Воробьёв Сергей Владиславович, д. м. н, проф., заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Иванова Алина Андреевна, ординатор 1 года кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Рассказова Мария Алексеевна, лаборант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Слюсаренко Дарья Андреевна, лаборант кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Петровская Екатерина Юрьевна, к. м. н., ассистент кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Кузьменко Наталья Александровна, к. м. н., доцент кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии
Ростов-на-Дону
Цель: обратить внимание клиницистов (терапевтов, эндокринологов, гастроэнтерологов) на проблему сахарного диабета 2 типа, сочетанного с неалкогольной жировой болезнью печени, для эффективной медикаментозной терапии, улучшения качества жизни и достижения комплаенса с данной категорией больных. Сахарный диабет 2 типа является нарушением углеводного обмена, обусловленным резистентностью к инсулину, протекающим с относительной инсулиновой недостаточностью либо без неё. Сахарный диабет 2 типа часто сочетается с определенными заболеваниями, одним из которых является неалкогольная жировая болезнь печени. Это накладывает определенные ограничения в терапии сахарного диабета 2 типа, которые необходимо учитывать при ведении таких больных. Понимание индивидуализированных рисков позволяет врачу сохранять настороженность в отношении данных пациентов. Комбинация эффективной медикаментозной терапии и коррекции образа жизни позволяет достичь значительного прогресса в терапии сахарного диабета 2 типа, сочетанного с неалкогольной жировой болезнью печени. Это позволяет улучшить качество жизни пациента и прогноз заболевания, а также избежать различных рисков и осложнений, которые могут привести к таким необратимым последствиям, как трансплантация печени.
We want to draw the attention of clinical therapists, endocrinologists and gastroenterologists to the problem of e⁄ective drug therapy for diabetes mellitus type 2 combined with non-alcoholic fatty liver disease, which can improve the life quality and achieve compliance with this category of patients. Type 2 diabetes mellitus is a carbohydrate metabolism disorder caused by insulin resistance, which may be accompanied by relative insulin de‹ciency or not. Type 2 diabetes mellitus is often combined with certain diseases, one of which is non-alcoholic fatty liver disease. This imposes certain limitations in the treatment of type 2 diabetes mellitus, which must be taken into account in order to maintain e⁄ective clinical managment. Understanding the genetically individualized risks allows the doctor to remain wary of these patients and treat them with the appropriate clinical methods. The combination of e⁄ective drug therapy and patient's awareness of the necessity for the lifestyle changes makes it possible to achieve signi‹cant improvements in the treatment of type 2 diabetes mellitus combined with non-alcoholic fatty liver disease. This treatment allows to improve the patient's life quality and prognosis of the disease as well as to avoid various risks and complications that can lead to irreversible consequences such as the need for liver transplantation.
Сахарный диабет 2 типа (СД2) — метаболическое нарушение, вызванное комбинацией двух факторов: недостаточной секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы и инсулинорезистентностью. Секреция и активность инсулина являются важными процессами для гомеостаза глюкозы, следовательно, дефекты на любом из этапов данных процессов приводят к метаболическому дисбалансу, ответственному за развитие СД2 [
Глобальное распространение заболеваний образа жизни — низкая двигательная активность и неправильное питание — привели к широкому распространению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП — патологическое состояние, характеризующееся избыточным накоплением жира в гепатоцитах (без употребления алкоголя более 30 грамм в день у мужчин и 50 грамм у женщин), связанное с инсулинорезистентностью.
При этом необходимо учитывать отсутствие других заболеваний, таких как вирусные гепатиты (HBV, HCV), хронический гепатит, использование гепатотоксичных лекарственных средств, гемохроматоз, болезнь Вильсона и алкоголизм [
Эпидемиологические данные свидетельствуют о частой взаимосвязи между СД2 и НАЖБП, включая одну из ее форм — НАСГ [
Наиболее точными способами диагностики НАЖБП являются гистологические и визуализирующие методы. При биохимическом исследовании крови повышение печёночных ферментов могут оставаться в пределах референсных значений, либо быть незначительно выше [
СД2 и НАЖБП имеют общий патофизиологический механизм — инсулинорезистентность. Плюрипатологичность данных заболеваний оказывает влияние на их развитие: НАЖБП часто встречается как сопутствующее заболевание при СД2 и нередко становится предиктором развития СД2. СД2 может усугублять течение НАЖБП, способствуя его прогрессированию до НАСГ, в то время как НАЖБП ухудшает течение СД2 и усиливает риск развития диабетических осложнений [
Было выявлено, что люди с такими заболеваниями, как СД2, артериальная гипертензия, экзогенно-конституциональное ожирение, имеют значительно повышенный риск развития НАЖБП. НАЖБП всё чаще признается в качестве компонента метаболического синдрома. Как правило, пациенты с НАЖБП имеют такие сопутствующие заболевания, как ожирение, инсулинорезистентность и/или СД2, дислипидемию, гипертриглицеридемию и артериальную гипертензию, что в свою очередь является факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Также НАЖБП часто выявляется у пациентов (более 90%) с тяжёлой формой ожирения, перенёсших бариатрическую операцию [
НАЖБП считается мультифакторным заболеванием. Основные этиологические факторы первичной НАЖБП указаны в таблице 1.
