Патология почек является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Её важность определяется как значимым влиянием на продолжительность и качество жизни пациентов, так и чрезвычайно высокой распространённостью и большим влиянием на систему здравоохранения. Признаки повреждения почек и/или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выявляются как минимум у каждого десятого представителя общей популяции, а распространённость хронической болезни почек (ХБП) сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет (СД), ожирение и метаболический синдром. Известно, что в формировании патологии почек выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска [1]. К модифицируемым факторам риска (ФР), помимо прочих, относятся нарушения метаболических процессов, такие как СД, дислипидеимии (ДЛП), гиперурикемия (ГУ) и ожирение [1–5]. Отдельное место в структуре выявления поражения почек занимают пациенты с перенесённой коронавирусной инфекцией, в том числе ранее не имеющие признаков ХБП [6][7].

В последние годы наблюдается увеличение распространённости метаболических нарушений во многих странах мира, в связи с улучшением качества и продолжительности жизни, а также особенностями питания и образа жизни в индустриально и экономически развитых областях. Выявление этиологических факторов имеет большое значение в ведении пациента с патологией почек. Необходимость идентификации конкретных причин обусловлена различными молекулярными и клеточными механизмами прогрессирования. В то же время терапевтическое воздействие на выявленные факторы способно существенно замедлить патологический процесс и как можно дольше сохранять нормальную функцию органа [1][8–13].

Целью данной работы являлось изучение влияния нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, а также ожирения на формирование патологии почек.

Предиабет — это нарушение углеводного обмена, при котором не достигаются критерии СД, но превышены нормальные значения глюкозы крови (нарушения гликемии натощак (НГН) и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ)) [14]. «Американское Диабетическое Общество» (ADA) в качестве одного из критериев диагностики предиабета рекомендует использовать значение повышения уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от 5,7% до 6,4% [15]. Среди пациентов с предиабетом ежегодно у 5–10% происходит прогрессирование до полноценного СД [16]. Gerstein H. C. и соавт. [17] в метаанализе показали, что среднегодовые показатели заболеваемости СД 2 типа для изолированного НТГ (порядка 4–6% пациентов) и НГН (порядка 6–9% пациентов) были ниже, чем у лиц, имеющих оба состояния (порядка 15–19% пациентов). В исследовании по профилактике диабета в Китае 20-летняя заболеваемость СД была выше (>90%) среди пациентов с НТГ [18]. В других крупных исследованиях, посвящённых оценке перехода от предиабета к СД 2 типа были получены сопоставимые результаты: среднегодовая заболеваемость составила 11% в исследовании «Программы профилактики диабета» (DPP), 6% среди участников с НГН в многоэтническом исследовании атеросклероза в США (MESA), 9% среди участников с НГН и 7% среди участников с HbA1c 5,7–6,4% в японском популяционном исследовании. Данные вышеуказанных научных работ демонстрируют, что риск развития СД у пациентов с НТГ и/или НГН в целом аналогичен риску, связанному с повышением HbA1c [19–22]. По данным группы экспертов ADA, до 70% пациентов с предиабетом, в конечном итоге, будут иметь СД 2 типа.

