастанием симптоматики: схваткообразные болевые ощущения в разных сегментах живота, усиливающиеся после приема пищи и стихающие после дефекации; признаки вздутия живота, излишнего газообразования; частый жидкий стул до 3-х раз в сутки с периодами нормализации функции кишечника; включения крови в каловых массах; гипертермия тела (до 38°C); снижение массы тела из-за нарушений усвоения пищи; нарушения аппетита; общие признаки недомогания, истощение, такие как повышенная усталость, слабость, раздражительность, сухость кожи, ломкость ногтей, волос из-за нарушения всасывания витаминов и питательных веществ в воспаленных отделах кишечника; возможно образование трещин, очагов мацерации кожи вокруг анального отверстия [5]. К признакам хронической патологии кишечника относят и внекишечную симптоматику: боль в области крестца вследствие воспалительных процессов в суставе; снижение остроты зрения, боли в глазах; снижение подвижности и болевые ощущения в крупных суставах; узловую эритему, высыпания на коже: гнойнички, плотные болезненные узлы, изменяющие цвет от красного и фиолетового до бурого и желтого; изъязвления слизистой ротовой полости; боли в правом подреберье, желтый оттенок кожи и глазных склер при поражении печени и желчевыводящих путей [6]. Течение болезни Крона нередко осложняется развитием патологических процессов, коррекция которых возможна только хирургически путём: перфорация кишечной стенки с присоединением перитонита, кишечная непроходимость, обильные кровотечения, наружные и внутренние свищи, язвы, воспалительные инфильтраты и стриктуры кишки, риск возникновения аденокарциномы, мокнущие трещины и мацерации прямой кишки, абсцессы [7].

Для установления диагноза наряду с оценкой жалоб анамнеза, данных физикального исследования, проводят лабораторно-инструментальную диагностику; несмотря на то, что абсолютно специфических маркеров этого заболевания в настоящее время не установлено, она позволяет выявить признаки воспаления, как локального, так и системного, идентифицировать инфекционный агент при его наличии и др. [8][9]. Так, при фиброколоноскопии возможно выявление язвенных дефектов в толстом кишечнике. Локализация процесса в верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяет применить эзофагогастродуоденоскопию. Возможно проведение рентгенографического контрастного исследования кишечника, при котором можно обнаружить эрозии и трещины слизистой оболочки кишечника, сужения просвета. Ультразвуковое исследование кишечника позволяет определить наличие свободной жидкости в брюшной полости (перитонита), различные осложнения болезни. Компьютерную томографию и магнитно-резонансное сканирование с контрастированием используют для оценки объёма поражения кишечника, диагностики таких осложнений, как формирование свищевых ходов, увеличение лимфоузлов. Исследование моторной функции кишечника проводят с помощью электрогастроэнтерографии [10][11][12][13].

Лечение болезни Крона предполагает фармакологическую коррекцию и борьбу с осложнениями. Комплексную медикаментозную терапию проводят следующими группами препаратов: производными аминосалициловой кислоты (Сульфасалазин, Месалазин); антибактериальными средствами (Ципрофлоксацин, Метронидазол); иммуносупрессорами — топическими и системными глюкокортикоидами (Преднизолон, Метилпреднизолон); цитостатическими препаратами (Азатиоприн, Метотрексат); антителами к фактору некроза новообразований (Голимумаб, Инфликсимаб, Адалимумаб); препаратами-пробиотиками для поддержания или формирования нормальной микрофлоры кишечника (Бифидумбактерин, Бифиформ, Линекс и т.п.); витамином D и общими комплексными препаратами с повышенными дозами витаминов и минералов и противодиарейными средствами (Лоперамид, Имодиум), которые назначаются только при отсутствии включений крови в каловых массах и отрицательного результата бактериологического исследования [14][15][16][17].