Таблица 1
Гормональные нарушения и дисбаланс цитокинов | Вторичная и первичная инсулинорезистентность; Гиперинсулемия и гипергликемия; Пониженный синтез адипонектина при висцеральном ожирении; Селективная лептинрезистентость; Повышенный синтез фактора некроза альфа, интерлейкина 6 висцеральной жировой тканью. |
Генетические факторы | Генетически индивидуализированный риск развития инсулинорезистентности; Генетическая регуляция процессов окисления жирных кислот, окислительного равновесия в клетке, транспорта триглицеридов из гепатоцитов; Гены, экспрессирующие фактор некроза альфа. |
С НАЖБП ассоциированы такие заболевания, как экзогенно-конституциональное ожирение, сахарный диабет, инсулинорезистентность, а также сердечно-сосудистая патология. Соответственно, необходимо тщательно анализировать их общие патогенетические точки для подбора успешной терапии и дальнейшего изучения данных патологий [
Для понимания значения желчных кислот в формировании патологических процессов необходимо знать её биохимическую структуру и физиологическую роль.
Желчь — это коллоидная система, которая состоит из органических и неорганических компонентов, а также из воды. Желчные кислоты схожи по своим физико-химическим характеристикам — производные холановой кислоты, которые отличаются друг от другу по количеству и расположению гидроксильных групп. Желчные кислоты являются плоскими амфипатичными молекулами, состоящими из гидрофобной и гидрофильной части. Такими же молекулами являются лецитины желчи и холестерин.
Функции желчных кислот определяются гидрофобными и гидрофильными частями. К гидрофобным относятся такие желчные кислоты, как холевая, литохолевая и деоксихолевая. Они реализуют свою функцию преимущественно в желудочно-кишечном тракте, образовывая мицеллы с жирными кислотами, стимулируя секрецию панкреатической липазы, эмульгируя жиры и солюбилизируя липиды в кишечнике. К гидрофильным относятся урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты. Они снижают кишечную абсорбцию холестерина, снижают синтез холестерина в печени и стимулируют выработку альфа-интерферона гепатоцитами. Гидрофобные желчные кислоты выполняют противоположную функцию: стимулируют синтез холестерина и снижают выработку альфа-интерферона [
Выделяют несколько путей синтеза желчных кислот: классический и альтернативный [
Желчные кислоты классифицируются на первичные, вторичные и третичные. Первичными являются те кислоты, которые синтезированы из холестерина в печени.
Первичные кислоты предварительно конъюгируются, прежде чем секретироваться в состав желчи. На данный момент известно пять типов конъюгации: сульфатирование, глюкуронирование сложного эфира, N-ацетилглюкозаминирование, эфирная конъюгация и N-ациламидирование с глицином или таурином [
Вторичными кислотами считаются первичные желчные кислоты, трансформированные в кишечнике под ферментативным действием. Третичными — те, которые подвергаются дальнейшей биотрансформации в печени после реабсорбции из кишечного тракта [
Энтерогепатическая циркуляция обеспечивает сохранение и функциональную активность желчных кислот. Цикл энтерогепатической циркуляции происходит от 4 до 10 раз за день и представляет из себя ряд следующих процессов: синтезированные в печени желчные соли секретируются в желчный пузырь или кишечник, транспортируясь по желчным протокам. После приема пищи (в особенности желчегонной) происходит сокращение желчного пузыря и выделение желчи для эмульгирования питательных веществ. Большая часть желчных кислот транспортируется обратно в печень по портальной системе, а оставшаяся выводится с фекалиями [
Желчные кислоты активно применяются в терапии множества заболеваний: экозгенно-конституциональное ожирение, НАЖБП и СД2 [
УДХК является эффективным фармакологическим средством, предотвращающим митохондриальную дисфункцию, возникающую при прогрессировании экзогенно-конституционального ожирения, а также используется при лечении широкого спектра патологии гепатобилиарной системы. Регуляторные нарушения метаболизма желчных кислот являются важным маркером, свидетельствующим о развитии НАЖБП [
Антиоксидантные свойства УДХК имеют большое клиническое значение, поскольку позволяют эффективно корректировать липидный обмен для лечения атеросклеротической болезни.
