ХХI век ознаменовался бурным развитием новых видов коммуникативных технологий, резким изменением характера трудовой деятельности населения с увеличением доли умственной нагрузки и дополнительными ограничениями двигательной активности на фоне инфекционной пандемии. В этих условиях предполагалось снижение доли дегенеративных процессов в спектре суставной патологии, однако клиническая практика показывает, что это предположение не оправдалось. Самым распространенным заболеванием среди указанной группы болезней является «остеоартроз», включающий поражение крупных и мелких суставов конечностей, а также суставы позвоночника.

Термин «остеоартроз» был предложен Mueller в 1911 г. для отличия дегенеративного заболевания от воспалительных поражений суставов (артритов), но современные исследования показывают, что в патогенезе ОА значимо персистирующее воспаление с формированием вторичного синовита, хондрита, остеита, периартрита и последующих дегенеративных изменений в гиалиновом хряще с уменьшением его объема [1]. Указанные данные инициировали изменение названия заболевания с «остеоартроза» на «остеоартрит» (ОА).

Клинический опыт, подтверждаемый эпидемиологическими исследованиями, позволяет отнести ОА к широко распространённой патологии локомоторного аппарата. Так, заболеваемость ОА составляет 11,4% на 1000 населения старше 18 лет, при этом нарастание заболеваемости соответствует 20% в год и достигает 27% у лиц старше 50–60 лет. [2].

Социально-экономическая значимость ОА обусловлена высоким уровнем инвалидизации (до 30%), низким качеством жизни, потребностью в повторных обращениях к врачам разных специальностей и госпитализациях, а также необходимостью оперативного вмешательства на поздних стадиях болезни [3][4].

Современный этап изучения патогенетических механизмов ОА позволил определить значимость каскада воспалительных реакций с участием интерлейкина (ИЛ) -1β, активирующего агрессию матриксных металлопротеиназ (ММПs: аггреканазы, стромелизина-1, желатиназы) стимулирующих повреждение всех структур сустава [5][6][7].

Дополнительным механизмом отрицательного влияния ИЛ-1β становится его способность уменьшать активность ингибиторов ММПs, замедлять синтез коллагена и протеогликанов, а также усиливать синтез и активность интерлейкина 6 и 8 (ИЛ-6, ИЛ-8), некоторых эйкозаноидов, детерминирующих тяжесть катаболических реакций [8]. Подтверждением правильности теории воспаления при ОА и участия ИЛ-1 в этом процессе является положительное влияние блокаторов рецепторов к ИЛ-1 в экспериментальных исследованиях [9][10].

С клинической точки зрения, наличие воспалительных процессов в суставе и окружающих структурах при ОА интересно тем, что, с одной стороны, может объяснить механизмы развития болевых ощущений у пациентов, с другой — объяснить патогенетическую направленность лекарственной терапии и обосновать индивидуальный подход к медикаментозной терапии. В настоящее время считается абсолютно доказанным необходимость адекватной обезболивающей терапии при любых состояниях, а для пациентов с ОА этот факт имеет решающее значение. Именно болевой синдром является ведущим в спектре причин, выдвигаемых пациентами в определении показаний для оперативного лечения гонартроза и коксартроза, неудовлетворенности традиционной терапией, социальной дизадоптации и, что особенно важно, в дестабилизации коморбидных заболеваний [11].

Именно поэтому в алгоритмах лечения ОА (рекомендациях) всех медицинских обществ (РНМОТ, АРР, ESCEO, EULAR и др) купированию боли у пациентов с ОА придаётся большое значение, для чего рекомендуется использование нефармакологической коррекции с применением различных ортопедических пособий в сочетании с медикаментозной анальгетической терапией [12][13].

Среди немедикаментозных воздействий большое значение придается коррекции структурных нарушений в опороно-двигательном аппарате (сколиоз, гипермобильность, торсионные мышечные изменения, плоскостопие и др). С этой целью успешно используют индивидуальные ортопедические стельки, применение ортезов и бандажей, кинезиотерапию, тейпирование, коррекцию массы тела при наличии ожирения [12].