Однако наряду с типичными проявлениями болезни Крона может встречаться и ее атипичное течение. В таких случаях характерная клиническая симптоматика часто отсутствует, а преобладают внекишечные проявления (например, лихорадка), или симптомы могут носить локальный характер, «маскируясь» под проявления других патологических процессов. В специальной литературе приводятся данные о том, что изменения при этом заболевании могут ограничиваться только лабораторным статусом, указывая на анемический и воспалительный синдромы, или синдром мальабсорбции [18][19][20]. При таком атипичном течении верификация диагноза может иметь определенные сложности. В этой связи представляется интересным следующий клинический случай.

Больная А., 24 года, поступила в терапевтическое отделение ГБУЗ ККБСМП г. Краснодара МЗ КК с жалобами на слабость, головокружение, повышение температуры тела до 39,5°C. Из анамнеза известно, что ранее пациентка ничем не болела. Четыре месяца назад родила здоровую доношенную девочку, беременность протекала нормально. Отмечает ухудшение состояния в течение последних двух месяцев, когда стала повышаться температура тела до 38°C, появились боли в горле. Лечилась в поликлинике по месту жительства с диагнозами «Лакунарная ангина», «Острый гайморит». Проведено несколько курсов антибактериальной терапии, эффекта не наступало, сохранялась повышенная температура тела, нарастала слабость, головокружение, недомогание. Направлена в ГБУЗ «Специализированная клиническая инфекционная больница» г. Краснодара для уточнения диагноза. Осмотрена инфекционистом, данных острой инфекционной патологии не выявлено, и с диагнозом «лихорадка неясного генеза» больная была направлена в ГБУЗ ККБСМП г. Краснодара МЗ КК.

Результаты объективного осмотра при поступлении. Состояние тяжёлое. В сознании, адекватна. Кожные покровы серые, чистые. Дыхание везикулярное, ослабленное в базальных отделах слева. Хрипы не выслушиваются, частота дыхания — 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС — 98 в минуту, артериальное давление — 105\65 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах, несколько вздут, перистальтика активная. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. Размеры печени по Курлову 12×10×8 см. Стул регулярный, полуоформленный. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Диурез без особенностей. Отёков нет.

Сформулирован предварительный диагноз — «Лихорадка неясного генеза, левосторонняя пневмония». Предполагалось наличие у пациентки лимфопролиферативного заболевания (так как в анализе крови отмечалось выраженное снижение лейкоцитов и агранулоцитоз).

При проведении компьютерной томографии (КТ) брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены лимфоаденопатия забрюшинного пространства и ворот печени, энтероколитическая лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, диффузные изменения поджелудочной железы, левосторонний малый гидроторакс. При рентгенографии органов грудной полости обнаружена в проекции нижней доли левого легкого инфильтрация легочной ткани. Корни реактивные, структурные. Диафрагма чёткая. Синус слева пониженной прозрачности.

Консультирована зав. гематологическим отделением ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» г. Краснодара по результатам миелограммы: данных миелопролиферативного заболевания не выявлено. Учитывая сохраняющуюся лихорадку, для исключения инфекционного эндокардита, миокардита выполнено эхокардиографическое исследование (подтверждающих кардиальную патологию данных не получено) и прокальцитониновый тест — результат отрицательный. На ЭКГ — синусовая тахикардия с частотой 110 в минуту, диффузные изменения миокарда. Продолжено лечение (дезинтоксикационная терапия, трансфузия альбумина), антибактериальная терапия откорректировна — добавлен цефтриасон.

При КТ органов грудной клетки — картина полисегментарной бронхопневмонии, малый левосторонний гидроторакс, кардиомегалия, гидроперикард, лимфоаденопатия средостения; предположение о наличии у пациентки саркоидоза.

Через три дня ввиду сохраняющейся лихорадки до 38,5°C проведена коррекция антибактериальной терапии и назначен антибиотик резерва (имипинем/циластатин «Тиенам»). При осмотре смежных специалистов хирургом выявлена анальная трещина, оториноларингологом — кандидоз ротовой полости. Рекомендован флуконазол 150 мг.

