Ревматоидный артрит (РА) — это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием аутоантител, ревматоидных факторов, нацеленных на Fc-часть IgG, и факторов против циклических цитруллинированных пептидов. Основным проявлением заболевания является хронический воспалительный полиартрит с рецидивирующим синовитом, способный привести к необратимому повреждению суставов и инвалидности. Патологические эффекты РА опосредуются воспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (ФНО) α и интерлейкин-1 (ИЛ-1), и усугубляются аутоантителами, что приводит к постоянному аутоиммунно-воспалительному циклу. 

Распространённость РА составляет 1–2% и относительно постоянна в разных популяциях во всем мире. В последние годы хронические воспалительные заболевания, в том числе РА, всё чаще становятся факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), желудочковые аритмии и внезапную сердечную смерть (ВСС) [1][2].

В ходе обсуждения на различных форумах актуальности проблемы нарушений ритма сердца и проводимости, роли и значения фибрилляции предсердий (ФП) в риске развития неблагоприятных событий, особенностей ведения и лечения пациентов с ФП внимание специалистов и врачей сосредоточено в основном на пациентах с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, хронической болезнью почек, сахарным диабетом. И это абсолютно логично и закономерно, так как эти пациенты составляют основную когорту больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском развития неблагоприятных событий. Однако нередко из поля зрения специалистов, терапевтов, кардиологов выпадает достаточно большая когорта пациентов с аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями. В данном обзоре внимание будет сосредоточено на особенностях развития нарушений проводимости и ритма сердца у пациентов с РА. Такой выбор патологии обусловлен несколькими причинами: высокой частотой встречаемости заболевания (1–2% в популяции), высоким риском поражения сердца, достаточно большим объёмом уже накопленных данных. На сегодняшний день известно, что у пациентов с РА повышен риск различных аритмий, включая фибрилляцию предсердий, атриовентрикулярную узловую тахикардию, преждевременные сокращения желудочков и неустойчивую желудочковую тахикардию, а также стойкую желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. В данной статье не будут обсуждаться аспекты лекарственного воздействия препаратов, используемых для лечения пациентов с РА, в связи с достаточно большим объёмом уже имеющихся данных, требующих подробного освещения в отдельной публикации.

Внезапная сердечная смерть (ВСС) характеризуется резкой потерей сердечного выброса и часто вызывается желудочковой аритмией, либо желудочковой тахикардией, либо фибрилляцией. Ежегодная частота ВСС среди населения в целом составляет ~0,2% [3], а у пациентов с РА вероятность развития ВСС вдвое выше, чем у здоровых людей из контрольной группы [4,5]. Механизмы, связывающие РА с ВСС, вероятно, многофакторны [6]. Прежде всего, существует чётко установленная связь между ИБС и ВСС, которая может опосредовать часть риска ВСС при РА [7]. Проведённые исследования у больных с РА продемонстрировали положительную взаимосвязь между риском ИБС и повышенными маркерами системного воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ), а также с осложнениями активности воспалительного заболевания, включая васкулит и заболевание лёгких [4]. У пациентов с РА вероятность более тяжёлой ИБС выше, чем у пациентов контрольной группы. КТ-коронарная ангиография, выполненная у пациентов без известной ИБС, и сравнение пациентов с РА и без РА показало, что пациенты с РА с большей вероятностью будут иметь недиагностированную ИБС, больше поражённых сегментов коронарной артерии с более высокой нагрузкой на бляшки и с большей вероятностью иметь многососудистую коронарную болезнь [8]. В крупномасштабном метаанализе наблюдательных исследований было показано, что пациенты с РА имеют более высокую частоту ИМ по сравнению с контрольной группой даже после учёта обычных факторов риска [9]. 

Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что только наличием ИБС сложно объяснить более высокий риск ВСС при РА и что часть повышенного риска отражает прямое влияние РА на электрофизиологию желудочков и риск аритмии. В ранних исследованиях, сравнивающих пациентов с РА с населением в целом, наблюдали повышенную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний без соответствующего увеличения числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний [10], что свидетельствует о более высокой летальности пациентов с РА при данной госпитализации. Действительно, последующие исследования показали, что как краткосрочная смертность, так и риск ВСС после острого коронарного синдрома (ОКС) выше у пациентов с РА [11][12]. Это увеличение лишь частично объяснялось различиями в тяжести событий и другими сопутствующими заболеваниями [12]. Хотя нет прямых доказательств того, что желудочковые аритмии чаще встречаются у пациентов с РА без ИБС, однако существует вероятность того, что независимый механизм, связанный с воспалительным процессом, обусловленный РА, может усилить риск ВСС. В ряде недавних обзоров исследована общая связь между воспалением и развитием аритмий и ВСС при РА [5][13][6]. В настоящем обзоре будет рассмотрена связь между РА и желудочковыми аритмиями с анализом роли фиброза и неишемического структурного ремоделирования в желудочковом аритмогенезе у людей с РА, роли цитокинов на процессы ремоделирования ионного тока.

Итак, перед нами пациент с РА, у которого на данный момент могут отсутствовать жалобы со стороны сердца. Что можно с большой долей вероятности обнаружить на электрокардиограмме у такого пациента?

В настоящее время установлено, что РА связан с рядом тонких отклонений на ЭКГ. В то время как здоровая ЭКГ характеризуется быстрой и синхронной деполяризацией и реполяризацией желудочков, пациенты с РА могут иметь отклонения в обоих компонентах потенциала сердечного действия. Показано, что у пациентов с РА продолжительность скорректированного интервала QT (QTc) на 10–20 мс больше по сравнению со здоровым контролем [14][15]. Возможна и ситуация, когда при сопоставимой продолжительности QTc имеется увеличение дисперсии QT (QTd), показателя гетерогенности сердечной реполяризации и субклинического предшественника удлинённого QTc [16]. Высказано предположение, что большая продолжительность QTc может зависеть от продолжительности и тяжести заболевания. Так, в одном из исследований была установлена сходная продолжительность QTc у лиц контрольной группы и пациентов с РА на момент постановки диагноза, однако при дальнейшем наблюдении в течение 12 лет установлено, что у пациентов с РА имеется более высокий риск развития удлиненной продолжительности QTc [17]. При этом у пациентов с РА уровни цитокинов в плазме были положительно взаимосвязаны с продолжительностью QTc [18]. Для клинической практики необходимо учитывать, что пациенты с РА с повышенным уровнем СРБ имеют более длительную продолжительность QTc, чем пациенты с нормальным уровнем СРБ [19]. Важно отметить, что продолжительность QTc напрямую взаимосвязана со смертностью при РА [20], причём эта взаимосвязь сохраняется после поправки на несколько факторов, влияющих на сердечно-сосудистую систему. В литературе описана серия случаев пациентов с хроническим воспалительным артритом с увеличенной продолжительностью QTc, у которых была остановка сердца из-за Torsades de pointes (TdP) [21].

Нарушения деполяризации при РА менее чётко определены. Однако исследования, проведённые еще в 1970-х гг., сообщают о большей продолжительности QRS и повышенной распространённости (частичной) блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) при РА [22]. Совсем недавно исследование, сравнивающее когорту РА без явной задержки межжелудочкового проведения с подобранной контрольной группой, показало, что у пациентов с РА была более высокая частота фрагментированного QRS (fQRS) и что его вероятность коррелировала с длительностью заболевания [23]; fQRS был связан с фиброзом миокарда и образованием рубцов как при ишемической, так и неишемической кардиомиопатии, хотя её значение при РА ещё предстоит выяснить [24]. Наконец, у пациентов с РА было зарегистрировано увеличение максимальной продолжительности зубца P и его дисперсии. Считается, что это является предиктором развития фибрилляции предсердий и может быть связано с нарушением диастолической функции [25].

В настоящее время накапливается всё больше данных о том, что именно хроническое воспаление при РА предрасполагает к структурным изменениям миокарда желудочков, включая фиброз, который может способствовать аритмогенезу. При РА редки серьёзные структурные изменения и явное снижение систолической функции левого желудочка, однако незначительное снижение диастолической функции встречается достаточно часто и коррелирует с активностью заболевания [26]. Точно так же у некоторых пациентов с РА, наблюдается эксцентрическое ремоделирование сердца, связанное с уменьшением относительной толщины перегородки, что коррелирует с уровнями антициклического цитруллинированного пептида и гамма-глобулина, что предполагает связь с тяжестью заболевания [27].

Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) использовалась для характеристики проаритмического субстрата, связанного с РА. В одном исследовании почти половина (45%) бессимптомных пациентов с РА имели аномалии МРТ с различиями в локализации позднего повышения гадолиния (LGE) между пациентами [28]. Большинство (88%) из них продемонстрировали эпикардиальный LGE, что свидетельствует о фиброзе миокарда и миокардите. У некоторых пациентов (11%) наблюдались несегментарные дефекты перфузии, предполагающие микрососудистую ишемию, возможно, связанную с васкулитом. В частности, маркеры активности заболевания, такие как количество пораженных суставов и уровни СРБ, предсказывали присутствие LGE и коррелировали с уровнями мозгового натрийуретического пептида [29]. Эти данные позволяют предположить, что значительная часть пациентов с РА с явно нормальной общей сердечной функцией может иметь субклинический зависимый от болезни фиброз миокарда, меньшая часть пациентов может иметь микрососудистую ишемию, связанную с васкулитом. В соответствии с этим можно полагать, что у пациентов с РА может развиться улучшенная перфузия с помощью интенсивной терапии, модифицирующей болезнь.

Какие механизмы лежат в основе взаимосвязи между сердечным фиброзом и системным воспалением? Возможно, они связаны с влиянием/воздействием воспалительных цитокинов на экспрессию факторов роста кардиомиоцитов [30]. Для понимания этих механизмов в настоящее время мы ориентируемся на результаты экспериментальных исследований, изложенные в подробном обзоре [31]. Сердечный фиброз вызывается пролиферацией сердечных фибробластов и чрезмерным отложением внеклеточного матрикса (ВКМ), который состоит из коллагена I и III типов, протеогликана и других белков. ВКМ строго контролируется относительным балансом протеолитических матриксных металлопротеиназ (ММП) и их противоположных тканевых ингибиторов (ТИМП). Циркулирующие цитокины изменяют паттерны экспрессии ММП и ТИМП в сердечных фибробластах, тем самым способствуя профибротическому состоянию. Например, у мышей со специфической для сердца сверхэкспрессией ФНОα развивается значительно повышенное содержание общего сердечного фибриллярного белка, связанное с увеличением соотношения ТИМП и ММП. При этом ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-1 способствуют пролиферации и миграции сердечных фибробластов через рецепторы их клеточной поверхности. Эти цитокины могут также увеличивать экспрессию рецепторов ангиотензина II фибробластами, что увеличивает передачу сигналов по пути ренин-ангиотензин [32]. Наконец, ФНОα и ИЛ-6 способствуют локальному высвобождению трансформирующего фактора роста (TGF) β фибробластами. Считается, что этот паракринный и аутокринный фактор важен для сердечного фиброза и может лежать в основе механизмов, способствующих пролиферации фибробластов, их превращению в миофибробласты и отложению ВКМ [33]. 

Кардиальный фиброз замедляет проводимость желудочков, способствует ранней постдеполяризации за счёт уменьшения резерва реполяризации и создает цепи повторного входа [34]. Таким образом, вполне вероятно, что такое ремоделирование миокарда вносит вклад, по крайней мере частично, в желудочковые аритмии при РА.

