Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — генетически обусловленное заболевание миокарда, характеризующееся гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка (ПЖ) чаще асимметрического характера за счёт утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), что не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением, и возникающее при отсутствии другого сердечного или системного заболевания, метаболического или полиорганного синдрома, связанного с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) [1–3].

ГКМП характеризуется различными фенотипами гипертрофической экспрессии [3–5], одним из которых является апикальная ГКМП (АГКМП) или синдром Yamaguchi. При АГКМП гипертрофия охватывает миокард верхушки ЛЖ, при этом уменьшается полость ЛЖ с формированием её по типу карточной масти «пики», по данным визуализационных методов исследования [6]. Данный фенотип, как правило, не сопровождается обструкцией выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ) и ассоциируется с риском развития миокардиального фиброза, верхушечных аневризм и апикального тромбоза [4][7][8]. Своевременная диагностика АГКМП затруднена в виду недостаточной осведомлённости врачей, неспецифических клинических проявлений и нередко неинформативностью данных трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) [7][9]. В отечественной литературе имеются единичные публикации, посвящённые АГКМП, описывающие в основном клинические случаи [7][10][11]. Целью обзора является освещение вопросов эпидемиологии, патогенеза, клиники, диагностики, стратификации риска и лечения АГКМП.

Наиболее часто АГКМП регистрируется в странах Восточной Азии, на которую приходится 35–40 % случаев ГКМП. Считается, что этот фенотип менее распространён в странах Европы и Северной Америки: у 3–10 % больных ГКМП [7][12][13]. По нашим данным, полученным при ЭхоКГ-исследовании 295 пациентов с ГКМП, апикальный фенотип встречался в 9 случаях (3,1 %) [4]. АГКМП чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (в соотношении от 1,6 до 2,8:1), и, как правило, диагностируется в среднем возрасте [14]. В нашем исследовании соотношение мужчин к женщинам с АГКМП составило 2,33:1.

ГКМП — заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с широкой возрастной пенетрантностью. На сегодняшний день зарегистрировано более 1500 мутаций в более чем 15 генах, кодирующих функциональные и структурные белки саркомера [15]. Наиболее распространёнными являются мутации генов тяжёлой цепи β-миозина (MYH7) и миозин-связывающего белка С (MYBPC3), которые определяют до 70 % наследственных мутаций, выявляемых при ГКМП [16].

Генетические анализы, основанные на исследованиях небольшой популяции с АГКМП, выявили склонность к мутациям ACTC1, однако в самой крупной на сегодняшний день когорте пациентов с генетическим тестированием на ГКМП, апикальная форма чаще всего ассоциировалась с мутациями в MYBPC3 и MYH7 (по 33 %), что характерно для пациентов с ГКМП в целом [14].

При выявлении ГКМП рекомендуют проводить генетический анализ у пациента и родственников первой линии. Лица с положительным результатом генетического тестирования, но без структурных изменений сердца, нуждаются в постоянном мониторинге, который включает электрокардиографический и ЭхоКГ-скрининг каждые 3–4 года для взрослых и каждые 12–18 месяцев — для детей. Лица с отрицательным результатом не требуют дальнейшего наблюдения [17][18].

Морфологические и функциональные изменения, связанные с АГКМП, приводят к сложным взаимосвязанным патофизиологическим событиям (рис. 1).

Как правило, для АГКМП не характерны обструкция ВТЛЖ и митральная регургитация. Утолщение стенок верхушки ЛЖ приводит к уменьшению диастолического объёма ЛЖ и, как следствие, к уменьшению сердечного выброса, что обусловливает снижение толерантности к физической нагрузке и появление одышки. ГЛЖ приводит к ишемии миокарда наряду с формированием интерстициального фиброза, ответственного за увеличение жёсткости миокарда. Отмеченные изменения в ЛЖ приводят к диастолической дисфункции, помимо повышения давления наполнения ЛЖ. Изменение давления наполнения ЛЖ может привести к дилатации левого предсердия (ЛП), что увеличивает риск возникновения фибрилляции предсердий. Увеличение толщины апикальных стенок может создавать градиент давления на уровне середины ЛЖ, способствуя формированию характерной для АГКМП апикальной аневризмы [13][19].

