Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) является наследственно обусловленным проявлением патологии системы комплемента, активирующейся по альтернативному пути и сопровождающейся развитием тромботическом микроангиопатии. Описано большое количество мутаций, приводящих к развитию аГУС, при этом наиболее частой является мутация гена фактора Н [1]. При этом поражение почек является одним из ярких клинических проявлений аГУС [2]. Триггером активизации системы комплемента с развитием тромботической микроангиопатии при аГУС чаще являются разнообразные инфекционные процессы, в том числе COVID-19, но могут являться также беременность и роды, отравления и интоксикации, травмы [3][4].  Помимо типичных вариантов поражения почек, при аГУС возможны и более редкие формы в виде С3-гломерулопатий, которые являются самостоятельными проявлением наследственной патологии системы комплемента, но также в редких случаях могут быть в структуре клинических проявлений аГУС. Крайне редким является манифестация почечных проявлений в виде гломерулонефрита, не относящегося к категории С3-гломерулопатий или С3-доминантных форм [5]. Представляем клинический случай манифестации мембранозной нефропатии в рамках аГУС.  

Больной Х. 23 года, до апреля 2022 г. считал себя здоровым человеком. В апреле переболел острой респираторно-вирусной инфекцией (не известно, был ли COVID-19) и в мае стал отмечать появление симметричных отёков нижних конечностей, повышение артериального давления до 160/100 мм рт. ст. При обследовании была выявлена протеинурия нефротического уровня, повышение уровней мочевины (14 ммоль/л) и креатинина крови (232 мкмоль/л), гипопротеинемия (51 г/л). Пациенту была выполнена пункционная нефробиопсия. Морфологическая картина соответствует иммунокомплексному гломерулонефриту, вероятнее всего, мембранозной нефропатии с наличием сегментарного гломерулосклероза, клеточных (38%), фиброзно-клеточных (7,5%) экстракапиллярных полулуний. Также выявлены явления тубулоинтеристициального воспаления и фиброза с атрофией до 30% площади (рис.1–5). Отмечался слабо выраженный гипертрофический тип ремоделирования артерий мышечного и резистивного типов. При проведении иммунофлюоресцентного анализа выявлена cубэпителиальная умеренная мелкогранулярная экспрессия IgG, каппа- и лямбда-цепей иммуноглобулинов ++, в участках сегментарного гломерулосклероза — выраженная экспрессия С3-компонента комплемента +++. При электронной микроскопии выявляются электронноплотные субэпителиальные депозиты, диффузное распластанные малых отростков подоцитов.

Пациенту проведена пульс-терапия (метил-преднизолон в сочетании с циклофосфамидом) с последующим применением преднизолона по классической схеме в дозе 60 мг/сут. Учитывая быстрое прогрессирование почечной дисфункции (мочевина — 36 ммоль/л, креатинин — 587 мкмоль/л) применялись процедуры гемодиализа на временном сосудистом доступе. На протяжении последующих трёх месяцев сохранялись признаки нефротического синдрома, острой болезни почек, трансформировавшейся в итоге в хроническую болезнь почек С5А3 (мочевина — 42 ммоль/л, креатинин — 490 мкмоль/л), продолжалась терапия гемодиализом, проводилась антигипертензивная терапия, лечение анемии. В августе 2022 г. перенёс инфекцию COVID-19. В последующем было принято решение о постепенной отмене терапии преднизолоном.