Повышенный уровень глюкозы в сыворотке крови считается одним из самых часто встречаемых факторов поражения почек. Так, диабетическая нефропатия является ведущей причиной развития терминальной стадии ХБП во всех регионах мира. Гипергликемическая среда приводит к изменениям клеточного метаболизма почек и замедляет поступление промежуточных продуктов глюкозы, жирных кислот (ЖК) и аминокислот в ткани органа, что сопровождается изменением функции белков дыхательной цепи, в конечном итоге приводящем к её разобщению. По одной из теорий, клетки, которые не способны полностью регулировать транспорт глюкозы в условиях внеклеточной гипергликемии, подвергаются увеличению её внутриклеточной концентрации [23]. В таком случае её окисление происходит в цитоплазме путем гликолиза, однако для полномерного энергообеспечения более предпочтительным является путь митохондриального окислительного фосфорилирования. В состоянии гипергликемии метаболизм глюкозы переключается на путь фруктозо-6-фосфата и гексозамина. При таком варианте фруктозо-6-фосфат отклоняется от гликолиза, чтобы обеспечить субстрат для ограничивающего скорость фермента глутамина (фруктозо-6-фосфатаминотрансферазы). Более того, окисление глюкозы при СД увеличивается и полиоловым путем. Семейство ферментов альдокеторедуктазы может использовать широкий спектр карбонильных соединений в качестве своих субстратов и восстанавливать их до соответствующих сахарных спиртов (полиолов) с помощью никотинамидадениндинуклеотидфосфата. Раннее увеличение метаболического потока по всем этим путям и предполагает их потенциальную повреждающую роль [24]. Гипергликемия также увеличивает неферментативную реакцию глюкозы и других гликирующих соединений, полученных как из глюкозы, так и из-за повышенного окисления ЖК. Данные процессы приводят к образованию конечных продуктов гликирования в различных клетках-мишенях, включая клетки почек [25]. Увеличение количества активных форм кислорода (АФК) и образование супероксида дисфункциональными митохондриями при СД рассматривается как первичное инициирующее событие в развитии осложнений при данной патологии [26–27]. В митохондриях есть два основных участка, где может происходить утечка электронов с образованием супероксида, а именно НАДН-дегидрогеназа [28]. Ограничение образования АФК и антиоксидантов оказалось эффективным методом в снижении развития диабетического поражения почек на различных животных моделях [29]. Таким образом, мониторирование функции почек является стратегической задачей, необходимой для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни у пациентов с гипергликемией [18].

В литературе имеются данные, что некоторые ранние нефропатические изменения могут присутствовать на этапе предиабета [30]. Распространенность ХБП, характеризующейся альбуминурией и/или снижением СКФ увеличивается по мере снижения толерантности к глюкозе и НГН. В исследовании Saudek C.D. и соавт. [31], в котором приняло участие взрослое население США без СД, распространенность ХБП С3а стадии (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) увеличивалась с 1,2% при уровне глюкозы плазмы натощак (ГПН) (4,9-5,3 ммоль/л) до 4% у пациентов с ГПН >5,6 ммоль/л. В исследовании NHANES 1999–2006 гг. [14] было установлено, что 17,7% пациентов с ХБП имели предиабет. Распространённость ХБП у лиц с предиабетом без артериальной гипертензии (АГ) и других сопутствующих состояний, способных привести к поражению почек, составила приблизительно 10%. Таким образом, более чем у половины лиц с предиабетом и признаками ХБП наблюдалось снижение функции почек, а у 20% из них имела место микро- или макроальбуминурия. При этом в исследовании CRIC [32], где принял участие 3701 человек, из которых 847 имели предиабет, 945 — нормогликемию и 1909 — СД 2 типа, оценивалось влияние данных состояний на развитие терминальной стадии ХБП, 50% снижение базовой СКФ или удвоение отношения белка мочи к креатинину, комбинированный сердечно-сосудистый исход застойной сердечной недостаточности, развитие инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения, а также смертность от всех причин. Было показано, что у пациентов с предиабетом не было обнаружено связи с повышенным риском снижения СКФ и/или развития терминальной стадии ХБП, однако имелась ассоциация с повышенным риском прогрессирования протеинурии, неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и тенденцией к увеличению смертности от всех причин.

Таким образом, гипергликемия является не только самостоятельным ФР нарушения функции почек, но и значимой причиной прогрессирования ранее существующей патологии органа. Это следует учитывать при проведении дополнительного обследования пациентов с предиабетом и СД на предмет профилактики и/или ранней диагностики поражения почек, которая должна включать в себя не только оценку СКФ, но и скрининг на макро/микроальбуминурию. Данные меры необходимы для проведения своевременной коррекции нарушений углеводного обмена путём немедикаментозных (модификация образа жизни (ОЖ): регулярные физические нагрузки, соблюдение лечебной диеты, снижение массы тела) и медикаментозных методов лечения.

