Согласно данным эпидемиологических исследований, от 5 до 30% пациентов с повышенным артериальным давлением (АД) имеют рефрактерную к терапии форму артериальной гипертонии (АГ) — рефрактерную артериальную гипертонию (РАГ) [1–4], при которой уровень АД не достигает ЦУ, несмотря на изменение образа жизни и приём >3 антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах, включая диуретик [2][3][5–7].

Развитию РАГ могут способствовать многообразные факторы, такие как пожилой возраст, генетическая предрасположенность, нарушения жирового и углеводного обменов, поражение почек, синдром ночного апноэ, гиперальдостеронизм [8–10]. Однако среди них имеются и такие, на которые не всегда обращается внимание, — различная солечувствительность пациентов с АГ.

Под солечувствительностью подразумевается повышение АД в ответ на солевую нагрузку [11–13]. По данным различных исследований, 50–60% всех больных с АГ солечувствительны [13–16].

По наличию/отсутствию солечувствительности выделяют группы «солечувствительных» и «солерезистентных» больных, соответственно. Очевидно, что эффективность антигипертензивной терапии таких больных может отличаться, так как солечувствительность непосредственно связана с активностью симпатической (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) [17].

В настоящее время вопрос проведения антигипертензивной терапии с учетом солечувствительности у пациентов с РАГ, мало изучен. В литературе встречаются работы, посвященные лечению «низкоренинных» и «высокоренинных» форм АГ различными схемами препаратов [14][18-21]. Общеизвестно, что антигипертензивная терапия может приводить к активации РААС (увеличению уровней проренина и ренина в плазме крови), что способствует поддержанию АГ [22]. Поэтому патофизиологически оправдано назначение особого класса антигипертензивных препаратов — прямого ингибитора ренина (ПИР) алискирена у больных РАГ, особенно с учётом солечувствительности. Однако использование этого препарата в многокомпонентной терапии таких больных практически не изучена.

Для контроля АД при РАГ нередко требуется не только комбинация трёх-четырёх, но и пяти антигипертензивных препаратов [23][24]. Однако эффективность и безопасность такой терапии может различаться у «солечувствительных» и «солерезистентных» пациентов.

Цель исследования — изучить влияние пятикомпонентной антигипертензивной терапии на основные показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД), структурно-функционального состояния и диастолической функции миокарда у пациентов с рефрактерной артериальной гипертонией в зависимости от «солечувствительности».

Исходно обследовано 192 пациента с РАГ. Критерии включения в исследование — АД ≥140/90 мм рт.ст. на фоне приема трёх антигипертензивных препаратов в оптимальных дозах, включая диуретик, и изменения образа жизни [1]; информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения — контролируемая АГ,  псевдорезистентная гипертония, симптоматическая АГ, сахарный диабет, стенокардия напряжения II–IV функционального класса (ФК), ОКС и/или инсульт менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, ХСН III–IV ФК (NYHA), тяжёлые сопутствующие заболевания, определяющие неблагоприятный прогноз на ближайшее время, непереносимость иАПФ, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, диуретиков.

Симптоматическая АГ исключалась на основании результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования больных [10].

Всем пациентам до и после 48 недель терапии выполнены клинические и инструментальные обследования (антропометрия, электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, СМАД с использованием аппаратного комплекса МН СДП-2 (Россия)). Оценивали среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД), вариабельность АД (ВарАД), индекс времени (ИВ) артериальной гипертонии, скорость утреннего подъема (СУП) АД, суточный индекс (СИ). С учетом величины СИ выделялись четыре типа суточного профиля АД (СПАД): «dipper», «non-dipper», «over-dipper» и «nigth- peaker» [25][26].

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили при помощи ультразвукового аппарата «ALOKA SSD 2500» (Япония) по стандартной методике. Оценивали показатели конечного диастолического размера (КДР) и конечного систолического размера (КСР) ЛЖ, толщину задней стенки (ТЗС) левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), фракцию выброса (ФВ), массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ). Гипертрофию ЛЖ диагностировали у женщин при ИММЛЖ >95 г/м2, у мужчин — при ИММЛЖ >115 г/м2. Для оценки диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) определяли максимальную скорость раннего пика диастолического наполнения (пик E), максимальную скорость трансмитрального кровотока во время систолы левого предсердия (пик А), коэффициент Е/А, время изоволюметрического расслабления (IVRT), время замедления раннего диастолического кровотока (DT). Выделяли следующие типы диастолической дисфункции ЛЖ: гипертрофический, псевдонормальный, рестриктивный.