В настоящее время появляется всё больше доказательств того, что воспалительные цитокины при РА могут напрямую изменять трансмембранные ионные токи, в частности токи калия и кальция, что приводит к изменениям ЭКГ. Относительный баланс между этими токами является ключевым в определении продолжительности потенциала действия, продолжительности QTc и вероятности ВСС [13][35]. В обзорах, посвящённых этим аспектам, обсуждаются экспериментальные данные, свидетельствующие о влиянии провоспалительных цитокинов на трансмембранные ионные токи [31]. В целом можно отметить, что при РА выходящие калиевые токи регулируются с понижением, а входящие кальциевые и натриевые токи повышаются, что приводит к удлинению интервала QT. В настоящей статье эти вопросы подробно рассматриваться не будут, так как это экспериментальные данные, которые требуют, с одной стороны, объёмного обсуждения, а с другой —проведения дополнительных исследований и подтверждений в клинической практике, например, оценки эффективности различной антицитокинвой терапии.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространённой сердечной аритмией со значительным увеличением заболеваемости и смертности во всем мире. В литературе имеются указания, что РА ассоциирован с повышенной частотой сердечных аритмий, таких как ФП [36]. В датском общенациональном когортном исследовании было показано, что частота ФП у пациентов с РА на 40% выше, чем в общей популяции [37]. Кроме того, у пациентов с РА моложе 50 лет относительный риск ФП увеличивается в 3 раза. В другом исследовании установлено, что частота госпитализаций по поводу ФП у пациентов с РА в 1,4 раза выше, чем у пациентов без РА [38]. В то же время необходимо отметить, что не все исследования подтверждают повышение риска ФП, связанного с РА. Эти противоречивые результаты могут быть связаны с особенностями проведённых исследований рядом различий, таких как возраст пациентов, гендерный состав и продолжительность наблюдения. Но необходимо отметить, что при наблюдении за пациентами в течение 9,6 лет был выявлен более высокий риск ФП среди пациентов с РА по сравнению с пациентами, не страдающими РА [39]. Однако смертность от ФП была одинакова как у пациентов с РА, так и без него. В недавнем исследовании было отмечено, что РА выступает как независимый фактор риска развития ФП [40]. В этом исследовании в когорте РА было больше женщин. Таким образом, имеющиеся данные предполагают связь между ФП и РА, поэтому рутинный скрининг на ФП должен быть частью обследования пациентов с РА.

Структурное ремоделирование предсердий связано с сохранением и рецидивами ФП, а электрическое ремоделирование предсердий может быть первой стадией начала ФП [40]. РА участвует как в электрическом, так и в структурном ремоделировании предсердий.

Индексы зубца P (длительность зубца P, дисперсия зубца P и стандартное отклонение зубца P) связаны с ремоделированием предсердий, с повышенным риском ФП [41][42]. У пациентов с РА показатели дисперсии зубца Р увеличены. Индуцированное ИЛ-6 подавление предсердного коннексина ответственно за это изменение. У пациентов с РА уровень ИЛ-6 в сыворотке крови в десять раз выше, чем у здоровых людей, а ИЛ-6-опосредованные нарушения обработки Ca2+ способствуют развитию ФП за счёт увеличения склонности к аритмогенным альтернациям [43]. Установлено, что продолжительность и дисперсия зубца P, признаки для прогнозирования ФП выше у пациентов с РА, чем у здоровых людей из контрольной группы [25]. Они быстро вызывают электрическое ремоделирование предсердий. Длительная предсердная электромеханическая проводимость связана со снижением активности пролидазы плазмы у пациентов с ФП [44]. А у пациентов с РА обмен коллагена и фиброз уменьшаются при более низкой активности пролидазы. Время проводимости предсердий является одним из факторов, отражающих ремоделирование левого предсердия, а также прогностическим фактором рецидива ФП.

Поздняя стадия ремоделирования предсердий в основном характеризуется структурным ремоделированием. Установлено, что существует тенденция к увеличению левого предсердия (ЛП) у кардиологических бессимптомных пациентов с РА [45]. Фиброз предсердий является отличительной чертой структурного ремоделирования предсердий, а у больных РА наблюдается обширный фиброз предсердий [46]. Степень фиброза ЛП связана не только с возникновением ФП [47], но также является хорошим предиктором рецидива ФП после аблации ФП [48]. Необходимо отметить, что по сравнению с контрольной группой степень фиброза, по данным магнитно-резонансной томографии сердца, аналогична или ниже у пациентов с РА с низкой и умеренной активностью заболевания [49]. При этом резистентность к инсулину (ИР) способствует повышенной восприимчивости к ФП, вызывая как структурное ремоделирование предсердий, так и аномальный внутриклеточный гомеостаз кальция [50], а повышенная ИР отмечена у пациентов с РА с высокой активностью заболевания [50].

После активации вегетативной нервной системы (ВНС) значительные изменения в электрофизиологии предсердий приводят к возникновению ФП. Методы, уменьшающие вегетативную иннервацию, могут уменьшить частоту ФП. Проведённые исследования свидетельствуют о дисбалансе ВНС у больных РА [51]. Считается, что активность симпатического нерва (СНС) играет важную роль в провоцировании ФП. Это делает предсердия более уязвимыми для аритмогенных факторов из лёгочных вен. Имеются данные об усилении симпатического влияния у пациентов с РА, что связано с усилением как боли, так и воспаления при РА [52]. Дисфункция ВНС при РА проявляется не только в состоянии покоя, так как был продемонстрирован усиленный симпатический ответ на физическую нагрузку у женщин в постменопаузе с РА.