ДЛП — состояния, при которых концентрации липидов и липопротеидов в крови превышают нормальные значения. ДЛП могут быть как наследственного (первичные), так и приобретённого (вторичные) генеза [33]. Основными причинами вторичных ДЛП являются СД, гипотиреоз и ХБП (а именно снижение СКФ <60 мл/мин/1,73м2). Классификация ДЛП основана на том, уровень каких именно липидов и липопротеидов выходит за рамки нормальных значений: хиломикроны, общий холестерин, триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды промежуточной плотности, липопротеиды очень низкой плотности. [34]. Известно, что циркулирующие в крови липиды накапливаются, преимущественно в виде триглицеридов (ТГ) и свободных ЖК в липидных каплях (ЛК) внутриклеточно. Избыток ЛК приводит к нарушению работы эндоплазматического ретикулума и митохондрий, что способствует апоптозу клеток, активации воспалительного ответа и повреждению ткани и органа, в котором произошло эктопическое отложение липидов и липопротеидов. [35][36]. В 1982 г. Moorhead J. F. и соавт. [37] впервые выдвинули теорию липидной нефротоксичности, согласно которой при гломерулярных и тубулярных поражениях почек циркулирующие ЛПНП связываются с гликозаминогликанами базальной мембраны клубочков и увеличивают её проницаемость, усугубляя тубуло-интерстициальное повреждение. Последующие исследования продемонстрировали липотоксичное влияние на различные клетки почки (мезангиальные клетки, подоциты клубочков, эпителий канальцев, эндотелиальные клетки) как у людей с наличием ФР по заболеванию почек, так и у лиц с их отсутствием [38–42]. Важное значение при рассмотрении эффектов липотоксичности имеет не только локализация избытка липидов и липопротеидов, но и их вид. Имеются данные о непосредственной связи уровня ЛПВП с возникновением и прогрессированием ХБП. Известно, что ЛПВП обладают антиатерогенным, антитромботическим, противовоспалительным эффектами. При этом изменение структуры и функции ЛПВП, которые возникают при нефротическом синдроме, усугубляют повреждения клеток проксимальных канальцев почек, что приводит к гломерулосклерозу и прогрессированию почечной недостаточности [42][43]. Так, в исследовании ADVANCE [44] в течение 5 лет наблюдали за 11 140 пациентами с СД 2 типа без ранее установленной ХБП. По данным работы, было выявлено, что уровень ЛПВП в сыворотке крови <1,1 ммоль/л связан с более высоким риском повреждения почек. Bowe В. и соавт. [45] в течение 9 лет наблюдали за 1 943 682 мужчинами для изучения связи уровня ЛПВП с риском развития и прогрессирования ХБП или наступлением терминальной стадии ХБП, включая потребность в диализе или трансплантации почки. Было выявлено, что уровень ЛПВП <0,78 ммоль/л был связан с удвоением уровня креатинина в сыворотке, снижением расчётной СКФ (рСКФ) на 30% и более и наступлением терминальной стадии ХБП. Согласно данным корейского исследования KNOW-CKD [46] с участием 2168 пациентов была выявлена нелинейная U-образная зависимость между уровнем ЛПВП с повышенным риском прогрессирования ХБП. Так, риск поражения почек был значительно выше у лиц с ЛПВП <0,78 ммоль/л и ≥1,55 ммоль/л. Также известно, что на патологию почек влияет концентрация ЛПНП в сыворотке крови. В работе Marcello Т. и соавт. [47] с участием 7762 пациентов был выявлен более высокий риск развития ИМ при уровне ЛПНП >4,9 ммоль/л, в сочетании с рСКФ ≥90 мл/мин/1,73м2. Более того, было продемонстрировано, что частота ИМ у участников с рСКФ 15–59,9 мл/мин/1,73м2 и уровнями ЛПНП <2,6 ммоль/л была выше, чем у лиц с рСКФ ≥90 мл/мин/1,73м2, в сочетании с ЛПНП >4,9 ммоль/л.