Исходно после проведения СМАД у пациентов определяли наличие солечувствительности с помощью пробы В.И. Харченко: утром натощак после 7-дневного периода низкосолевой диеты (содержание поваренной соли до 2 г и ограничение жидкости до 1,5 л в сутки) проводилась однократная пероральная солевая нагрузка из расчета 0,22 г/кг хлорида натрия, разведенного в 150 мл дистиллированной воды (в день проведения солевой нагрузки свободный водный режим) [27]. На фоне нагрузки повторно проводили СМАД и в случае повышения среднесуточных значений САД и/или ДАД на 5 мм рт.ст. и выше пациенты расценивались как «солечувствительные», а в случае отсутствия данной реакции – как «солерезистентные» [28].

Таким образом, на основании пробы все больные были распределены на две основные группы — I группа (n=102, «солечувствительные» пациенты), II группа (n=90, «солерезистентные» пациенты).

Пациенты в обеих группах исходно были рандомизированы в подгруппы в зависимости от варианта назначенной четырехкомпонентной терапии: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприл (ренитек 20 мг/сутки, MSD) + тиазидный диуретик (ТД) гидрохлортиазид (гипотиазид 12,5 мг/сутки, Gedeon Richter) + дигидропиридиновый антагонист кальция (АК) амлодипин (нормодипин 10 мг/сутки, Gedeon Richter) + ПИР алискирен 150–300 мг/сутки (расилез, Novartis) или (иАПФ+ТД+АК) + бета-блокатор (ББ) метопролола сукцинат 50–100 мг/сутки (беталок ЗОК, Astra Zeneca). При отсутствии достижения целевого уровня (ЦУ) АД через 6 недель от начала наблюдения пациентам к терапии был добавлен 5-й препарат — метопролола сукцинат 100 мг/сутки или алискирен 300 мг/сутки. Таким образом, были сформированы две группы больных, получавших пятикомпонентную антигипертензивную терапию: 54 «солечувствительных» пациента (I группа) и 34 «солерезистентных» (II группа).

Еще через 6 недель вновь оценивалась эффективность терапии, при недостижении ЦУ АД проводилась замена ПИР на торасемид, и эти пациенты исключались из исследования.

Результаты исследования обработаны с использованием программы Statistica 6.1 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены медианами и интерквартильными интервалами. Сравнение выборок по количественным показателям производили с помощью U–критерия Манна–Уитни (для двух независимых групп), критерия Вилкоксона (для зависимых групп), по качественным — построение таблиц сопряженности и их анализ с применением критерия χ2 в модификации Пирсона. Исходно установленный уровень статистической значимости р<0,05.

Исходно обе группы больных независимо от феномена солечувствительности не различались между собой по клинико-лабораторным показателям.

Из 102 «солечувствительных» пациентов, включённых в исследование, пятикомпонентная антигипертензивная терапия потребовалась 54 (52,9%) больным, а из 90 «солерезистентных» — только 34 (37,8%) пациентам (р <0,05).

У остальных участников исследования на четырёхкомпонентной терапии удалось достигнуть ЦУ АД.

При проведении пятикомпонентной терапии только 37 (68,5%) «солечувствительных» и у 27 (79,4%) «солерезистентных» больных (р <0,05) достигли ЦУ АД. У остальных (17 пациентов из первой группы, 7 — из второй) не удалось достигнуть ЦУ АД. Согласно дизайну исследования, алискирен был заменен на торасемид, и они были исключены из дальнейшего наблюдения.

Результаты СМАД пациентов обеих групп, достигших ЦУ АД на пятикомпонентной антигипертензивной терапии и продолживших исследование, представлены в табл. 1.

