Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является распространённым хроническим заболеванием печени (до 20–30% в общей популяции среди взрослого населения, в западных странах до 46%, а в азиатских странах от 5% до 42%). НАЖБП включает стеатоз, стеатогепатит (НАСГ) с фиброзом или без него, цирроз печени как исход НАСГ, гепатокарциному (ГЦК) и определяется при наличии стеатоза более, чем в 5% гепатоцитов, по результатам гистологического исследования или при протонной плотности жировой фракции >5,6% по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии. [1]

Как компонент метаболического синдрома (МС) НАЖБП тесно связана с ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), сахарным диабетом 2 типа (СД2), сердечно-сосудистыми заболеваниями, а гиперурикемия (ГУ), когда мочевая кислота (МК) в сыворотке крови >7,0 мг/дл у мужчин и >5,7 мг/дл у женщин, является независимым фактором, определяющим эти заболевания.[2][3]

Ранее многочисленные исследования предполагали, что уровень МК увеличивается при развитии хронических метаболических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания [4][5], СД2 [6] и МС [7][8][9].

Взаимосвязь между ГУ и НАЖБП была впервые описана в 2002 г., а затем подтверждена поперечными исследованиями [10–14] и несколькими когортными исследованиями [15–17], в которых установлено, что ГУ является независимым фактором риска для НАЖБП.

В ряде китайских поперечных исследований 2014–2015 гг. была выявлена взаимосвязь между МК и НАЖБП у субъектов, не страдающих ожирением, и подтверждено предположение о том, что высокие уровни МК являются независимым фактором риска развития НАЖБП у лиц, не страдающих ожирением [18][19][20].

Помимо того, что уровни МК повышаются из-за факторов, вызывающих НАЖБП, ГУ сама является доказанной причиной НАЖБП независимо от ожирения или резистентности к инсулину [21].

В ряде исследований 2013–2015 гг. было установлено, что уровни МК в сыворотке крови являются результатом изменений, связанных с обменом липидов и глюкозы [22][23].

В 2018 г. было доказано, что уровни МК коррелируют с началом и прогрессированием НАЖБП [24–34]. Также доказано, что уровень МК в сыворотке крови и распространённость НАЖБП резко возрастают с прогрессированием ожирения. Хотя заболеваемость НАЖБП и ГУ связана с индексом массы тела (ИМТ), до сих пор остается неясно, как влияет МК на заболеваемость НАЖБП, связанную с ИМТ. Снижение массы тела и ИМТ может оказывать значительное влияние на уровень МК, а экскреция уратов почками предполагает, что изменение массы тела играет определенную роль в регуляции уровня МК. Увеличение сывороточной МК может повышать артериальное давление, уровни триглицеридов и инсулина, и это может привести к возникновению НАЖБП [24].

Китайское исследование, включавшее 5638 человек, было направлено на расшифровку биомаркеров и механизмов развития стеатоза при ГУ. Четыре группы субъектов, прошедших скрининг состояния здоровья в 2012–2013 гг., в том числе здоровые субъекты, субъекты с ГУ, субъекты с ГУ в сочетании с НАЖБП (ГУ+НАЖБП) и субъекты с ГУ изначально, а затем с ГУ+НАЖБП через год (ГУ→ГУ+НАЖБП), были набраны и изучены в этом исследовании. Метаболические профили сыворотки всех испытуемых анализировали с помощью жидкостной хроматографии с четырёхкратной времяпролетной масс-спектрометрией. Были сопоставлены метаболические данные субъектов с ГУ и ГУ+НАЖБП, и были предсказаны биомаркеры для прогрессирования от ГУ до ГУ+НАЖБП. Результаты показали, что прогрессирование НАЖБП было связано с нарушениями метаболизма фосфолипазы, деградацией пуриновых нуклеотидов и активацией Х-рецепторов печени/ретиноевых Х-рецепторов, что характеризовалось повышением уровня фосфатидной кислоты, эфира холестерина и снижением уровня инозина. Данные метаболические изменения могут быть ответственны за развитие стеатоза при ГУ. Это исследование определило новую парадигму для лучшего понимания и дальнейшего предотвращения прогрессирования НАЖБП [25].

