Актуальность проблемы кистозной трансформации шишковидной железы (КШЖ) обоснована участившимися «случайными находками» с не всегда понятной клинической картиной, а также с отсутствием адекватной тактики ведения больных. Вопросы, связанные со стратегией наблюдения и показаний к хирургическому лечению, в настоящее время остаются без однозначного ответа [1][2].

Углублённое изучение патогенеза кист шишковидной железы является необходимым этапом для совершенствования диагностического процесса и разработки схем паллиативного лечения [3][1].

КШЖ является доброкачественным образованием в пинеальной области непосредственно в шишковидном теле. Имеются данные, что КШЖ могут вызывать головную боль, гидроцефалию, нарушение зрения и внезапную смерть. Причина возникновения КШЖ остается неясной. Ряд авторов считает, что киста чаще встречается у молодых женщин, особенно в пору наступления половой зрелости [4]. Описываются различия по полу, сообщается об уменьшении кист с возрастом, что предполагает наличие гормональной связи с развитием КШЖ [5].

Шишковидная железа играет важную роль в системе антигипоксической защиты организма. Установлено, что высокая чувствительность к гипоксии сопровождается угнетением пинеальной функциональной активности и ухудшением антиоксидантной защиты клетки. Шишковидная железа продуцирует мелатонин — эндогенный индоламин, обладающий выраженным антиоксидантным эффектом. Мелатонин можно рассматривать как гормон адаптивного действия, который участвует в синхронизации нейроиммунных, физиологических процессах и антистрессовой защиты организма.

Мелатонин называют гормоном ночи, так как его пик приходится на тёмное время суток. В доступной литературе мы не встретили данных об изменении уровня мелатонина у пациентов с КШЖ. Проведённые исследования показали, что мелатонин обладает широким спектром физиологических функций, одним из которых является его антиоксидантный эффект. Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан с его влиянием на токсичные гидроксильные радикалы, он — эффективный перехватчик активных форм кислорода, который уничтожает радикал оксида азота. Наряду с этим, влияет на систему обмена глутатиона. Антиоксидантный эффект мелатонина направлен на сохранения ДНК, защищает от свободнорадикального повреждения липиды и белки. В связи с этим считается, что мелатонин может быть главной молекулой в системе защиты организма от окислительного стресса. Взаимодействуя одновременно с эндонейрокринной и иммунной системами, мелатонин оптимизирует гомеостаз и осуществляет защиту от стресса [6-8].

Показано [9–11], что использование слюны как биоматериала имеет преимущество по сравнению с использованием венозной или капиллярной крови, что обусловлено неинвазивностью сбора, отсутствием риска инфицирования и, что немаловажно, возможностью сбора материала в необходимое для исследования время.

Цель исследования — проанализировать частоту встречаемости кистозной трансформации по данным кабинета МРТ за последние пять лет, определить содержание мелатонина и показатели антигипоксической устойчивости, состояние антиоксидантной защиты по данным определения коэффициента соотношения лактата, пирувата, показателя обмена глутатиона (содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы) в смешанной слюне у пациентов с КШЖ в зависимости от её размера, возраста и гендерных особенностей пациента.

За период с января 2015 по декабрь 2016 гг. было обследовано 5930 пациентов, среди них 300 человек с кистозной трансформацией шишковидной железы. Для лабораторного обследования было отобрано 56 человек. Возраст обследованных составлял от 25 до 43 лет. Из них 37 человек с кистозной трансформацией шишковидной железы (КШЖ) (20 женщин, 17 мужчин), 19 человек — контрольная группа. Все процедуры по исследованию выполнялись после подписания пациентами информированного согласия. Пациенты обращались с жалобами на головные боли давящего характера в лобно-височно-теменной области, нарушение сна, неудовлетворённость качеством сна, утреннюю сонливость. 5 пациенток предъявляли жалобы на невозможность зачатия в течение трёх лет, аноргазмию в дополнении к основным жалобам при отсутствии изменений гормонального фона по данным лабораторной диагностики. В неврологическом статусе при осмотре пациентов очаговой неврологической симптоматики выявлено не было. Диагноз кистозной трансформации шишковидной железы ставился на основании заключения МРТ головного мозга, на серии томограмм высокого разрешения.

По результатам МРТ-исследования, у 37 пациентов была подтверждена кистозная трансформация шишковидной железы, соответственно их отнесли к клинической группе, а у 19 человек диагноз не подтвердился (группа контроля). Согласно обнаруженным объёмам кист на МРТ, пациентов условно разделили на три группы: I группа (n=19) — контрольная группа, II группа (n=13) — МРТ головного мозга 0,79×0,56 см³ (кисты «большого» — 0,6–0,8 см³) и III группа (n=15) — МРТ головного мозга 0,42×0,48 см³ (кисты «малого» размера от 0,3–0,5 см³). Так как в исследовании принимали участие лица обоих полов, то было принято решение рассмотреть полученные результаты относительно гендерной принадлежности: I группа (n=19) — контрольная группа, II группа (n=17) — клиническая группа «мужчины» и III группа (n=20) — клиническая группа «женщины».