В отношении лабораторной диагностики тромботической микронгиопатии были проведены исследования крови и выявлены признаки миккроангиопатической анемии (60, 68, 72, 90 г/л), не имеющей признаков иммунноопосредованности в своем развитии (непрямая реакция Кумбса отрицательна), тромбоцитопении (80, 120, 98, 124 *109/л), повышения уровня лактатдегидрогеназы (766 МЕ/л) как признака цитолиза (прежде всего внутрисосудистого гемолиза). Отмечалось умеренное снижение уровня С3-компонента комплемента (0,79 г/л), отрицательные значения тестов, свидетельствующих о возможном наличии аутоиммунных заболеваний (ANCA screen — 0,036; 0,04 при норме менее 1,0; антитела к кардиолипину — 7,9 ед/мл при норме менее 10; антитела к двухспиральной ДНК — 9,7; 5,0 ед/мл при норме менее 25). Отмечался повышенный уровень антител к β2-гликопротеину (4,1 ед/мл при норме менее 1). Активность ADAMS-13 составила 52%, что позволило наряду с некоторыми клиническими проявлениями (выраженная почечная дисфункция, отсутствие тяжёлой тромбоцитопении, тяжёлого поражения головного мозга) исключить тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. С учётом наличия тромботической микроангиопатии больному проводились плазмообмены с замещением свежезамороженной плазмы. Применение плазмообменов способствовало стабилизации состояния пациента. Решение о терапии экулизумабом принято не было, поскольку не было полной уверенности в наличии аГУС в качестве причины развития тромботической микроангиопатии, не исключался антифосфолипидный синдром. У больного на фоне заболевания развился генерализованный судорожный припадок, который был расценен неврологами после проведения дополнительного обследования (электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография головного мозга) как симптоматическая эпилепсия в рамках дисциркуляторной и дисметаболической энцефалопатии на фоне основного заболевания. Следует заметить, что брат пациента умер в детском возрасте, страдая эпилепсией. Это определяет вероятную наследственную предрасположенность к её развитию. Также у больного была выявлена экссудативно-геморрагическая хориоретинопатия обоих глаз, отслойка сетчатки в правом глазу, в генезе которой не наблюдалось тромбозов ветвей глазной артерии. В настоящее время пациент продолжает получать лечение гемодиализом, антикоагулянтами, антигипертензивную, противоэпилептическую и симптоматическую терапию.

Развитие у больного тромботической микроангиопатии (неиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, признаки цитолиза в виде повышения уровня лактатдегидрогеназы) не вызывает сомнения. При проведении дифференциальной диагностики были исключены тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром и вторичные формы тромботической микроангиопатии. Из оставшихся в диагностической корзине патологических процессов были аГУС и антифосфолипидный синдром. 

У пациента отмечался повышенный уровень антител к β2-гликопротеину. Повышение данного показателя может быть признаком антифосфолипидного синдрома, однако показано повышение его уровня в крови у больных с инфекцией COVID-9 в 73,9% случаев (в особенности IgA), которую пациент перенес [6]. Также есть наблюдения о повышении уровня антител к β2-гликопротеину при ряде других бактериальных и вирусных инфекций [7]. Выявление волчаночного антикоагулянта однократно также может свидетельствовать в пользу антифосфолипидного синдрома. Однако следует помнить, что пациенту его определяли на фоне применения низкомолекулярного гепарина, а, как известно, в такой ситуации возможны ложно-положительные результаты теста [8]. Также следует учитывать, что повышение уровня волчаночного антикоагулянта наблюдается не только при антифосфолипидном синдроме и системной красой волчанке, но и при различных инфекциях, в том числе инфекции COVID-19 и ряде иммунных заболеваний [9]. В пользу антифосфолипидного синдрома также должны свидетельствовать явления тромбозов, в большей степени артериальных, которых у пациента не наблюдалось. Это в полной мере не может служить критерием исключения антифосфолипидного синдрома, но свидетельствует не в пользу данного патологического процесса. Поскольку в генезе антифосфолипидного синдрома предполагается развитие аутоиммунной агрессии, применение глюкокортикоидов должно было положительно сказаться на течении процесса, чего замечено не было. В связи с вышеперечисленным наиболее вероятным является наличие у больного аГУС, в связи с чем предполагается применение патогенетической терапии в виде экулизумаба при условии активации процесса.

Таким образом, нам представляется развитие патологического процесса следующим образом: на фоне вирусной инфекции, выступившей триггером, произошла активация системы комплемента с развитием тромботической микроангиопатии по причине аГУС. В рамках этого процесса наблюдалось развитие гломерулонефрита, имевшего быстропрогрессирующее течение, в исходе которого у больного сформировалась ХБП 5Д стадии, и он стал получать лечение гемодиализом.