Предполагается, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в возникновении и развитии ФП посредством структурного и электрического ремоделирования [53]. Показано, что блокада РАС снижает относительный риск рецидива ФП на 39%. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II (Анг II) являются основными компонентами РАС, и РАС находится внутриклеточно в сердечных миоцитах. Стимуляция ангиотензина II может вызывать ФП через воспаление, накопление эпикардиального жира и электрическое ремоделирование сердца. Установлено, что экспрессия АПФ и Aнг II повышается в синовиальной оболочке суставов у пациентов с РА [54]. При этом у женщин с РА сывороточные уровни компонентов РАС, таких как АПФ и ангиотензин II, выше, чем у здоровых женщин, и эта разница не изменяется при использовании ингибиторов АПФ, а уровни Aнг II выше при активном РА по сравнению с пациентами в ремиссии [55].

Проведённые исследования показали, что эндотелиальная дисфункция связана с повышенным риском развития ФП [56]. Частота ФП значительно выше у пациентов с коронарной эндотелиальной дисфункцией по сравнению с пациентами с нормальной коронарной эндотелиальной функцией и аналогичными факторами риска ФП [56]. Возможные механизмы включают воспаление и окислительный стресс. У пациентов с РА установлено наличие эндотелиальной дисфункции от микрососудистых до макрососудистых [57]. Повышение уровня ФНО-α вызывает эндотелиальную дисфункцию при РА, что связано со снижением биодоступности оксида азота (NO) и снижением уровней циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) за счёт увеличения содержания окисленных липопротеинов низкой плотности (ox-LDL) в сосудах и активации пути лектиноподобных окисленных липопротеинов низкой плотности-1/ядерного фактора-κB/аргиназы 2 (LOX-1/NFκB/Arg2) [58].

Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) располагается между висцеральным перикардом и поверхностью эпикарда. Увеличение толщины ЭЖТ является независимым предиктором ФП и связано с тяжестью и рецидивами ФП [59]. У пациентов с РА толщина ЭЖТ выше, чем у здоровых людей [60]. При этом толщина ЭЖТ положительно коррелирует с тяжестью РА. Более высокие концентрации адипонектина независимо связаны с повышенным риском ФП, особенно у пожилых людей. Уровни циркулирующего адипонектина значительно выше у пациентов с РА, и они играют важную провоспалительную роль в патогенезе РА [61].

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что РА связан с повышенным риском желудочковых аритмий и ВСС. Хотя это частично связано с повышенным риском ИБС, данные как клинических, так и фундаментальных научных исследований показывают, что воспалительный процесс сам по себе изменяет электрофизиологию сердца за счёт трёх основных механизмов. Во-первых, было показано, что хроническое воздействие цитокинов модулирует ионные каналы сердца. В частности, выходящие калиевые токи регулируются с понижением, а входящие кальциевые и натриевые токи повышаются, что приводит к удлинению интервала QT. Во-вторых, вегетативная дисфункция, которая, как известно, предрасполагает к желудочковой аритмии, часто встречается при РА. Наконец, субклиническое структурное ремоделирование, включая фиброз, широко распространено при РА и также способствует аритмогенезу.

У пациентов с РА выше риск развития ФП, чем у пациентов без РА. По сравнению с общей популяцией у пациентов с РА повышена смертность, а одной из причин этого может быть повышенная частота ФП. Основные патофизиологические механизмы ФП включают ремоделирование предсердий, дисфункцию вегетативной нервной системы, активацию РАС, эндотелиальную дисфункцию, увеличение толщины ЭЖТ, более высокие концентрации адипонектина и ИР.

Учитывая повышенный риск аритмии, пациентам с РА целесообразно проводить хотя бы обычное кардиологическое обследование даже при отсутствии явных сердечно-сосудистых заболеваний. Это должно включать регулярный электрокардиографический мониторинг для выявления аномалий, связанных с повышенным риском желудочковых аритмий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.