Для анализа метаболических изменений у пациентов всех групп проводили лабораторно-химические исследования в слюне и крови. Слюну (ротовую жидкость) собирали натощак без стимуляции два раза в сутки (утром и ночью), а забор крови проводили только утром. В полученном биоматериале определяли уровни, пировиноградной кислоты (ПВК), лактата, восстановленного глутатиона (GSH) и концентрации белка по Лоури, глутатионпероксидазы (ГПО), глутатионредуктазы (ГР) с использованием комплекса спектрофотометрических методов [11]. Мелатонин в аналитах определяли при помощи высокоэффективной хроматографии — масс-спектрометрии (прибор Agilent 1200 Series) [9].

Полученные данные были статистически обработаны и проанализированы с помощью программного продукта Statistica 13.0, Microsoft Office Exell Worksheet. Перед использованием методов описательной статистики определяли тип распределения количественных признаков. При распределении признаков, отличном от нормального, вычисляли медиану (Me), нижний 25-й (LQ) и верхний 75-й квартили (UQ), результаты представляли в Me (LQ и UQ). Оценку статистической значимости между средними оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для оценки статистической значимости между независимыми группами использовали u критерий Манна-Уитни (при отличии распределения от нормального). Статистически достоверными считали отличия соответствующие оценке ошибки вероятности p≤0,05.

Все обследованные пациенты были разделены на 3 группы: в первую группу (контрольную) вошли люди, у которых на МРТ головного мозга не были обнаружены кисты шишковидной железы, во вторую группу вошли пациенты с кистами «больших» размеров (в среднем 0,790,56), в третью группу — с кистами «малых» размеров (в среднем 0,420,48).

Результаты проведенного исследования представлены в таблицах 1 и 2.

У пациентов второй группы (кисты «больших» размеров) мелатонин ночной в слюне увеличивался в 2,5 раза (р<0,05) относительно контрольной группы (группа 1). В утренней порции содержание мелатонина в слюне несколько стало ниже по сравнению с ночными данными, но превышало данные контроля так же в 2 раза (р<0,05). В утренней порции крови уровень мелатонина превышал исходные значения в 1,5 раза (р<0,05). Таким образом при наличии КШЖ больших размеров наблюдается увеличение выработки мелатонина как в слюне, так и в крови в среднем в 2 раза.

У пациентов третьей группы содержание мелатонина в ночной порции слюны незначительно превышало данные контроля на 56% (р<0,05), что значительно ниже (в 1,3 раза), чем во второй группе в данный период наблюдения. В утренней порции мелатонина у пациентов с «малой» кистой было выявлено снижение содержания гормона по отношению к контрольной группе на 15% (р<0,05), и такая же тенденция сохранялась и в утренней порции мелатонина в крови, что документировалось снижением на 14% (p>0,05). Таким образом, выявлена определенная зависимость между размером кисты и продукцией гормона. Обращает на себя внимание противоположная динамика: у людей с «большими» кистами выше содержание мелатонина, тогда как у людей с «малыми» кистами формируется тенденция к снижению содержания гормона в аналитах, при ч`м при кистах «больших» размеров мелатонина продуцируется в среднем в 2,5 раза больше, чем при формировании кист «малых» размеров.

У пациентов с верифицированной кистой шишковидной железы определяли показатели, свидетельствующие о чувствительности к гипоксии по данным определения уровня лактата, пирувата и коэффициента отношения лактата/пирувата (табл. 3).

Уровень лактата в клинической группе практически не изменяется тогда, как содержание ПВК увеличивается на 24% (p>0,05) соответственно, отношение лактат/пируват достоверно снижается на 26% (p<0,05). Полученные данные указывают на тенденцию к активации аэробных процессов и стимуляцию тканевого дыхания.

Учитывая, что ряд авторов [12] отмечает тесную взаимосвязь между изменением продукции мелатонина и уровнем глутатионовой антиоксидантной защиты представляло интерес определение показателей обмена глутатиона.

Как следует из таблицы, у пациентов клинической группы уровень глутатиона снижался на 42% (р<0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что на этом фоне активировалась глутатионредуктаза, направленная на восстановление уровня глутатиона. Активность глутатионпероксидазы достоверно повышалась на 39% (р<0,05), что указывает на стимуляцию кислородзависимых процессов направленных на снижение продуктов перекисного окисления. Таким образом, наблюдается коррелятивная связь между направленностью изменений коэффициента лактат/пируват и активностью ферментов антиоксидантной защиты, которые, на наш взгляд, можно расценивать как активацию адаптивно-компенсаторного потенциала пинеалоцитов в ответ на формирование кисты.