Значения фракции выброса (ФВ) ЛЖ как основного параметра глобальной систолической функции обычно нормальные или повышенные. Регионарные нарушения движения апикальных сегментов ЛЖ характеризуются гипокинезом, акинезом и даже дискинезом особенно при наличии апикальных аневризм [18]. Кроме того, отмечается значительное снижение апикальной ротации и скручивания ЛЖ с утратой раннего диастолического присасывающего эффекта. Среднежелудочковая обструкция (СЖО) наряду с облитерацией полости ЛЖ являются уникальными феноменами, характерными для АГКМП. В тяжёлых случаях облитерация полости продолжается в фазу диастолы и ассоциируется с появлением парадоксального диастолического тока (ПДТ), апикальных аневризм и худшим прогнозом [18][20]. ПДТ при АГКМП обусловлен внутрижелудочковым градиентом и выглядит как струя, ориентированная от верхушки к основанию ЛЖ, во время фазы раннего диастолического наполнения. Полагают, что наличие ПДТ сопряжено с повышенным риском системных эмболий, нарушением миокардиальной перфузии и желудочковыми аритмиями, чем просто облитерация полости ЛЖ [18].

В патогенезе формирования апикальной аневризмы принято выделять несколько стадий. В первую стадию происходит облитерация апикальной части полости ЛЖ в систолу за счёт гипертрофии стенок миокарда. В дальнейшем апикальная щель расширяется в систолу, что обусловлено с одной стороны проксимальной обструкцией гипертрофированных сегментов, с другой — снижением сократимости дистальных отделов гипертрофированного миокарда. И наконец, в третью стадию отмечается трансформация апикальной щели в выпячивание, что в конечном итоге приводит к развитию апикальной аневризмы [14]. Апикальная аневризма формируется более 10 лет и приводит к ухудшению клинического течения заболевания, обусловленного ПДТ [21].

К наиболее распространённым клиническим симптомам АГКМП следует отнести боль в груди, одышку при нагрузке, учащенное сердцебиение, обмороки, общую слабость. Эти жалобы связаны с такими факторами как сужение просвета интрамиокардиальных артерий, уменьшение количества капилляров и прохождение коронарных артерий в толще миокарда (coronary artery bridging) [22]. Ишемия миокарда при АГКМП может наступать без признаков атеросклеротического поражения коронарных артерий, что обусловлено микрососудистым поражением. В ретроспективном исследовании, включавшем 208 пациентов с АГКМП, дискомфорт или боль в грудной клетке отмечались у 91,8 % пациентов, учащенное сердцебиение — у 30,8 %, одышка при физической нагрузке — у 10,6 %, предобмороки/обмороки — у 7,2 % [23].

Как для больных с ГКМП в целом, так и для её апикального фенотипа наиболее опасными осложнениями являются тромбоэмболические события, желудочковые тахиаритмии и внезапная сердечная смерть (ВСС) [24]. Жизнеугрожающие осложнения АГКМП развиваются приблизительно у трети пациентов, в связи с чем, своевременная диагностика играет важную роль в тактике ведения таких больных [25].

Данные объективного осмотра пациента, пальпации, перкуссии обычно не позволяют заподозрить АГКМП. При аускультации может выслушиваться для АГКМП четвёртый тон, который отражает нарушение диастолической релаксации [12][25].

Электрокардиография. Электрокардиографической особенностью АГКМП являются вольтажные признаки ГЛЖ с гигантскими отрицательными зубцами Т (≥10 мм), особенно в левых грудных отведениях. По данным исследований, примерно у 90 % больных АГКМП обнаруживаются отрицательные зубцы Т, при этом гигантские зубцы Т в 11–47% случаев [26][27]. Считается, что степень инверсии зубца Т коррелирует с выраженностью апикальной гипертрофии [28]. L. Kang et al. [26] обнаружили гигантские отрицательные Т за несколько лет до обнаружения гипертрофии в апикальной области. Авторы полагают, что применительно к АГКМП электрофизиологические изменения возникают задолго до гипертрофического ремоделирования миокарда.