Несколько исследований 2018–2020 гг. подтвердили предположение о том, что не только более высокий уровень МК исходно, но и увеличение МК с течением времени являются факторами риска развития НАЖБП [26][27].

В завершившемся в 2021 г. китайском проспективном когортном исследовании 16839 лиц при корректировке демографических и сывороточных характеристик коэффициенты линейной корреляции между ожирением и МК составили 20,26 [ 95% доверительный интервал (ДИ)]: 15,74, 24,77), 13,31 (95% ДИ: 6,63, 19,99) и 22,21 (95% ДИ: 16,41, 28.02) в общей популяции, в женской и мужской группах соответственно. Отношение шансов составило 2,49 (95% ДИ: 1,61, 3,87) в общей популяции, 5,71 (95% ДИ: 2,25, 14,45) в женской группе и 1,99 (95% ДИ: 1,15, 3,45) в мужской группе для корреляции между ожирением и возникновением НАЖБП. Медиационный анализ выявил, что МК способствовала 10,03%, 0,58% и 12,54% развития НАЖБП, связанного с ожирением, в общей популяции у женщин и мужчин соответственно.[28]

Некоторыми исследователями обнаружена отрицательная корреляция между возрастом и ГУ у мужчин с НАЖБП, а у женщин ГУ чаще выявлялась в возрасте менопаузы и без значимой корреляции между уровнем МК и возрастом пациенток с НАЖБП. Эстроген может снижать уровень МК, способствуя её выведению, а тестостерон повышает уровень МК в сыворотке крови [29[30].

В итальянском исследовании 2011 г. с биопсией печени ГУ оказалась независимо связана с тяжестью стеатоза, лобулярным воспалением и показателями активности НАЖБП [31]. В 2017 г. выявлено, что ГУ независимо связана с тяжестью неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), потреблением фруктозы с пищей и концентрацией МК в сыворотке, а потребление фруктозы независимо связано с высокими концентрациями МК в сыворотке [32].

Метаанализ пяти обсервационных исследований с участием 777 пациентов с НАЖБП определил, что пациенты с НАЖБП, у которых была ГУ, имели выраженный НАСГ значительно чаще, чем пациенты без ГУ с объединённым отношением шансов 2,17 (95% доверительный интервал: 1,51–3,12).

Авторы делают вывод, что у пациентов с НАЖБП гиперурикемия связана с более высокой степенью гистологического повреждения печени [33].

В некоторых исследованиях была обнаружена отрицательная корреляция между уровнями МК в сыворотке и стадией фиброза печени при НАЖБП [34[35]. Метаанализ определил, что ГУ не связана с фиброзом у пациентов с НАЖБП [36].

Недавний многофакторный регрессионный анализ показал, что ГУ была связана с тяжестью стеатоза печени и повышением АЛТ, но не с выраженным фиброзом. Ассоциация была дополнительно исследована в различных группах ИМТ. ГУ была связана с более высокими шансами выраженного стеатоза печени и повышенным уровнем АЛТ только у пациентов с НАЖБП с ожирением, но не у пациентов без ожирения. Больные с ГУ имели более высокие шансы фиброза у лиц с ожирением, в сравнении с лицами без ожирения. Кроме того, наблюдалось аддитивное взаимодействие между ГУ и ожирением с вероятностью выраженного стеатоза печени и фиброза [37].

Следовательно, изучение взаимозависимости уровня МК и фиброзом требует дополнительных исследований для уточнения характера взаимосвязи ГУ со стадиями НАЖБП.

Ожирение является установленным фактором риска возникновения и развития НАЖБП. В последнее время ряд исследований показал, что индекс ИМТ является важным фактором в исследованиях МК и метаболических заболеваний. Основываясь на данных двух крупных проспективных когортных исследований, можно сделать заключение, что МК не оказывает причинно-следственного влияния на риск ИБС и АД. Этот вывод не согласуется с предыдущими исследованиями из-за смешанной роли ИМТ [38]. Европейские исследования показывают, что исходный уровень МК независимо определяет возникновение повышенного АД и повышенного уровня глюкозы натощак в группе с избыточной массой тела, но не в группе с нормальной массой тела, а также указывает на то, что ГУ может лечиться по-разному в группе с нормальной массой тела и в группе с избыточной массой тела [39]. Корейское исследование демонстрирует, что уровень МК связан с повышенным риском МС у людей без ожирения, но не у людей с ожирением [40]. Несмотря на различие результатов исследований взаимосвязи ИМТ и МС, все эти авторы едины во мнении о том, что важно учитывать статус ожирения для исследования связи между ГУ и тяжестью НАЖБП, особенно при фиброзе печени.