В 2021 г. было проведено открытое многоцентровое несравнительное исследование USPEH в учреждениях медико-санитарной помощи [
Для статистического анализа использовался критерий Уилкоксона, точный критерий Фишера, критерий хи-квадрат Пирсона и парный t-критерий.
В результате исследования было установлено статистически значимое снижение ИМТ, улучшение липидного профиля, а также прогностическое улучшения риска развития ататеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
Вопрос эффективности УДХК в сравнении с другими желчными кислотами остаётся дискутабельным и представляет из себя актуальную проблему для дальнейшего изучения.
В 2014 г. проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование FLINT, направленное на изучение влияние обетихолевой кислоты на рецептор фарнезоида Х при нецирротическом неалкогольном гепатите. Это представляет большой клинический интерес, поскольку обетихолевая кислота является одним из главных активаторов фарнезоидного рецептора Х, который способствует улучшению биохимических показателей и гистологической картины от исходной точки.
Всего принимало участие 283 участника, где 141 испытуемый получал обетихолевую кислоту, а 142 — плацебо. Участники были рандомизированы в соотношении 1:1.
Критериями включения являлись следующие показатели: возраст от 18 лет; гистологические изменения печени, характерные для НАСГ или НАЖБП. Также учитывалась дата выполнения биопсии печении — не позднее, чем за 90 дней до рандомизации участников.
Критериями исключения являлся цирроз печени, различные хронические заболевания печени другой этиологии, значительное потребление алкоголя (> 20 грамм в день для женщин или > 30 грамм в день для мужчин).
Целью исследования являлась оценка эффективности применения обетихолевой кислоты (перорально, 25 мг в сутки) в сравнении с плацебо при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите.
Критериями оценки результата являлось улучшение гистологической картины: снижение активности НАЖБП на 2 балла без прогрессирования фиброза от исходного уровня поражения, изменение показателей активности НАЖБП, достижение индивидуальных целей улучшения стеатоза и фиброза, определяющееся, как любое численное уменьшение стадии, изменение концентрации печеночных трансаминаз в сравнении с исходным уровнем, суровень гликемии натощак, антропометрические показатели (вес, ИМТ, соотношение окружности талии и бедер, окружность талии), а также показатели качества жизни участников. Перед контрольной биопсией на 72 неделе исследования проводилась оценка уровня аланинаминотрансферазы для определения изменения активности печеночных ферментов.
При сравнении контрольной и экспериментальной групп можно сделать вывод, что у участников экспериментальной группы улучшились биохимические и гистологические характеристики НАСГ и НАЖБП, включая такие показатели, как стеатоз, гепатоцеллюлярное баллонирование, лобулярное воспаление и фиброз.
Данные результаты основываются на метаболической активности фарнезоидного фактора Х, возникающей при его рецепторной активации, — снижение липогенеза в печени за счёт угнетения фактора транскрипции стерол-регуляторного элемента-связывающего белок 1 (SREBP-1c), увеличения белка сиртуина (SIRT1), снижения синтеза желчных кислот за счёт ингибирования трансформации холестерина.
Таким образом, можно сделать вывод, что дальнейшее исследование влияния обетихолевой кислоты является перспективным как для научных исследователей, так и для клиницистов. Данная терапия оказывает положительный эффект на пациентов с СД2, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющих НАСГ и НАЖБП [
Представленный клинический случай наглядно иллюстрирует эффективность применения УДХК лечения пациента с СД2, сочетанным с НАЖБП.
В клинику обратился пациент Н., 39 лет. Из анамнеза известно, что с 2012 г. эндокринологом по месту жительства верифицирован диагноз сахарный диабет 2 типа. Получает пероральную сахароснижающую терапию: Метформин 1000 мг 1 раз в сутки на ночь, перорально внутрь. Динамическое наблюдение в поликлинике по месту жительства осуществляется нерегулярно, самоконтроль уровня гликемии глюкометром пациент осуществляет редко, диетические рекомендации игнорирует.
