Важнейшей задачей в лечении артериальной гипертензии (АГ) является достижение целевых уровней артериального давления (АД)1 [1][2]. При гипертонии снижение АД на 10 мм рт. ст. способствует уменьшению риска возникновения не только сосудистых осложнений (цереброваскулярных катастроф — на 27%, коронарной патологии — на 17%, сердечной недостаточности — на 28%), но и смертности от всех причин на 17% [3].Несмотря на изученность проблемы и разработанные алгоритмы диагностики и лечения, достичь целевых уровней АД удается далеко не у всех больных. О низком уровне контроля при применении традиционных схем терапии свидетельствуют результаты клинических исследований, в лучшем случае он составляет около 50% [4][5]. В России и странах европейского региона [6] уровень эффективного контроля АД остается неудовлетворительно низким и, по данным ЭССЕ-РФ, составляет 23% [7].

В настоящее время первым шагом в лечении пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) является двойная антигипертензивная терапия [1][2]. Как показывает клинический опыт, большинству пациентов недостаточно двух активных молекул для эффективного контроля АД, что влечёт за собой назначение третьего лекарственного препарата. Уменьшить сроки достижения целевых уровней АД могла бы позволить стартовая тройная антигипертензивная терапия, однако на сегодняшний день данная стратегия лечения не рекомендуется [1][2]. Тем не менее авторы статьи считают данный вопрос актуальным, открытым и требующим дальнейшего изучения.

Эффективным способом отбора кандидатов для назначения трёх антигипертензивных препаратов могла бы служить прогностическая модель, основанная на результатах комплексного обследования пациентов при инициации лечения. Доступны результаты исследований, посвящённых поиску предикторов неудовлетворительного контроля гипертонии [8–14]. Однако единого утверждённого алгоритма прогнозирования на сегодняшний день не существует.

Цель исследования — установить прогностические маркеры неэффективности двойной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, построить логистическую модель прогнозирования отрицательного исхода двойной гипотензивной терапии.

Исследование проводилось на базе ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница №7» и являлось рандомизированным открытым сравнительным. Одобрение на проведение исследование получено на заседании комитета по этике при ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» (протокол №3 от 19.03.2019) и соответствует международными стандартами Good Clinical Practice и Хельсинской декларации. Пациенты получили исчерпывающую информацию о проводимом исследовании, а также подписали добровольное информированное согласие на участие.

Количество участников составило 88, средний возраст составил 58,0±1,52 лет. В ходе последовательного набора испытуемых руководствовались критериями включения и исключения (табл. 1).

Диагностика АГ проводилась на основании утвержденных критериев (Рекомендации по ведению артериальной гипертензии у взрослых) [1]. Перечень клинико-лабораторных методов обследования формировался на основании действующих нормативных документов, регламентирующих обследование пациентов на стационарном этапе. Дополнительно определялся уровень высокочувствительного С-реактивного белка, уратов крови. Инструментальное обследование дополнительно включало проведение суточного мониторирования АД (СМАД) и электрокардиограммы (ЭКГ) на аппарате типа АВРМ–04 «Cardioscopy» (Labtech Ltd., Венгрия). Респираторная полиграфия сна проводилась с помощью диагностического регистрирующего устройства AlicePDx RESPIRONICS (Respironics Inc., США). Оценивалось состояние микроциркуляторного русла с использованием аппарата КК4-01-«ЦАВ» (компьютерный капилляроскоп для неинвазивного исследования микроциркуляции для оценки параметров капилляров, кровотока и агрегатов форменных элементов крови) (АО Центр «Анализ веществ», Россия).

Лечебная стратегия включала назначение стартовой двойной гипотензивной терапии с использованием следующих классов лекарственных препаратов: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретик, блокатор кальциевых каналов. Частота назначения комбинаций лекарственных препаратов была сопоставимой (р >0,05). Оценка эффективности терапии проводилась путём измерения АД медицинским персоналом на стационарном этапе и далее в амбулаторных условиях путем самоконтроля и СМАД. Целевые уровни АД <140/90 мм рт. ст. в соответствии с утвержденными клиническими рекомендациями [1].

Полученные результаты подвергли статистической обработке с использованием программ Statistica 12.5.192.7 (StatSoft, Inc., США), MedCalc 20.218. Предварительный расчёт размеров выборки не проводился. Данные проверяли на нормальность с использованием критериев Шапиро-Уилка и ꭓ2. В результатах исследования количественные признаки представлены в виде среднего арифметического (М) и стандартной ошибки среднего (m) при нормальном распределении и в виде медиан в случае распределения отличного от нормального Me (25%; 75%). Качественные данные анализировались с использованием углового преобразования Фишера с учётом поправки Йейтса. Для оценки связи между факторами применялся метод ранговой корреляции Спирмена (ρ). В основе поиска предикторов отрицательного исхода двойной гипотензивной терапии лежал метод бинарной логистической регрессии. Итоговая модель логистической регрессии построена путём пошагового включения переменных. Прогностическая модель дополнена построением ROC-кривой с определением площади под кривой (AUC), пороговое значение в точке отсечения cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

В основе разделения пациентов на группы лежала оценка эффективности стартовой двойной антигипертензивной терапии. I группу (n=29) составили больные, достигшие эффективного контроля АД, 2 (n=59) — пациенты, которым для достижения целевых уровней АД потребовалось добавление третьего лекарственного агента. Первичный логистический анализ позволил выделить факторы, ассоциировавшиеся с отрицательным исходом двойной медикаментозной терапии АГ (p<0,05). Среди них показатели ЭхоКГ, факторы, определяющие сердечно-сосудистый риск, показатели респираторной полиграфии сна и компьютерной капилляроскопии, СМАД и суточного мониторирования ЭКГ. Детализированная информация представлена в таблице 2.