Ещё в исследованиях 2012–2015 гг. было установлено, что стимуляция аденозинмонофосфата (АМФ) дезаминазы способствует накоплению жира и резистентности к инсулину и важным фактором в этом процессе является МК как продукт AMФ дезаминазы [41–45].

Сывороточная МК является конечным продуктом метаболизма пуринов в организме человека и образуется из гипоксантина после двойного ферментативного катализа в печени ксантиноксидазой (КО), активной формы ксантиноксидредуктазы (КОР).

Фундаментальные и клинические исследования выявили важную роль ГУ и КОР не только при подагре, но и при других заболеваниях. МК является не просто инертным конечным продуктом метаболизма пуринов у человека, но обладает потенциальным антиоксидантным, прооксидантным и провоспалительным действием. Локальные уровни МК зависят от активности КОР, которая достаточно высока в печени, кишечнике, лёгких, почках, сердце, мозге, с самыми высокими уровнями в кишечнике, печени [46[47].

Вариабельность экспрессии КОР у мужчин может быть на 20% выше, чем у женщин. Хотя базальная экспрессия КОР у людей низкая, но гипоксия, ишемия-реперфузия, IL-1, IL-6, а также лечение кортикостероидами могут увеличить окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию.

Установлено, что КОР способствует воспалительной дифференцировке, активации каспазы-1, высвобождению IL-1β и экспрессии хемокинов в эндотелиальных клетках [48].

Многие авторы выявили, что эндотелиальная дисфункция и воспалительные и окислительные изменения являются важнейшими факторами, принимающими участие в развитии НАЖБП. Установлено, что ГУ увеличивает накопление триглицеридов в клетках печени, что опосредуется внутриклеточным и митохондриальным окислительным стрессом. Окислительный стресс связан с ингибированием аконитазы в цикле Кребса, это приводит к накоплению цитрата и дальнейшему увеличению синтеза жира [45[10].

Также установлено, что ИР вызывает гиперинсулинемию, приводящую к увеличению реабсорбции уратов в почках за счёт стимуляции уратно-анионного обмена и снижению экскреции МК из клеток почечных канальцев за счёт инсулина, а увеличение МК оказывает провоспалительное действие на адипоциты, стимулирует пролиферацию клеток [49[50].

Учитывая провоспалительный эффект МК, в настоящее время предлагается применять МК и связанные с ней индексы в качестве расширенного спектра лабораторных маркеров МС и НАЖБП. Например, соотношение МК и холестерина ЛПВП рассматривается в качестве нового воспалительного и метаболического маркера, так как он обладает более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с другими критериями МС [51[52].

Доказано, что ГУ выше при МС, обладая большей чувствительностью и специфичностью, чем любые другие критерии МС и НАЖБП [53[54[55[56].

Некоторые авторы полагают, что отношение МК к холестерину ЛПВП может быть предиктором стеатоза печени [55[56].

Кроме того, в 2020 г. было установлено, что индекс МК/креатинин сыворотки крови является надёжным маркером для прогнозирования НАЖБП, так как повышенный уровень этого индекса был связан с НАЖБП [57].

Таким образом, проведённые последние многочисленные исследования с разработкой новых индексов позволяют более комплексно оценить значимость ГУ как фактора риска в развитии НАЖБП. По-прежнему недостаточно исследований корреляции между уровнем МК в сыворотке крови, КОР, ИМТ и стадийностью поражения печени при НАЖБП, что требует дополнительных исследований в этом направлении. Выяснение взаимосвязи между ожирением, МК, КОР и НАЖБП остается важным направлением, поскольку ГУ имеет тенденцию к увеличению социального и экономического бремени НАЖБП вместе с другими ассоциироваными с МС заболеваниями.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.