По данным табл. 1, все показатели СМАД по окончании исследования продемонстрировали положительную динамику в обеих группах больных с РАГ, получавших пятикомпонентную антигипертензивную терапию. Анализ динамики параметров во второй группе выявил более существенное снижение значений САД24, САДн, ДАДд, ИВ САД и ИВ ДАД, вариабельности САД, а также большее снижение исходно повышенной СУП САД и СУП ДАД, чем в первой группе больных.

Суточный профиль АД в обеих группах больных имел схожую положительную динамику. Распределение различных профилей суточного АД у пациентов с РАГ исходно и через 48 недель лечения представлено на рис. 1 и 2. Независимо от солечувствительности у больных обеих групп преобладал профиль «non-dipper». Только у каждого пятого больного первой группы и у четверти пациентов второй группы регистрировался «физиологический» профиль «dipper».

Через 48 недель пятикомпонентной антигипертензивной терапии в обеих группах достоверно увеличилось количество больных с профилем «dipper», но в большей степени в группе «солерезистентных» пациентов (59,4% и 92,6%, р <0,05 соответственно). Количество участников исследования с профилем «non-dipper» также уменьшилось более существенно в группе «солерезистентных» пациентов (почти двукратно в первой группе и в 9 раз — во второй (р <0,05)). Остальные профили суточного АД («over-dipper» и «night-peaker») не показали статистически значимой динамики.

Исходя из вышеизложенного, следует отметить, что независимо от феномена солечувствительности использование алискирена в комбинированной антигипертензивной терапии привело к выраженному улучшению параметров СМАД и суточного профиля АД у обследованных больных. В группе «солерезистентных» больных антигипертензивный эффект был более значимый, чем у «солечувствительных» пациентов.

Согласно дизайну исследования, у всех больных изучалось влияние пятикомпонентной терапии на показатели структурно-функционального состояния миокарда и его диастолической функции. Полученные результаты отражены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, независимо от солечувствительности почти все показатели имели положительную динамику через 48 недель терапии, за исключением ФВ (группы I и II) и КДР, КСР в группе «солерезистентных» больных.

Параллельно с регрессом гипертрофии ЛЖ (показатели ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ) в обеих группах пациентов нивелировалась диастолическая дисфункция миокарда в виде увеличения Е/А, а также уменьшения DT и IVRT (р <0,05).

До лечения нормальный тип диастолической функции диагностирован лишь у 29,7% (n=11) I группы и 29,6% (n=8) II группы больных (рис. 3 и 4). Патологический тип диастолической дисфункции встречался также одинаково в обеих группах (у 45,9% (n=17) и 48,1% (n=13) соответственно). В результате пятикомпонентной терапии увеличилась частота регистрации нормальной диастолической функции в группах I и II (до 67,6% (n=25) и 77,8% (n=21) р <0,05 соответственно), а количество больных с гипертрофическим типом сократилось более существенно вo II группе по сравнению с пациентами из I группы (почти в 2 и 3 раза соответственно).

Итак, пятикомпонентная антигипертензивная терапия с ПИР сопровождалась статистически значимым антиремоделирующим эффектом у всех пациентов с РАГ, но в большей степени у «солерезистентных» больных. Положительная динамика показателей диастолической функции миокарда ЛЖ наблюдалось у всех пациентов независимо от солечувствительности.

Лечение больных с РАГ в реальной практике является трудной клинической задачей из-за множества патологических механизмов, влияющих на эффективность антигипертензивной терапии и приводящих к стойкому повышению АД. Важное место среди этих механизмов занимает феномен «солечувствительности», развитие которого обусловлено различными генетическими и физиологическими факторами.

В нашем исследовании мы изучали влияние комбинации антигипертензивных препаратов на уровень АД и структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных с РАГ в зависимости от солечувствительности.

По результатам пробы все пациенты были разделены на группы — «солечувствительных» (I группа) и «солерезистентных» (II группа).

Исходно независимо от солечувствительности пациенты обеих групп не различались между собой по показателям СМАД, СПАД, ЭхоКГ и диастолической функции миокарда. Этот факт объясняется тем, что в группе «солечувствительных» больных влияние этого феномена на характеристики АД и состояние миокарда могло нивелироваться с годами при длительном течении РАГ и не отличалось от больных с «солерезистентностью».