Таким образом, можно утверждать, что ДЛП является самостоятельным модифицируемым ФР развития ХБП, а также ухудшения прогноза для лиц с ранее установленной ХБП, особенно в сочетании с СД или сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [48][11]. С целью своевременного выявления пациентов групп риска и назначения адекватной терапии рекомендуется проводить скрининг на ХБП у всех лиц с обнаруженной ДЛП и анализ липидного профиля у пациентов с ХБП, вне зависимости от её этиологии и наличия сопутствующих заболеваний, а также у пациентов с уже диагностированным атеросклеротическим поражением одного и более сосудистых русел [49].

Мочевая кислота (МК) является конечным продуктом пуринового обмена [50]. ГУ — нарастание уровня МК в сыворотке крови выше 420 мкмоль/л у мужчин и женщин после менопаузы и выше 360 мкмоль/л у женщин до менопаузы. Регуляция уровня уратов в крови является результатом эндогенного синтеза, экскреции и реабсорбции [51]. В последние десятилетия во многих странах мира наблюдается тенденция к увеличению встречаемости ГУ [52–54]. По данным на 2014 г., её частота среди взрослого населения Российской Федерации составляет 16,8% [55]. Почки играют важнейшую роль в поддержании баланса МК, поскольку ГУ в 90% случаев обусловлена гипоэкскрецией и только в 10% случаев — гиперпродукцией. При этом с мочой выводится около 2/3 вырабатываемой ежедневно МК, а оставшаяся 1/3 экскретируется через желудочно-кишечный тракт [56]. В проксимальном канальце нефрона происходят генетически зависимые процессы секреции и реабсорбции уратов, в физиологических условиях находящиеся в состоянии равновесия. Секреция опосредуются такими транспортными системами, как SLC22A6 и SLC22A8, SLC22A12 (URAT1), SLC22A13, SLC17A1, SLC17A3, MRP4 и ABCG2. В процессе реабсорбции участвуют урат-анионные транспортеры URAT1, SLC22A13, SLC22A11, и переносчик глюкозы SLC2A9 (GLUT-9) [57]. Таким образом, нарушение процессов экскреции при патологии почек приводит ко вторичной задержке уратов в организме. С другой стороны, экспериментально показано, что в нормальной почке ГУ индуцирует гломерулярную гипертрофию и гипертензию, афферентный артериолярный склероз и макрофагальную инфильтрацию, на основании чего был сделан вывод о МК не только как маркере, но и как факторе повреждения почек [58].

Влияние повышенного уровня МК на формирование патологии почек исследовалась ещё в 1960-х гг., когда считалось, что данная взаимосвязь является одним из осложнений подагры и объяснялась наличием кристаллов уратов в почках, что привело к широкому использованию термина «подагрическая нефропатия» [59]. На протяжении длительного времени известно, что повышение уровня МК в сыворотке крови умеренно и независимо связано с риском развития мочекаменной болезни (МКБ) [60]. В настоящее время считается, что ГУ может приводить к повреждению почек за счёт кристаллозависимых и кристаллонезависимых патологических путей [5]. При этом наличие «микрокристаллической нефропатии» не связано с выявлением кристаллов моноурата натрия (МУН) в мочевом осадке, что демонстрирует независимость этих патофизиологических механизмов [61]. Кристаллозависимый путь включает депонирование кристаллов МУН в области интерстиция или канальцев почек, что в дальнейшем приводит к хроническому воспалительному процессу и канальцевому повреждению [5]. С другой стороны, растворимая внутриклеточная МК может вызывать повреждение почек через кристаллонезависимый процесс [62]. Данный механизм сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижением биодоступности эндотелиального оксида азота и индукцией окислительного стресса, вследствие чего повышается как системное, так и внутриклубочковое давление, в сочетании с афферентной артериолярной вазоконстрикцией и нарушением почечного кровотока [63][64]. Более того, при данном процессе отмечается пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая приводит к артериолопатии, нарушающей ауторегуляцию, а также воздействие на канальцы, включая эпителиально-мезенхимальные и воспалительные изменения [65][66]. Значимая роль в повреждении почек отводится ферменту ксантиноксидаза (КСО), принимающему участие в метаболизме пуриновых оснований. Активность КСО связана с прогрессированием ХБП и сердечно-сосудистыми исходами независимо от уровня МК в сыворотке крови [5][67]. Еще одним вариантом поражения почек является «острая уратная нефропатия». Данный патологический процесс встречается на фоне «синдрома лизиса опухоли», индуцированного лучевой или химиотерапией, получаемой по поводу миело- и лимфопролиферативных заболеваний [56].