На основании величины ошибки (p<0,05) для ꭓ2 Вальда выделены наиболее значимые предикторы прогнозирования неэффективности стартовой двойной антигипертензивной терапии (табл. 3).

Проведение проверки на мультиколлинеарность путём оценки величины коэффициента ранговой корреляции Спирмена позволило выделить пять предикторов: МЖП, площадная плотность капиллярной сети (ППКС), диаметр артериального отдела капилляра, SDNNi, среднесуточное САД. Пошаговое включение переменных позволило построить модель логистической регрессии с максимальными уровнями чувствительности и специфичности (регрессионный коэффициент — 25,74; уровень статистической значимости р<0,001, p Вальда 0,049).

Итоговое уравнение логистической регрессии выглядит следующим образом:

где р — вероятность положительного исхода при назначении стартовой двойной антигипертензивной терапии, x — толщина МЖП (см), y — ППКС, количество капилляров на мм2, z — среднесуточное САД, мм рт. ст., е — основание натурального логарифма, константа, равная 2,7.

Итоговая модель характеризовалась следующим образом: отношение шансов — 9,1 (95% ДИ 3,12; 26,82), процент правильно спрогнозированных результатов — 77,3%. Чувствительность составила 83,1%, специфичность — 69,0%.

На основании логистической модели прогнозирования отрицательного исхода двойной антигипертензивной терапии построена ROC-кривая. Площадь под ROC-кривой составила 0,805±0,05 (95% ДИ 0,707; 0,882), уровень статистической значимости модели p<0,0001. Точка отсечения соответствовала значению расчётной вероятности 0,599. Таким образом, при р≥0,599 прогнозируется отрицательный исход двойной антигипертензивной терапии (рис. 1).

Результаты проведённого исследования свидетельствуют о низком уровне эффективного контроля АД при применении стандартной антигипертензивной терапии первого шага. Полученные данные согласуются с результатами исследований BP-CARE, CONTROL NT,ЭССЕ-РФ[6–8].

Нарушение углеводного обмена в виде повышения гликемии натощак и нарушения толерантности к глюкозе на первичном этапе статистического анализа ассоциировалось с неэффективным контролем АД, что соответствует результатам проведенного ранее исследования [11]. Отрицательную прогностическую ценность имели показатели СМАД (среднее суточное САД, среднее дневное САД, среднее ночное САД, индекс нагрузки САД днем), что частично согласуется с результатами исследования CONTROLNT (Польша). Авторы публикации сообщают о том, что значение среднего суточного ДАД >76 мм рт. ст. и вариабельность САД за сутки >17 мм рт. ст. ассоциируются с низким контролем АД в польской популяции [8]. Однако стоит отметить, что имелись значительные различия в дизайне исследования CONTROLNT, а именно частое назначение бета-блокаторов (42,2%), включение пациентов с ИБС. О связи высоких уровней САД с вероятностью низкого контроля АД свидетельствуют также результаты исследования Visco V. и соавт.[12], что согласуется с результатами проведенного исследования.

В отличие от исследования ЭССЕ-РФ, в котором отрицательными прогностическими маркерами в достижении целевых уровней АД служили возраст (p <0,0001), ожирение и гипертриглицеридемия (p <0,0009), повышенная частота сердечных сокращений (p <0,0001) [8], нам не удалось выявить ассоциацию этих факторов с неэффективностью двойной схемы лечения. Возраст в качестве предиктора неэффективного контроля АД фигурировал также и в других исследованиях [12][13].

Следует отметить, что значительная часть параметров компьютерной капилляроскопии в данной работе ассоциировались с вероятностью успеха гипотензивного лечения. Более того, наравне с результатами традиционных для АГ обследований, таких как СМАД, трансторакальная эхокардиография, в итоговую модель логистической регрессии вошла площадная плотность капиллярной сети как индикатор сосудистого разрежения у пациентов с неконтролируемым течением АГ. Действительно, как сообщается в ряде научных публикаций, оценка нарушений на микрососудистом уровне может представлять собой клинический интерес и служить инструментомулучшения стратификации ССР у пациентов с АГ [15][16]. Полученные результаты свидетельствуют о тесной связи между изменениями микроциркуляторной гемодинамики и факторами ССР, поражением органов-мишеней и системными осложнениями АГ. Считаем, что компьютерная капилляроскопия может использоваться в клинической практике ввиду её неинвазивности и простоты выполнения для повышения качества лечения больных АГ.

Согласно имеющимся требованиям к медицинским системам искусственного интеллекта в России, прогностические модели должны обладать чувствительностью >95% и специфичностью >80% [15]. Разработанная авторами модель хотя обладает меньшими уровнями чувствительности и специфичности, тем не менее посвящена перспективному направлению кардиологии, в особенности учитывая отсутствие утвержденных алгоритмов прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии. В качестве ограничений разработанной модели прогнозирования также можно отметить отсутствие проверки эффективности модели на тестовой выборке [16].

В исследовании продемонстрирована низкая эффективность двойной антигипертензивной терапии. С учётом отсутствия утвержденных алгоритмов прогнозирования неэффективности медикаментозного лечения у пациентов с неконтролируемой гипертонией разработанная модель представляет клинический интерес и может быть полезна в достижении лучшего контроля АД. Для улучшения качества модели в целях увеличения чувствительности и специфичности метода требуется дальнейшее изучения на выборках большего объёма.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Российское кардиологическое общество. Проект клинических рекомендаций 2022. Артериальная гипертензия у взрослых. URL: https://scardio.ru/news/novosti_obschestva/proekt_rekomendaciy_po_arterialnoy_gipertenzii_u_vzroslyh/ (ссылка активна на 03.05.2023)