В 2014 г. пациент отмечает жалобы на чувство тяжести и болезненность в правом подреберье, возникающее после приёма пищи, в связи с чем обращается к гастроэнтерологу. По назначению гастроэнтеролога проводится инструментальное исследование — соноэластография печени, по результатам которой выявленоы выраженные склеротические изменения: в правой доле печени в 4-х контрольных точках жёсткость паренхимы составляла 11,9 кПа, что соответствовало степени фиброза F-3, а также биохимическое исследование крови, по результатам которой выявлено следующее: АСТ — 81,2 Ед/л (0-35 Ед/л), АЛТ — 92,7 Ед/л (0–35 Ед/л), ГГТП — 115 Ед/л (0–49Ед/л), щелочная фосфатаза — 86 Ед/л (40–150 Ед/л), что свидетельствует о выраженном цитолизе гепатоцитов.
На основании данных анамнеза жизни, анамнеза заболевания, описанных жалоб, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования у пациента верифицирован диагноз «Неалкогольная жировая болезнь печени. Стеатогепатит F-3 (11,9 кПа) с выраженной биохимической активностью». В качестве терапии пациенту даны рекомендации по соблюдению гиполипидемической и низкоуглеводной диета, увеличение двигательной активности с целью снижения массы тела, а также медикаментозная терапия препаратом урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк) в дозировке 250 мг суточно (2 капсулы 3 раза в сутки) с последующим динамическим контролем биохимических показателей крови.
На фоне проводимой терапии отмечается улучшение биохимических показателей крови через 6 месяцев. При динамическом проведении соноэластография печени установлено, что к 2020 г. удается добиться значимого снижения фибротических изменений печени. При выполнении контрольной соноэластография печени получены следующие результаты: при проведении соноэластографии паренхимы правой доли печени в 4-х контрольных точках жесткость паренхимы составляет 5,5 кПа, что соответствует степени фиброза F0-F-1.
Таблица 2
Лабораторные данные пациента Н.
Показатели | 2014 год | 2015 год |
АСТ Ед/л | 81,2 | 14 |
АЛТ Ед/л | 92,7 | 17 |
ГГТП Ед/л | 115 | 35 |
Щелочная фосфатаза Ед/л | 86 | 61 |
С пациентом удаётся достичь высокого уровня комплаенса, что проявляется в строгом выполнении рекомендаций о гиполипидемической и низкоуглеводной диете, а также необходимости увеличения двигательной активности. Тем не менее, пациенту не удаётся достигнуть значимого снижения массы тела (4 кг за 5 лет) и достигнуть целевых значений гликемии: показатели глюкозы венозной крови составляют 8–10 ммоль/л, в связи с чем пациент обратился на консультацию к эндокринологу клиники РостГМУ для формирования дальнейшей тактики лечения.
В феврале 2021 г. пациент госпитализирован в круглосуточный стационар эндокринологического отделения клиники РостГМУ с жалобами на неконтролируемый набор веса, нестабильные значения гликемии, астено-вегетативный синдром, полидипсию, поллакиурию, ксеростомию, эректильную дисфункцию.
При выполнении объективного осмотра выявлено: рост — 173 см, вес — 93 кг, ИМТ — 31 кг/м2. На нижних конечностях отмечается сухость кожных покровов, наблюдаются множественные расчёсы на голенях обеих ног. Тактильная чувствительность значительно снижена, при проведении диагностики диабетической полинейропатии с помощью диагностической школы получен следующий результат — 4 балла, — что свидетельствует о наличии умеренной полинейропатии. В связи с наличием жалоб на эректильную дисфункцию пациенту проведена диагностика возрастного дефицита тестостерона с помощью шкалы AMS: результат — 47 баллов, что соответствует средней выраженности клинических признаков андрогенодефицита.
При проведении лабораторно-инструментальной диагностики в стационаре получены следующие результаты.
Биохимическое исследование крови: глюкоза — 6,32 ммоль/л, мочевина — 4,2 ммоль/л, креатинин — 66,0 мкмоль/л, АСТ — 35 Ед/л, АЛТ — 45 Ед/л, общий белок — 70 г/л, общий биллирубин — 17,1 мкмоль/л, холестерин общий — 3,91 ммоль/л, триглицериды — 1,66 ммоль/л, ЛПВП — 1,1 ммоль/л, ЛПНП — 2,06 ммоль/л, ЛПОНП — 0,75 ммоль/л, индекс атерогенности — 2,55, гликированный гемоглобин — 6,6%.
Гликемический профиль натощак — 6,32 ммоль/л, через 2 часа — 8,67 ммоль/л, через 4 часа — 4,94 ммоль/л.
Гормональное исследование: тестостерон общий — 181 нг/дл, ПСА — 1,18 нг/мл.
УЗИ органов брюшной полости: увеличение, диффузные изменения паренхимы печени, жировой гепатоз, диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы, паренхимы почек.