Большим количеством исследований показано, что ГУ является сильным независимым фактором риска развития ХБП [68–71], при этом риск поражения почек значимо увеличивается, когда концентрация МК в сыворотке крови ˃420 мкмоль/л [72]. В литературе имеются данные, демонстрирующие, что устойчивая ГУ является ФР, который вызывает или усугубляет фиброз почек при прогрессирующей ХБП [73], а также почечную недостаточность [74]. Более того, показано, что ГУ является предиктором развития не только ХБП, но и острого повреждения почек (ОПП). [75]. Некоторыми исследователями предпринимаются попытки использования МК как одного из наиболее перспективных ранних маркеров ОПП [56][76]. Наряду с этим было показано, что смертность у пациентов с хроническими заболеваниями почек коррелирует с уровнем МК в сыворотке крови [76][77].

Для подтверждения взаимосвязей ГУ и поражения почек было проведено большое количество эпидемиологических, клинических и рандомизированных исследований. Так, одно из самых крупных исследований, включающих более трех миллионов пациентов, показало, что ГУ была связана со снижением рСКФ, альбуминурией, ХБП и почечной недостаточностью [78]. В исследовании популяции пациентов из Российской Федерации, имеющих остеоартрит с бессимптомной ГУ, было показано, что распространенность ХБП 1–4 стадий составляла 48,75%, а МКБ — 15,5% [79]. Некоторые из исследований, демонстрирующих негативный эффект повышенной МК сыворотке крови, представлены в таблице 1.

Все рассматриваемые выше факты получили отражение в тексте «Национальных клинических рекомендаций по ведению пациентов с ХБП» Ассоциации нефрологов России. Всем пациентам с ХБП рекомендуется исследование и мониторирование уровня МК в крови, которое при необходимости должно быть дополнено исследованием уровня МК в моче и расчётом её суточной экскреции, для выявления и дифференциальной диагностики ГУ, оценки ассоциированных рисков и выбора терапии. Группой экспертов сделан акцент на то, что уровень МК является модифицируемым прогностическим фактором при ХБП в связи с наличием доказанной связи между ГУ и повышением смертности [1].

Ожирение расценивается специалистами как эпидемия, распространённость которой непрерывно растёт [85][86]. Известно, что увеличение массы тела ассоциировано не только с высоким риском СД, ССЗ, но и с патологией почек. Механизм развития заболеваний почек при ожирении активно изучается. Предполагается, что патологический процесс является многофакторным, в основе которого находится высокая эндокринная активность адипоцитов, которые способны синтезировать адипокины, такие как адипонектин, лептин, резистин, цитокины, интерлейкины, фактор некроза опухоли-α и другие. Повышенная выработка данных функционально активных молекул в совокупности с инсулинорезистентностью может приводить к воспалительным реакциям, сложным метаболическим нарушениям и оказывать прямое или косвенное повреждающее действие на органы-мишени, в том числе и на почки [87–91]. Клубочковая гиперфильтрация, приводящая к снижению СКФ, является характерным изменением функции почек при ожирении [92]. Более того, гемодинамические нарушения вследствие АГ могут быть причиной гломеруломегалии и гломерулосклероза [93]. Избыток жировой ткани, особенно при висцеральном ожирении, приводит к компрессии почек и повышению внутрипочечного давления. Ещё одним возможным патофизиологическим механизмом является липотоксичность, которая включает внутриклеточное накопление свободных ЖК и ТГ, что способствует прогрессированию почечного повреждения [94].