При рассмотрении полученных результатов у мужчин нами обнаружено (табл. 4), что в группе «мужчин» соотношение лактат/пируват практически не изменяется, что свидетельствует о сохранении базального уровня аэробной и анаэробной фазе обмена веществ.

Анализ показателей системы глутатиона указывает на резкое снижение содержания глутатиона на 48 % (р<0,05), тогда как активность глутатионредуктазы повышается на 86 % (р<0,05), что подтверждает интенсивность расходования глутатиона и необходимость в повышении его ресурсов. При этом активность глутатионпероксидазы (р<0,05) статистически не изменена.

В группе женщин выявлены несколько иные изменения (табл. 5). Содержание лактата достоверно понижено по сравнению как с группой контроля, так и с группой мужчин. Содержание пирувата изменяется однонаправленно, но более выражено, чем у мужчин (увеличение на 38 % (р<0,05)). Соответственно, соотношение лактата/пирувата снижается на 51 % (р<0,05), что указывает на стимуляцию аэробных процессов, выраженную в большей степени, чем в группе у мужчин.

Следует отметить, что содержание глутатиона снижено в обеих группах, то есть не зависит от гендерной принадлежности. Что касается изменений активности глутатионредуктазы, она стимулируется у женщин также, как и у мужчин, но в меньшей степени (на 36% (р<0,05)). Выраженная гендерная зависимость обнаруживается со стороны изменений активности глутатионпероксидазы, которая у женщин резко увеличивается на 74% (р<0,05).

В доступной литературе мы не нашли сведений по комплексному определению показателей антиоксидантной защиты и уровня мелатонина при КШЖ в слюне в возрастной категории от 25 до 43 лет несмотря на то, что при других патологиях исследования слюны широко обсуждается [9–11]. Так же нет данных об изменении уровня мелатонина, ассоциированного с клиническими проявлениями при КШЖ. Считается [6–8], что нормальный уровень мелатонина в крови в утренние часы балансирует в районе 8–21 мкг/мл. Повышенные показатели обычно связывают с психическими расстройствами (депрессия, маниакальное состояние). В наших исследования выявлена зависимость продукции мелатонина при наличии кист «малых» и «больших» размеров. Этот эффект проявляется в том, что у людей с «малыми» кистами формируется тенденция к снижению содержания гормона в утренних порциях слюны и крови по отношению к контролю на 15%. В крови снижение происходит с 19,2 (контроль) до 16,1 (опыт), в слюне — с 10 (контроль) до 8,5 (опыт). При наличии «больших» кист мелатонин в крови повышается с 19,2 (контроль) до 31 (опыт), в слюне — с 10 (контроль) до 21,2 9 (опыт). По отношению к «малым» кистам показатели мелатонина в слюне «больших» кист превышается в 2–3 раза соответственно. По отношению к контрольной группе у пациентов с КШЖ больших размеров в утренней порции слюны и крови не наблюдалось угнетения продукции мелатонина. Показатели гипоксии у пациентов с КШЖ разных размеров продемонстрировали повышение содержание ПВК на 24%, а соотношение лактат/пируват достоверно снижается на 26%, что свидетельствует о стимуляции аэробных процессов и тканевого дыхания при формировании кист. Известно, что как гипоксия, так и интенсификация клеточного дыхания влияют на уровень антиоксидантной защиты. В свою очередь механизм антиоксидантного действия мелатонина и его влияния на свободные радикалы связан с системой глутатиона [12,6] (глутатионредуктаза и глутатионпероксидаза), однако описание взаимосвязи и данных параметров, имеющееся в литературе, не затрагивает проблемы формирования КШЖ и исследования слюны. Нами показано, что изучение показателей системы глутатиона в слюне при КШЖ свидетельствовало о стимуляции кислородозависимых процессов, так как уровень глутатиона несколько повышался, но уровни глутатионредуктазы для восстановления, и глутатионпероксидазы увеличивались в 2 раза по отношению к контрольной группе. Можно констатировать, что обменные процессы у женщин в большей степени подвержены адаптивной перестройке кислородзависимых процессов, чем у мужчин. Таким образом, наблюдается коррелятивная связь между направленностью изменений коэффициента лактат/пируват и активностью ферментов антиоксидантной защиты, которые, на наш взгляд, можно расценивать как активацию адаптивно-компенсаторного потенциала пинеалоцитов в ответ на формирование кисты, а именно можно констатировать, что обменные процессы у женщин в большей степени подвержены адаптивной перестройке кислородзависимых процессов, чем у мужчин. У обследуемых пациентов не было выявлено зависимости уровня мелатонина от гендерных особенностей. Учитывая вышеизложенное, жалобы пациентов можно объяснить изменением уровня мелатонина в связи с формированием кистозной трансформации шишковидной железы, что в свою очередь влияет на состояние кислородзависимых процессов.

Проведённый анализ позволяет прийти к следующим выводам:

Таким образом, становится очевидно, что кистозная трансформация шишковидной железы влияет на функциональное состояние пинеалоцитов и всего организма в целом.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.