На основании жалоб, на основании анамнеза жизни, на основании анамнеза заболевания, на основании полученных данных лабораторно-инструментальных методов исследования пациенту выставлен клинический диагноз. Основной — «Инсулиннезависимый сахарный диабет 2 типа с неврологическими осложнениями. Целевой уровень гликированного гемоглобина менее 6,5%». Осложнения — «диабетическая полинейропатия нижних конечностей, сенсорная форма, I стадия». Сопутствующий — «Ожирение I степени алиментарно-конституционального генеза. Возрастной гипогонадизм. Неалкогольная жировая болезнь печени».
Пациенту назначена сахароснижающая терапия: Метформин 1000 мг 2 раза в сутки, перорально внутрь; Дапаглифлозин 10 мг 1 раз в сутки. Для компенсации андрогенодефицита пациенту назначен тестостерон в форме геля для наружного применения в дозировке 50 мг в сутки. При выписке пациенту рекомендован динамический контроль общего анализа крови, ПСА, общего тестостерона, глюкозы, гликированного гемоглобина и повторная явка к эндокринологу клиники РостГМУ для оценки результатов лечения.
Через 3 месяца пациент предоставил следующие результаты лабораторных исследований: гликированный гемоглобин — 6,4 %, глюкоза — 5,8 ммоль/л, общий тестостерон —16,8 нмоль/л, ПСА — 1,05 нг/мл, общий анализ крови — норма.
При выполнении объективного осмотра эндокринологом клиники РостГМУ выявлена положительная динамика в снижении массы тела: вес — 81 кг, рост — 173 см, ИМТ — 27,06 кг/м2.
Гастроэнтерологом рекомендовано контрольное проведение соноэластографии печени. По результатам выявлено: при СЭГ паренхимы правой доли печени в 4-х контрольных точках жёсткость паренхимы составляет 4,3 к Па, что соответствует фиброзу F-0.
Пациенту выданы рекомендации по продолжению сахароснижающей терапии в том же объёме, а также продолжение коррекции андрогенодефицита с динамическим контролем биохимических показателей, общего анализа крови, общего тестостерона и ПСА, а также выполнение рекомендаций гастроэнтеролога.
Таблица 3
Лабораторные данные пациента Н.
Показатели | Февраль 2021 г. | Июнь 2021 г. |
Глюкоза ммоль/л | 6,32 | 5,8 |
Мочевина ммоль/л | 4,2 | 4,4 |
Креатинин мкмоль/л | 66 | 61 |
АСТ Ед/л | 35 | 35 |
АЛТ Ед/л | 45 | 41 |
Общий белок г/л | 70 | 68 |
Общий биллирубин мкмоль/л | 17,1 | 13,0 |
Общий холестерин ммоль/л | 3,91 | 4,34 |
Триглицериды ммоль/л | 1,66 | 1,42 |
ЛПВП ммоль/л | 1,1 | 1,3 |
ЛПНП ммоль/л | 2,06 | 1,98 |
ЛПОНП ммоль/л | 0,75 | 0,78 |
Индекс атерогенности | 2,55 | |
Гликированный гемоглобин % | 6,6 | 6,4 |
Общий тестостерон нг/дл | 181 | 242 |
ПСА нг/мл | 1,18 | 1,27 |
Гематокрит | 44 |
Таблица 4
Инструментальные данные пациента Н.
Год | Соноэластография печени, кПа |
2014 | 11,9 |
2019 | 5,5 |
2021 | 4,3 |
Данный клинический случай наглядно демонстрирует необходимость мультфакторного подхода к пациентам с СД2, сочетанным с НАЖБП. Установление высокого уровня комплаенса позволяет достичь значимых результатов в лечении данных заболеваний, поскольку как СД2, так и НАЖБП требуют обязательной модификации образа жизни для существенного улучшения клинического статуса, а также качества жизни.
Применение УДХК оказывает значимый эффект в фармакологической терапии СД2 и НАЖБП, являясь перспективным препаратом на стыке эндокринологии и гастроэнтерологии, оказывая положительное влияние в терапии заболеваний как эндокринной, так гепатобилиарной системы. Мультифакторность подхода к коррекции СД2 должна учитывать возможность возникновение гипогонадизма, развивающегося на фоне экзогенно-конституциального ожирения, нередко предшествующего СД2.
Коррекция дефицита тестостерона целесообразна всем мужчинам с гипогонадизмом и сахарным диабетом 2 типа не только для улучшения метаболических параметров, нивелирования дисфункции жировой ткани, но и для улучшения функциональной активности печени и уменьшения выраженности неалкогольной жировой болезни печени, одного из наиболее опасных коморбидных состояний сахарного диабета.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.