В структуре сердечно-сосудистых заболеваний артериальной гипертензии [АГ] отводится особое место не только как самостоятельному заболеванию со своими тяжёлыми, а часто и фатальными осложнениями, но и как фактору риска развития и прогрессирования других кардиоваскулярных заболеваний [1][2].

Высокая распространённость АГ (до 40–45% населения планеты) определяет неизбежность вариабельности патогенетических форм АГ в соответствии с коморбидными состояниями и преобладанием тех или иных механизмов развития АГ [3]. Указанные факты определяют возможность преимущественной эффективности определённых групп антигипертензивных препаратов.

Накопленные к настоящему времени исследования АГ основаны на изучении преимущественно значений артериального звена кровообращения в реализации патогенетических механизмов формирования и прогрессирования этой патологии. При этом анализ эффектов медикаментозной терапии АГ также демонстрирует преобладание исследований и акцентуации влияния лекарственных препаратов именно на артериальное звено системы кровообращения [1]. Вместе с тем, венозная система не может не участвовать в реализации развития АГ и действии антигипертензивных препаратов. Ещё в 1964 г. Derrick J. R. et. al. в экспериментальном исследовании на собаках показали, что уменьшение просвета почечных вен на 60–80% приводит через 4 месяца к стойкому повышенное артериального давления (АД) на 36%. Морфологическим результатом сужения почечной вены стали развитие фиброза, тубулярная дегенерация, ишемия гломерул и утолщение стенок артериол, характерные для развития хронической АГ [4]. Дополнительные объяснения влияния нарушения венозного оттока из почек представлены в экспериментальной работе Doty J. M., Saggi B. H., Sugerman H. J. et al. (1999) [5], в которой установлено, что повышение давления в почечной вене на 30 мм рт. ст. в течение двух часов вызывает снижение кровотока в почечной артерии и падение клубочковой фильтрации (с 26 до 8 мл/мин.) по сравнению с контролем, что запускает выброс в кровоток альдостерона, активацию ренина и увеличение экскреции альбумина с мочой. Интересно, что восстановление венозного оттока частично или полностью нивелировало указанные сдвиги. Имеются также клинические исследования о влиянии иАПФ на венозное звено [6]. В предшествующих наших исследованиях [7][8] также установлено наличие значимой ассоциации нарушений венозного оттока из почек с выраженностью резистивных нарушений в артериальном звене почечного кровообращения.

Однако работ, характеризующих возможность коррекции нарушений венозного оттока с помощью веноактивных препаратов в условиях АГ недостаточно, что и явилось основой нашего исследования.

Цель исследования — изучить влияние диосмина (изолированно или в комплексной антигипертензивной терапии) на функцию почек у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением венозного кровотока почек.

Дизайн исследования включал три этапа.

1 этап — стандартное обследование подписавших информированное согласие пациентов с АГ с дополнительным исследованием особенностей артериального и венозного кровотока почек с использованием авторской методики1.

Всем пациентам проведено исследование уровня креатинина крови с расчётом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI. Ультразвуковое исследование почек, допплерогафическое исследование ренального артериального и венозного кровотока осуществлялось многочастотным датчиком конвексного формата на ультразвуковом сканере ACCUVIX A30 в положении больного на боку. Для количественной характеристики артериального ренального кровотока оценивались максимальная Vmax (систолическая) и минимальная Vmin (конечная диастолическая) скорости в магистральной почечной артерии (ПА); расчёт индексов резистентности (RI) осуществляли с использованием программного обеспечения аппарата по общепринятой формуле. Кровоток в магистральных почечных венах (МПВ) регистрировали вблизи ворот почки при задержке дыхания на спокойном неглубоком выдохе. Разницу (dVven) между максимальной (Vven max) и минимальной (Vven min) скоростью венозного кровотока в МПВ, превышающую 20 см/сек., расценивали как нарушение почечного венозного кровотока.

Традиционные морфометрические показатели сердца определяли с помощью Эхо-КГ (ACCUVIX A30): оценивали конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ мм), относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС), массу миокарда (ММЛЖ гр), индекс массы миокарда левого желудочка (иММЛЖ гр/м2). Метаболические параметры включали индекс массы тела (ИМТ) по Кетле, определение общего холестерина (ОХ ммоль/л) и триглицеридов (ТГ ммоль/л).

Традиционно исследовали ЭКГ в 12 отведениях, 75% больных выполнено СМАД.