В литературе имеются данные, которые описывают влияние ожирения на развитие различной патологии почек, в частности ХБП. В исследовании REGARDS [95], включающего 21 840 пациентов, было показано, что лица с избыточной массой тела (ИМТ), ожирением и метаболическим синдромом (МС) имеют более высокий риск развития терминальной стадии ХБП. В когорте 6852 жителей Китая среди лиц как с МС, так и без него наблюдалось увеличение заболеваемости ХБП от нормального индекса массы тела к ожирению. Отмечено, что ИМТ и ожирение являются ФР ХБП независимо от наличия МС [96]. В исследовании CARDIA [97] у лиц в возрасте 28–40 лет определялось соотношение альбумина и креатинина в разовой порции мочи. За 15 лет наблюдения у 3,3% пациентов развивалась эпизодическая микроальбуминурия, которая была связана в том числе с наличием ожирения. Herrington W. G. и соавт. [98] сообщили, что среди 1 405 016 лиц в возрасте 20–79 лет более высокий индекс массы тела (>25 кг/м2) был связан с увеличением риска ХБП 4–5 стадии как для пациентов с наличием СД 2 типа, ССЗ, так и без них. Снижение индекса массы тела на каждую единицу приводило к соответствующему снижению риска формирования патологии почек. В метаанализе, включающем 247 наблюдательных исследований [99], было выявлено, что по сравнению с пациентами с нормальной массой тела у лиц с ИМТ чаще развивалась патология почек, а пациенты с ожирением были подвержены ещё большему риску. Более того, женщины имели худший прогноз, чем лица мужского пола. Также отмечалось, что ожирение неблагоприятно влияло на прогрессирование ранее существовавшей патологии почек. В метаанализе, включившем 630 677 участников [100] и со средним периодом наблюдения 6,8 лет, было выявлено, что ожирение увеличивает риск снижения СКФ и развития альбуминурии. В другом метаанализе, обобщающем наблюдательные исследования с общим количеством участников 181 505 [101], было показано, что лица с ожирением без МС имели повышенный риск развития ХБП. При этом пациенты с МС подвергались большему риску. Интересен вопрос и о взаимодействии метаболически здорового ожирения (с наличием двух и менее компонентов МС) и нарушения функции почек. Некоторые исследователи приходили к выводу, что ХБП в контексте этого фенотипа ожирения развивалась не чаще, чем в общей популяции [102]. Другие работы показывали, что здоровый метаболический профиль не защищает лиц с ожирением от развития ХБП [103–105].

Интересными представляются наблюдения, в которых ожирение рассматривалось как фактор, связанный с развитием онкологических заболеваний. По данным Arnold M. и соавт. [106], 17% случаев онкологии почки у мужчин и 26% у женщин были связаны с ИМТ. В метаанализе 221 исследования [107] установлено, что среди всех злокачественных новообразований онкологические заболевания почек занимаем третье место по степени риска, связанного с ожирением.

Многочисленные работы подтверждают гипотезу о том, что увеличение массы тела является фактором риска развития ХБП [108]. Park J. и соавт. [109] сообщают о наличии парадоксальной связи ожирения и ХБП терминальной стадии, когда ожирение выступает как протективный механизм, повышающий выживаемость стабильных пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Несмотря на то, что вопрос вклада ожирения в развитие патологии почек является предметом множества исследований, на данный момент имеется большое количество доказательств, демонстрирующих важность контроля массы тела для осуществления эффективной нефропротекции.

Патология метаболизма углеводов, липидов, пуриновых оснований и ожирение имеют доказанные взаимосвязи с нарушением функции почек. При этом молекулярные и патогенетические механизмы данных взаимодействий остаются не до конца изученными и являются предметом большого количества экспериментальных и клинических исследований. Влияние модификации образа жизни, различных лечебных диет, гиполипидемической, пероральной сахароснижающей и уратснижающей терапии на функциональное состояние почек также требует дальнейшего более детального изучения для рационального применения у пациентов с ХБП.

У каждого пациента с наличием или подозрением на заболевания почек рекомендуется проводить расширенную диагностику, включающую определение уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, МК и липидного спектра в сыворотке крови, а также антропометрию для определения модифицируемых ФР нарушения функции органа. Коррекция данных метаболических нарушений является приоритетной задачей в первичной профилактике и замедлении прогрессирования уже имеющейся патологии почек.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.