Имеются данные, свидетельствующие об удлинении сегмента QT у пациентов с АГКМП и верхушечными аневризмами. Таким пациентам следует с большой осторожностью назначать препараты, влияющие на продолжительность QT и скорость проведения возбуждения из-за вероятности развития аритмий по типу re-entry [29].

Эхокардиография и допплерография. В современной клинической практике трансторакальная ЭхоКГ является основным методом диагностики АГКМП в силу её информативности, неинвазивности, широкой доступности и низкой стоимости (рис. 2). Комплексное ЭхоКГ-обследование должно включать оценку (1) распространённости и выраженности ГЛЖ; (2) наличия облитерации полости и апикальной аневризмы; (3) обструкции на любом уровне ЛЖ; (4) систолической и диастолической функции; (5) особенностей митрального клапана и папиллярных мышц [30][31].

При ЭхоКГ АГКМ определяется как ГЛЖ, преимущественно ограниченная верхушкой ЛЖ, с максимальной толщиной апикальной стенки ≥15 мм или соотношением максимальной толщины апикальной к заднедиафрагмальной стенке ЛЖ ≥1,3 на конец диастолы, независимо от наличия у исследуемого артериальной гипертензии [32]. Пороговая толщина апикальной стенки может быть понижена до 13–14 мм при наличии других убедительных данных заболевания, таких как семейный анамнез ГКМП и/или позитивные результаты генетического исследования на выявление мутаций [17]. При выполнении ЭхоКГ возможно обнаружение формы ЛЖ по типу карточной масти «пики», патогномоничной для данного фенотипа ГКМП.

Для оценки толщины стенки ЛЖ во время ЭхоКГ-исследования необходимо определить границы эндокарда, особенно апикальной области. Врачи-функционалисты нередко сталкиваются с тем, что эндокардиальная граница в области верхушки ЛЖ не всегда чётко визуализируется, особенно при плохом ЭхоКГ-окне, поскольку в апикальной области ультразвуковой луч ориентирован параллельно эндокарду и недостаточно отражается при переходе зон тканевой плотности [9][11]. Во время сканирования быстрая последовательность кадров может создать ложное впечатление о наличии границы эндокарда. Таким образом, при неадекватной визуализации границ эндокарда и клиническом подозрении на наличие апикальной ГЛЖ, следует провести контрастную ЭхоКГ [9]. L. Yan et al. [23] обнаружили АГКМП по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца в 31,7 % случаев, когда при ранее выполненной ЭхоКГ не удалось выявить апикальную ГЛЖ.

Важным представляется измерение объёма ЛП, так как этот показатель служит не только индикатором диастолической дисфункции, но также независимым прогностическим фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и инсульта. Пациенты с увеличенным объёмом ЛП обычно имеют более выраженную ГЛЖ, тяжелую диастолическую дисфункцию и высокое давление наполнения ЛЖ [33].

Необходимо выполнять допплеровскую оценку скоростей и градиентов внутри полости ЛЖ для выявления СЖО, обструкции ВТЛЖ и ПДТ, которые в значительной степени влияют на клинические проявления, течение и прогноз заболевания [34].

Магнитно-резонансная томография сердца. МРТ позволяет выявить АГКМП на раннем этапе [13]. Преимуществом метода является получение ортогональных срезов с полным, неограниченным охватом всего ЛЖ в нескольких плоскостях, что позволяет точно определить локализацию и степень ГЛЖ, наличие апикальной аневризмы [35]. Конфигурация полости ЛЖ в форме карточной «пики» в конце диастолы, которая лучше визуализируется из продольной проекции, указывает на АГКМП [36]. В настоящее время использование МРТ является стандартным методом комплексного обследования пациентов с ГКМП, особенно при подозрении на АГКМП [14].