Однако наиболее сложным и дискутабельным остается выбор медикаментозной терапии. Требования к лекарственным препаратам, способным нивелировать болевые проявления при ОА, включают эффективность, безопасность и патогенетическую обоснованность. Особые требования к лекарственной терапии связывают с их безопасностью по отношению к заболеваниям коморбидного комплекса, который практически всегда имеет место у пациентов с ОА. Ведущую роль среди коморбидных заболеваний отдают артериальной гипертензии, различным формам ИБС, сердечной недостаточности, нарушениям ритма, сахарному диабету и т.д., что ограничивает применение некоторых препаратов, в частности негормональных противовоспалительных (НПВП).

Традиционно в рекомендациях по диагностике и лечению ОА для анальгетического воздействия на ранних этапах терапии предлагают использовать парацетамол и/или «слабые опиоиды», однако новые данные о механизмах развития ОА объясняют нерациональность применения. С одной стороны, парацетамол имеет низкие анальгетический и противовоспалительный эффекты при высоком риске токсического действия, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, с другой — опиоиды не обладают противовоспалительной активностью и имеют высокий риск формирования медикаментозной зависимости. Поэтому использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) относят к важнейшим средствам быстрого действия, анальгетические эффекты которых у пациентов с ОП патогенетически обоснованы [14]. Выбор конкретного препарата из данной группы связан с индивидуальной чувствительностью каждого конкретного пациента, наличием определенных коморбидных заболеваний, приверженностью к терапии.

В частности, ведущие позиции наиболее безопасного для кардиологического спектра коморбидности отдают применению напроксена, что подтверждено результатами наблюдательных и эпидемиологических исследований и в сравнении с другими препаратами из группы НПВП, и с пациентами, не принимавшими этих средств [15][16][17]. В то же время препараты из группы высоко селективных ЦОГ-2 блокаторов показали высокую кардио-токсичность, но наименьшие проблемы в отношение патологии желудочно-кишечного тракта [18].

Особое внимание при назначении НПВП обращается на пациентов пожилого и старческого возраста, которые вследствие полиморбидности используют большое количество необходимых медикаментов, взаимодействие которых с НПВП может не только вызывать известные нежелательные явления, но и формировать непредвиденные межлекарственные взаимодействия [19][20][21].

В указанном выше аспекте даже на фоне патогенетической обоснованности применения НПВП выбор конкретного лекарственного препарата из этой группы определяется соотношением «польза/риски» с учётом индивидуального набора возрастных и коморбидных ограничений [22].

Таким образом, не вызывают сомнения патогенетическая положительная роль применения НПВП в лечении ОА и отрицательная роль болевых ощущений для этих больных [23], но рациональность и эффективность применения НПВП ограничены возможными отрицательными влияниями на коморбидные состояния и способность некоторых НПВП усиливать деградацию хряща.

Представленные сложности использования НПВП в лечении ОА определяют обоснованность поиска препаратов противовоспалительного действия с отсутствием отрицательного влияния на коморбидные состояния.

Среди средств с подобным эффектом можно выделить диацереины и экстракты сои и авокадо, которые в международных и Российских рекомендациях по лечению ОА занимают отдельное место. Диацереины — производные ацетилированной формой реина — обладают способностью модулировать процессы метаболизма хрящевой ткани посредством влияния на продукцию гликозаминогликанов с улучшением их качества, что предотвращает структурные изменения в хряще. Дополнительным свойством этой группы средств растительного происхождения является противовоспалительное влияние, опосредованное блокадой активности ИЛ-1, что отличает их от НПВП и детерминирует отсутствие повреждающего действия на слизистую желудка вследствие исключения влияния на циклооксигеназы. В клинической практике диацереины используют перорально, совмещая с приемом пищи.