2 этап — скрининг обследованных пациентов и отбор респондентов для клинического наблюдения:

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 28–68 лет, страдающие АГ 1–2 стадии и 1–2 степенью повышения АД с двухсторонним нарушением почечного венозного кровотока по результатам допплерографического исследования магистральных сосудов почек, подписавших информированное согласие на динамическое наблюдение. В исследование не включались больные с симптоматической АГ, нарушениями ритма сердца, пороками сердца, урологической патологией, хроническими заболеваниями в стадии обострения, онкологическими заболеваниями

В исследование включено 147 больных АГ с двухсторонним нарушением почечного венозного кровотока из них 67 мужчин и 80vженщин в возрасте 40,86±8,27 (от 28 до 68 лет). Среди всех обследованных 69 человек получали постоянную антигипертензивную терапию, они составили первую группу наблюдения. 78 человек с АГ 1 стадии и непостоянным повышением АД до 1 ст., не получающие АГТ, вошли во вторую группу. В каждой группе выделили подгруппу «А»  — пациенты без установленной патологии венозного русла; 1-А подгруппа объединила 34 человека (получающих АГТ) и 2-А подгруппа включила 41 человека. В подгруппы Б вошли пациенты, имеющие сопутствующую патологию вен (варикозная болезнь нижних конечностей, варикоцеле, геморрой). 1Б подгруппа (получающие АГТ) объединила 35 человек, 2Б подгруппа — 37 человек (без АГТ). Диагноз внепочечной патологии вен фиксировался по результатам предшествующего обследования флебологом, урологом, хирургом (учитывались только пациенты с патологией вен без обострения и трофических нарушений).

Больным 1Б и 2Б подгрупп был назначен 2-хмесячный курс диосмина (600 мг в сутки). При этом больные 1А и 2А группы продолжили традиционную АГТ, которая проводилась до включения в исследование не менее 3-х месяцев и не менялась в процессе наблюдения. Всем пациентам также были даны рекомендации по коррекции существующих или потенциальных факторов риска развития АГ.

В группу сравнения включено 57 пациентов (26 женщин, 31 мужчина) в возрасте 43,35±6,39лет с АГ 1–2 стадии 1–2 степенью повышения АД, у которых при допплерографии ренальных сосудов в магистральных венах обеих почек регистрировался нормальный кровоток.

3 этап — оценка особенностей клинических проявлений АГ и динамики фильтрационной функции почек через 16,0±2,5 недели наблюдения (включая и период курсового лечения диосмином у пациентов 1Б и 2Б групп) повторно исследовался уровень креатинина крови с расчетом СКФ. Оценивалась динамика скорости клубочковой фильтрации за период наблюдения с пересчетом на 1 месяц.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета лицензионных статистических программ STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc., USA). Данные обрабатывали методами вариационной статистики. Все данные представлены в виде M±SD, статистическая значимость различий устанавливалась при p<0,05.

Характеристика основных клинико-лабораторных и инструментальных параметров у обследованных пациентов приведена в табл. 1.

Пациенты первой группы были сопоставимы по возрасту и ИМТ с группой контроля, а пациенты второй группы, имеющие начальные проявления АГ, были ожидаемо моложе и имели более низкие показатели ИМТ как по отношению к группе сравнения, так и по отношению к первой группе наблюдения. У пациентов второй группы выявлены достоверно меньшие размеры КДР, ММЛЖ и иММЛЖ, а также выше скорость клубочковой фильтрации по отношению к группе сравнения и первой группе. В группе сравнения ожирением страдали 32 человека (56,1%), в первой группе — 26 чел. (37%), во второй группе — 13 чел. (16,6%).

Изменения показателей артериального ренального кровотока в целом у наблюдаемых больных были типичны для пациентов с АГ и соответствовали нашим предшествующим исследованиям [8].

Индексы резистентности в артериях почек в первой и второй группах были достоверно выше, чем в группе сравнения. Также в группах наблюдения имелись отличия в показателях венозного кровотока почек: более низкие показатели минимальной скорости и выше разность между максимальной и минимальной скоростью в магистральных венах почек, что характерно для нарушения почечного венозного кровотока.

Исходные показатели СКФ в подгруппах 1А и 1Б были сопоставимы с группой сравнения, а в подгруппах 2А и 2Б СКФ была достоверно выше по отношению к группе сравнения. Через 16,0±2,5 недели наблюдения СКФ в группах изменилась разнонаправленно, для нивелирования возможного влияния сроков исследования СКФ проанализировали с пересчетом на 1 месяц наблюдения.

В целом, по группе сравнения у больных АГ с нормальным венозным кровотоком почек на фоне традиционной АГТ СКФ снизилась на 0,3% в месяц, причем у 66,7% пациентов отмечена тенденция к ухудшению фильтрационной способности почек, а у 33,3% — тенденция к её улучшению.

В 1А подгруппе у больных АГ с двухсторонним нарушением почечного венозного кровотока на фоне традиционной АГТ скорость клубочковой фильтрации имела тенденцию к снижению — на 0,88% в месяц, из них у 82,9% больных СКФ снизилась, а у 17,1% — минимально повысилась.

В подгруппе 2А, у больных без АГТ среднемесячное снижение СКФ оказалось наибольшим и составило 1%, у одного больного СКФ не изменилась, а у остальных (97,3%) отмечена тенденция к снижению СКФ.

В целом, в подгруппе 1А у пациентов, получивших курс диосмина на фоне АГТ, СКФ улучшилась на 1,14% в месяц. У 14,7% человек СКФ минимально снизилась, у 8,8% — осталась без изменений, а у 47% отмечена тенденция к улучшению фильтрационной функции почек.

В подгруппе 2Б у пациентов, получивших курс диосмина, СКФ в среднем выросла на 1,6% в месяц, причем у 1 человека СКФ не изменилась, а у остальных (97,6%) отмечена тенденция к росту СКФ.