В результате пятикомпонентной терапии достигли ЦУ АД: 68,5% «солечувствительных» и 79,4% «солерезистентных» больных (р <0,05). Все показатели СМАД улучшились в обеих группах, но более выраженно в группе «солерезистентных» больных (особенно показатели СУП САД и СУП ДАД). Суточный профиль АД в обеих группах имел аналогичную положительную динамику, но в группе «солерезистентных» больных в большей степени увеличилось количество пациентов с физиологическим профилем «dipper» (до 92,6% против 59,4%, р <0,05 соответственно) и сократилось число больных с патологическим типом «non-dipper». Таким образом, антигипертензивный эффект пятикомпонентной терапии был более существенным у «солерезистентных» больных.

В нашем исследовании достижение ЦУ АД на фоне пятикомпонентной терапии положительно повлияло на показатели структурно-функционального состояния левого желудочка независимо от солечувствительности. В обеих группах наблюдался регресс гипертрофии миокарда (показатели ТЗС ЛЖ, ТМЖП, ММ ЛЖ, ИММ ЛЖ). Антиремоделирующий эффект был более заметным у «солерезистентных» больных. Улучшение показателей диастолической функции ЛЖ наблюдалось у всех пациентов.

Выявленные различия клинико-инструментальных показателей между группами на фоне пятикомпонентной терапии РАГ можно объяснить тем, что у «солечувствительных» и «солерезистентных» больных механизмы формирования АГ несколько различаются.

Независимо от солечувствительности у больных с РАГ повышена активность РААС, но, по данным литературы, у «солечувствительных» больных диагностируют низкий уровень плазменного ренина, а у «солерезистентных», напротив, выявлен высокий плазменный уровень этого фермента [ 14;30–32 ]. Приём избыточного количества поваренной соли у «солерезистентентных» пациентов не приводит к изменению АД, а при «солечувствительности» возникает водно-солевой дисбаланс с развитием натрий-объемзависимой АГ [33]. В связи с этим приём ПИР у «солерезистентных» (высокоренинных) больных позволяет более эффективно снизить активность РААС и снизить уровень АД.

Механизм развития солечувствительности в настоящее время до конца не выяснен. Несомненно, важную роль играют почки как важный орган гомеостаза. Доказано, что у «солечувствительных» пациентов выявляется гиперфильтрация, нарушается равновесие процессов реабсорбции-экскреции в пользу повышения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах [34].

У «солечувствительных» больных повышенное потребление и содержание натрия приводит к дополнительной (кроме опосредованной через РААС) активации СНС, которая является ещё одним механизмом формирования РАГ [35][36]. Натрий-объемзависимый механизм АГ наряду с активацией СНС приводит к активации РААС, увеличению минералокортикоидов, что ведёт к уменьшению выведения ионов натрия с мочой, формируя тем самым «порочный круг» развития РАГ [30][37].

Как известно, эндотелиальная дисфункция является одним из факторов развития АГ. У «солечувствительных» пациентов с АГ наблюдается «депонирование» ионов натрия в стенке сосудов, что ослабляет или извращает реакцию сосуда на вегетативные импульсы, а также снижается синтез самого мощного физиологического вазодилататора (оксида азота) [38]. У «солерезистентных» больных эндотелиальная дисфункция встречается реже.

Учитывая вышеизложенное, нормализация АД у «солечувствительных» больных с РАГ достигается намного труднее, чем у «солерезистентных» пациентов.

Таким образом, наличие солечувствительности является серьёзным патофизиологическим фактором, затрудняющим достижение ЦУ АД у больных с РАГ. Поэтому проведение пробы для выявления солечувствительности имеет важное практическое значение.

Назначение пятикомпонентной антигипертензивной терапии независимо от солечувствительности может быть рекомендовано при РАГ.

Назначение пятикомпонентной антигипертензивной терапии у больных с РАГ, включающей прямой ингибитор ренина алискирен, обеспечивает более значимые антигипертензивный и антиремоделирующий эффекты у «солерезистентных» по сравнению с «солечувствительными» пациентами. Регресс диастолической дисфункции миокарда наблюдался у всех больных независимо от феномена «солечувствительности».

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.