В лабораторном статусе сохранялись лейкопения, агранулоцитоз, снижение уровня альбумина. Маркеры вирусных гепатитов, исследование на антитела ВИЧ, микроосадочная реакция — отрицательные.

Состояние пациентки оставалось тяжёлым, продолжались эпизоды повышения температуры тела до 39°C, появилось вздутие живота, болезненность при пальпации во всех отделах. Было выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и выявлены признаки гепатоспленомегалии, малый гидроперитонеум, забрюшинная лимфоаденопатия. По рекомендации гинеколога проведена пункция заднего свода влагалища, получено 20 мл прозрачной светло-желтой жидкости, без запаха.

Через 10 дней у пациентки снова появились боли в животе неопределенной локализации. Повторно проведено компьютерное сканирование брюшной и грудной полостей, выявлена отрицательная динамика: в легких картина, соответствующая саркоидозу 2–3 ст. и атипичной пневмонии, левосторонний гидроторакс, гидроперикард, лимфаденопатия. В брюшной полости асцит, забрюшинная лимфоаденопатия. Вызван торакальный хирург, предположивший наличие опухолевого процесса в левом лёгком, рекомендовавший определиться с дальнейшей тактикой ведения пациентки после проведения биопсии патологического очага. В связи с ухудшением состояния переведена в отделение соматической реанимации, где продолжили трансфузии эритроцитарной массы, альбумина, антибактериальную терапию с добавлением меропенема и преднизолона в дозе 60 мг/сутки.

Через 7 дней при проведении КТ лёгких и брюшной полости выявлена положительная динамика: уменьшились размеры пневмонического очага, внутригрудных лимфоузлов. Вместе с тем сохранение очагов альвеолярной инфильтрации не позволяло исключить саркоидоза. Консилиум специалистов рекомендовал временно не проводить лапароскопию вследствие уменьшения размеров лимфоузлов. Взятые в динамике посевы крови и мочи были стерильны, прокальцитониновый тест >0,5. Пациентка проконсультирована зав. каф. инфекционных болезней ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ, данных инфекционного заболевания на момент осмотра не выявлено. Рекомендовано дообследование. По результатам осмотра гинеколога в динамике выполнено магнитно-резонансное сканирование органов малого таза. Выявлена картина абсцедирования области заднего свода влагалища (Дугласова пространства). Повторно собранный консилиум специалистов решил провести повторную пункцию заднего свода, которая подтвердила наличие абсцесса. Эвакуировано 10 мл мутного содержимого с запахом.

Через 17 дней с момента госпитализации проведено лапароскопическое исследование брюшной полости, показавшее наличие инфильтрата с вовлечением малого сальника, илеоцекального угла, слепой и сигмовидной кишки, перфорацию слепой кишки, абсцесс малого таза, гнойный параколит. Проведена резекция илеоцекального угла, санация брюшной полости, после чего было высказано предположение о наличии у пациентки болезни Крона.

В динамике выявлено снижение количества лейкоцитов, гранулоцитов. В биохимическом анализе — уменьшение количества общего белка до 46 г/л, альбумина — до 29 г/л, увеличение уровней креатинина и мочевины, не выходящие за пределы нормы. Остальные параметры без изменений. В динамике уровень С-реактивного белка увеличился со 163 до 300 мг/л. Общий анализ мочи, коагулограмма — без патологии исходно и в динамике. В последнем анализе мочи белок — 0,5 г/л. Анализ крови на LЕ-клетки отриц. Уровни АСЛ-0 — 90 ме/мл, Ревмо-фактор — 6 ме/мл. Прокальцитониновый тест (в динамике)  — более 10 нг/мл.