Атипичным нам представляется в данном случае развитие гломерулонефрита (мембранозной нефропатии) на фоне аГУС. Характерными видами поражения почек при этом патологическом процессе является поражение сосудов мелкого калибра с эндотелиозом, фибриноидным пропитыванием и некрозом стенок, микротромбозом, развитием ишемической нефропатии, а также поражением тубулоинтерстициальной ткани в виде канальцевого некроза. Также характерно обильное отложение депозитов, содержащих С3-компонент комплемента, в стенках артериол [10]. Развитие гломерулонефрита при атипичном гемолитико-уремическом синдроме крайне редко возможно, но, как правило, речь идёт о С3-гломерулопатии в виде болезни плотных депозитов или С3-гломрерулонефрита [11]. Однако у нашего пациента нет признаков этих процессов. Вместе с тем в биоптате отмечается свечение депозитов С3-компонента комплемента в зоне сегментарного клероза, что свидетельствует о вовлечённости системы комплемента в развитие поражения почек в виде его активации по альтернативному пути, а зоны склероза вероятно явились результатом  репарации в зонах клубочковых капиллярных микротромбозов вследствие тромботической микроангиопатии. Вероятно, данный процесс мог привести к аутоиммунизации и запуску механизма выработки IgG4 против PLA2R (рецептора фосфолипазы А2) или других молекул, запуская механизм развития мембранозной нефропатии.

По данным литературы примерно, в 3% случаев при мембранозной нефропатии обнаруживаются антитела, связывающие фактор H, которые нацелены на С-концевую область распознавания фактора Н [12]. При аутоиммунной форме аГУС также вырабатываются антитела против C-концевой области связывания фактора H, что блокирует его поверхностное действие в реакции активации системы комплемента по альтернативному пути [13]. Такая схожесть в патогенезе двух патологических процессов может определять общность развития их проявлений. Также на участие системы комплемента в патогенезе мембранозной нефропатии указывают данные недавно проведенного китайского исследования, где было показано, что повышение уровней C3a и C5a соотносится с ростом титра антител против PLA2R, принимающих непосредственное участие в патогенезе мембранозной нефропатии [14]. Также было высказано предположение, что комплемент может активироваться через лектиновый путь у пациентов мембранозной нефропатией с высоким титром антител к PLA2R и через альтернативный путь у пациентов с нормальным титром антител к PLA2R. Описан ряд мутаций генов факторов системы комплемента при мембранозной нефропатии, что также может свидетельствовать о возможном участии расстройств её активации в развитии мембранозной нефропатии [15]. Было показано, что уровни C3a в плазме повышаются практически у всех больных с мембранозной нефропатией, наблюдается повышенная экспрессия рецептора C3a на подоцитах, что коррелирует с уровнями сывороточного креатинина и протеинурии [16]. При этом применение антагониста рецептора C3a сопровождалось снижением протеинурии, что подтверждает точку зрения о том, что анафилатоксин C3a является основным эффектором опосредованного комплементом повреждения подоцитов при мембранозной нефропатии.

Эти обстоятельства, в частности, явились основой для изучения возможности использования блокаторов системы комплемента при мембранозной нефропатии. В настоящее время проводятся два исследования, в которых будет оцениваться эффективность двух антикомплементарных препаратов при этом заболевании. Первым препаратом является иптакопан, пероральный селективный ингибитор фактора B (NCT04154787, https://clinicaltrials.gov/study/NCT04154787). Вторым препаратом является нарсоплимаб, гуманизированное моноклональное антитело IgG4-λ, ингибирующее маннан-связывающую лектинсериновую протеазу 2 (MASP-2), сериновую протеазу, ответственную за расщепление компонентов комплемента C2 и C4. Продолжающееся исследование этого препарата направлено на оценку безопасности препарата у пациентов с мембранозной нефропатией и другими заболеваниями клубочков (NCT02682407, https://clinicaltrials.gov/study/NCT02682407).

Таким образом, в рамках рассмотренного клинического случая представлена клиническая картина аГУС, активированного на фоне острой респираторно-вирусной инфекции, который явился вероятным триггером для развития гломерулонефрита в виде мембранозной нефропатии, протекавшей с быстрым прогрессированием. Уникальность случая состоит в том, что в литературе практически не имеется описаний клинических случаев развития мембранозной нефропатии на фоне аГУС, несмотря на то что в генезе мембранозной нефропатии отчетливо просматривается активация системы комплемента по альтернативному или лектиновому пути.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.