Показана способность метаболитов диацереина почти полностью связываться с белками плазмы, быстро создавать пиковые концентрации в плазме крови с периодом полувыведения, позволяющим использовать ежедневный двукратный прием [24]. Основной путь элиминации реина из организма ограничен мочевыводящей системой, причем 20% выводится в неизмененном виде, 60% — в виде глюкуронида и 20% — в сульфатированной форме. Установлено постоянство фармакокинетики реина в диапазоне значительного разброса доз при пероральном приеме*. Исследователи подчеркивают значимую ренальную безопасность диацереина с необходимостью коррекции дозы или отказа от назначения препарата только при снижении функции почек до терминальных стадий [25].

Основное патогенетическое воздействие диацереина и его активного метаболита реина при ОА заключается в ингибировании синтеза ИЛ-1, подавлении экспрессии рецепторов к ИЛ-1 на поверхности хондроцитов и снижении чувствительности воспаленных клеток к действию этого цитокина [24][26]. Установленный в экспериментах противовоспалительный эффект препаратов этой группы может быть объяснен наряду с непосредственным влиянием на ИЛ1 и опосредованным влиянием на активность и концентрацию антагониста рецептора ИЛ-1, что проявляется в снижении чувствительности периферических тканей к воспалительным сигналам [27]. Внутриклеточные механизмы действия диацереина связывают с блокадой цитокиновой активности комплекса NFkB, что объясняет «хондропротективные» влияния препарата и позволяет отнести его к «болезнь модифицирующим» средствам положительно влияющим на матрикс хряща и подхрящевую структуры костей [28]. К интересным моментам действия реина можно отнести его способность более активно блокировать воспалительные реакции в условиях гипоксии хондроцитов [29]. Так на эксплантах хряща больных ОА было установлено, что диацереин способен снизить синтез ИЛ-1 конвертирующего фермента (ИКФ) в поверхностных и глубоких зонах хряща на 35% и 45% соответственно [30].

Дополнительным положительным эффектом диацереина можно считать проанаболическое воздействие на хрящ, что проявляется повышением экспрессии тканевых факторов роста: ТФР1 β и ТФР β -2, влияющих на активность хондроцитов и их способность продуцировать протеогликан и коллаген, восстанавливая нормальную структуру поврежденного хряща [31]. Имеются также исследования, визуализирующие стимулирующее влияние диацереина на увеличение синтеза гиалуроната синовиальными клетками [32], а учитывая, что при этом доказано снижение уровня ИЛ-1 в синовиальной жидкости [33], протективный эффект диацереина при суставной патологии не вызывает сомнения.

Привлекает внимание воздействие диацереина на скорость метаболизма костной ткани, которое изучалось на модели овариоэктомированных крыс, у которых препарат снижал концентрацию в моче маркеров деградации костной ткани [34].

Для понимания роли и места диацереина в клинической практике лечения ОА значимы результаты рандомизированного сравнительного плацебо контролируемого исследования эффективности диацереина и НПВС [35]. Было показано, что анальгетический эффект и положительное влияние на функцию суставов могут быть сопоставимы, но действие диацереина развивается отсрочено, а также длительно сохраняется после отмены терапии (эффект «последействия»)*. Структурно-модифицирующее действие диацереина доказано в трехлетнем исследовании с контролем размера суставной щели при ежегодной рентгенографии. Среди побочных эффектов диацереина описывается диарея с незначительными проявлениями на фоне низких доз и отсутствия зарегистрированных изменений лабораторных показателей, оценивающих функцию почек и печени [36][26].

В клинической практике используются диацереины со следующими названиями: диатрин, диафлекс, артрокер, артродарин.

Противопоказаниями к применению диацереинов являются следующие состояния, отмеченные в официальной инструкции к препарату*:

При соблюдении перечисленных выше условий диацереины достаточно безопасны, но важно помнить о возможных лекарственных взаимодействиях диацереинов с другими препаратами, которые описаны в официальной инструкции*:

Таким образом, противовоспалительные и хондропротективные эффекты диацереина определяют возможность использования этих средств в терапии остеоартрита и обосновывают их альтернативные преимущества по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными препаратами. Особое значение диацереины имеют при лечении ОА у пациентов старшей возрастной группы с коморбидными заболеваниями.

__________________________

*Диацереин, инструкция к препарату — https://bz.medvestnik.ru/classify/mnn/Diacerein.html