Иммуноферментные исследования на цитомегаловирус: AtCMV IgM — 0,148 (отрицательный), AtCMV IgG — 19,105 (положительный), CMV IgG-авидность — 57,3 (высокоавидные), на вирус Эпштейн-Барра: ВЭБ VCA IgM — 0,122 (отрицательный), ВЭБ EA IgG — 0,134 (отрицательный), ВЭБ NA IgG — 0,713 (отрицательный). Молекулярно-генетические исследования: ДНК CMV — отриц., грипп АН1N — отриц., грипп А — отриц., грипп В — отриц., ДНК Legionella pneumophila — отриц. Анализы крови на малярию, сальмонелезный комплекс, псевдотуберкулез, кровь на РПГА отрицательные.

Анализ костного мозга: костный мозг крайне беден клеточными элементами. Анализ спинномозговой жидкости: общий белок — 0,67 г/л, глюкоза — 3,6 ммоль/л, хлориды — 129,0 ммоль/л, бесцветная, прозрачность полная, цитоз 4,8×10 6/л. Нативно: эпит. плоск 0-2-3 в п/зр., лейкоциты 0-0-1 в п/зр., эрит. свеж 0-1-1 в п/зр.  

Состояние пациентки оставалось очень тяжёлым, прогрессивно ухудшалось и через 20 дней с момента поступления из-за нарастания явлений сердечно-сосудистой недостаточности наступила смерть.

Установлен окончательный посмертный диагноз. Основной — «Перфорация слепой кишки. Абсцесс Дугласового пространства. Гнойный правосторонний параколит». Фоновый — «Болезнь Крона с поражением восходящего отдела ободочной кишки. Лимфопролиферативное заболевание». Осложнения — «Сепсис. Двусторонняя септическая пневмония. Полиорганная недостаточность».

По результатам аутопсии выставлен патологоанатомический диагноз.

Основное заболевание — «Болезнь Крона в активной стадии с поражением слепой, восходящей и подвздошной кишки».

Осложнения — «Сепсис. Лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа, истощение костного мозга, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия средостения, лимфоузлов брюшной полости и забрюшинного пространства. Анемия. Перфорация слепой кишки. Операция — резекция илеоцекального угла, санация брюшной полости. Двусторонняя сливная полисегментарная пневмония, фибринозная с геморрагическим компонентом».

Следовательно, у пациентки имело место атипичное острое течение заболевания, так как анамнез исчислялся несколькими неделями и при аутопсии не было получено данных хронического течения болезни. Нельзя исключить и тот факт, что беременность могла стать провоцирующим фактором развития патологического процесса.

Обращает на себя внимание наличие изменений со стороны периферической крови, таких как лейкопения, агранулоцитоз, что также не является типичным для болезни Крона, и привело к угнетению иммунитета. На этом фоне развилась тяжелая двусторонняя полисегментарная пневмония, резистентная к массивной антибактериальной терапии. Боли в животе появились через 10 дней с момента госпитализации и носили неопределенный характер. Тяжесть состояния не позволила сразу провести лапароскопию для уточнения диагноза. Вскрытие абсцесса через 17 дней не привело к улучшению состояния пациентки. Поздняя диагностика данного состояния не повлияла на течение и исход заболевания, так как по сути больная получала лечение в полном объёме с первых дней пребывания в стационаре, но выраженный иммунодефицит привел к развитию тяжёлой пневмонии, сепсиса и, в конечном итоге, полиорганной недостаточности, повлёкшей за собой смерть пациентки.

Таким образом, в представленном клиническом случае продемонстрировано тяжёлое атипичное молниеносное течение болезни Крона, установленной после смерти пациентки. Больная была госпитализирована в стационар с диагнозом «Лихорадка неясного генеза», при котором дифференциальная диагностика является одной из самых сложных в клинической практике. Обращает на себя внимание нетипичная картина проявлений и данных лабораторно-инструментальных исследований, быстрое развитие осложнений, что и послужило причиной скорой смерти. Приведение примера из нашей практики может оказаться полезным врачам разного профиля и дополнить их знания о данной патологии. Однако наши наблюдения показывают, что верификация этого заболевания, даже при использовании современных методов диагностики, может иметь определенные сложности и нередко устанавливается посмертно.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.