«Артериальная гипертензия ассоциируется с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирующим нарушением функции почек»  — заключение, которое в настоящее время рассматривается как постулат, не требующий дополнительных доказательств [9].

По данным китайских ученых, наблюдавшим в течение 9 лет более 500 тысяч пациентов в возрасте от 30 до 79 лет, повышение АД на каждые 10 мм рт. ст. было связано с 30%-ным ростом риска ишемической болезни сердца и ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта при артериальной гипертензии был в 2 раза выше в возрасте 40–49 лет, чем у больных 70–79 лет, повышенное систолическое АД положительно коррелировало с хронической болезнью почек и сахарным диабетом [10]. Почки предлагается рассматривать как ведущий орган-мишень, ограничивающий продолжительность жизни. Исследования показали, что в течение ближайших пяти лет у пациентов АГ при наличии лёгкой почечной дисфункции (при СКФ 45–59 мл/мин./1,73м2) риск сердечно-сосудистых событий возрастает на 65% [11]. Поэтому замедление скорости прогрессирования нарушений функции почек — перспективная задача здравоохранения. Нарушение функции почек при многих острых и хронических (в том числе и сердечно-сосудистых) заболеваниях традиционно связывают с преренальными причинами, такими как снижение сердечного выброса, поражение артериального русла, приводящими к гипоперфузии почки и снижению скорости клубочковой фильтрации. Однако в последние годы накапливается все больше данных о возможной связи дисфункции почек с повышением давления в венозной системе, например, при сердечной недостаточности и гиперволемии, а передача повышенного давления в почечную венозную систему становится ключевым механизмом в возникновении и прогрессировании повреждения почек [12][13][14]. По данным ряда авторов, при повышении центрального венозного давления более 6 мм рт. ст. резко снижается СКФ [15]. Почечная венозная гипертензия и связанная с этим артериальная гипертензия могут быть обусловлены не только уровнем давления в нижней полой вене, но и компрессией самих почечных вен [16][17][18][19].

В нашем предшествующем исследовании мы разработали способ оценки нарушений кровотока по магистральным венам почек (9) и обнаружили, что у больных АГ двухсторонние нарушения почечного венозного кровотока регистрируются в 7,5–8 раз чаще, чем у лиц с нормальным уровнем артериального давления [8].

Представляет интерес вопрос о возможности коррекции венозного кровотока почек под влиянием веноактивных препаратов и обратимости нарушений функции органа.

АГ нередко сочетается с патологией периферического венозного русла (в виде ХВН, варикозной болезни, геморроя, варикоцеле, расширения вен малого таза), что сопровождается с ростом риска смерти от ССЗ и других причин [20][21]. Для этих больных имеются показания к назначению препаратов, влияющих на состояние венозной стенки, причем наиболее изученным и эффективным из данной группы препаратов является диосмин [22][23][24][25][26]. На фоне терапии диосмином достоверно уменьшается выраженность симптомов ХВН нижних конечностей и улучшается качество жизни у больных ССЗ [27]. В отдельных экспериментальных работах отмечено нефропротективное действие диосмина [28].

Выполненное нами наблюдательное исследование у пациентов с АГ показало, что отсутствие антигипертензивной терапии при нестойком повышении АД определяет вероятность прогрессивного снижения функции почек даже в кратковременных наблюдениях. Приверженность к традиционной антигипертензивной терапии может корригировать формирование почечной дисфункции включая пациентов с нарушением венозного кровотока в почках. Однако при наличии доступного для широкой клинической практики выявления нарушения венозного кровотока в почечных венах использование дополнительного назначения диосмина позволяет сохранить или улучшить фильтрационную способность почек. Понимая небольшой объём и краткость наблюдения за пациентами в нашем исследовании, мы хотели бы привлечь внимание медицинской общественности о возможном дополнительном эффекте веноактивного препарата диосмина у пациентов с АГ и нарушением венозного кровотока в почках.

Предварительные результаты исследования динамики скорости клубочковой фильтрации показали, что у больных артериальной гипертензией даже на начальных этапах заболевания в отсутствие антигипертензивной терапии имеется отчётливая тенденция к ухудшению фильтрационной функции почек.

Проводимая антигипертензивная терапия позволяет замедлить эти процессы.

Особенно отчетливо нефропротективное действие антигипертензивной терапии проявляется в случаях исходно нормального почечного венозного кровотока.

При наличии двухстороннего нарушения оттока по магистральным венам почек обнадеживающие результаты показало курсовое лечение препаратами, содержащими диосмин, который и при сочетании с проводимой антигипертензивной терапией, и в её отсутствие на ранних этапах заболевания позволяет улучшить почечную фильтрацию.

Двустороннее нарушение венозного кровотока в почках, по-видимому, может быть дополнительным самостоятельным показанием для применения препаратов, содержащих диосмин.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Елисеева Л.Н.(RU), Ждамарова О.И. (RU), Тонян А.Г. (RU). Патент на изобретение № 2373856 «Способ оценки венозного кровотока по магистральным почечным венам». RU БИПМ. – 2009;33(IIч):420.