Использование позднего усиления гадолиния (late gadolinium enhancement, LGE) обеспечивает определение участков фиброза миокарда in vivo, что обнаруживается у 65–80% больных АГКМП [31][37][38]. Считается, что наличие LGE тесно связано с клинической тяжестью и прогрессированием заболевания [37]. K. Yang et al. показали, что пациенты с обширными зонами LGE (≥15 % массы ЛЖ), как правило, имели тенденцию к худшему прогнозу выживаемости по сравнению с пациентами с очагами LGE <15 % (p = 0,071) [38]. МРТ обладает более высокими возможностями в идентификации апикальных аневризм. M. Maron et al. при выполнении ЭхоКГ обнаружили апикальные аневризмы у 16 из 28 пациентов (57 %), в то же время МРТ позволило выявить аневризмы у оставшихся 12 с отрицательными результатами ЭхоКГ [39]. Апикальные аневризмы обычно проявляются в виде участков дискинезии или акинезии тонкостенных участков миокарда верхушки ЛЖ, как правило, с трансмуральным рубцеванием по данным выявления LGE. Кроме того, с помощью МРТ могут быть выявлены верхушечные тромбы, пропущенные при ЭхоКГ [14][18].

Компьютерная томография и ангиография. Компьютерная томография (КТ) сердца, хотя широко и не используется, может рассматриваться для постановки диагноза, если МРТ противопоказана или недоступна. КТ сердца обеспечивает хорошее пространственное разрешение с чётким определением структур сердца [40]. Более того, пациентам с АГКМП с симптомами или признаками ишемии миокарда рекомендуется проведение коронарографии, что позволяет выявить стеноз коронарных артерий. Коронарография обычно проводится пациентам, которым запланирована апикальная миоэктомия и имеющим факторы риска коронарного атеросклероза. При наличии обширной ишемии хирургическая стратегия предусматривает выполнение апикальной миоэктомии в сочетании с аортокоронарным шунтированием [41].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Особенности миокардиального кровотока у пациентов с АГКМ могут варьироваться от нормальной перфузии до обратимых или устойчивых дефектов перфузии области верхушки ЛЖ, даже при наличии нормальных эпикардиальных коронарных артерий, что указывает на апикальную ишемию [25][42].

Например, у пациентов с АГКМП отмечается повышенное поглощение в зоне верхушки технеция-99м тетрофосмина при выполнении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в состоянии покоя [43]. Такой паттерн свечения изотопа на полярных картах (Solar Polar) в покое характеризуется интенсивным ярким пятном точек в апикальной области, окружённым периферическим кругом более тусклого накапливания [44]. В исследовании 20 больных с АГКМП T.F. Cianciulli et al. [45] идентифицировали три характерных паттерна миокардиальной перфузии при проведении ОФЭКТ: повышенный захват изотопа верхушкой, конфигурация полости ЛЖ по типу «пики» и вариант Solar Polar.

Сывороточные биомаркеры. При ГКМП могут повышаться тропонины сыворотки крови, однако их уровень обычно не достигает значений, характерных для острого повреждения миокарда. Частота повышения высокочувствительного тропонина-T имела различия между фенотипами ГКМП: в 14% случаев при АГКМП, в 47% при необструктивной и в 57% при обструктивной ГКМП. При рассмотрении всех фенотипов ГКМП уровни высокочувствительного тропонина-Т коррелировали с возрастом, площадью ЛП и максимальной толщиной стенки ЛЖ [46].

Медикаментозная терапия. При отсутствии крупных рандомизированных исследований лечение больных с АГКМП в основном предполагает терапию «классической» ГКМП для улучшения самочувствия, функционального состояния, уменьшения выраженности симптомов и превентирования прогрессирования заболевания [14]. Рекомендуется назначение β-адреноблокаторов (β-АБ) в качестве препаратов первой линии. Их применение позволяет (1) снизить частоту сердечных сокращений; (2) улучшить диастолическую функцию; (3) уменьшить дискомфорт в груди и одышку за счёт снижения потребности миокарда в кислороде; (4) уменьшить значение градиента при СЖО и (5) выраженность нарушений ритма сердца [14][47]. Обычно предпочтение отдаётся β-АБ без вазодилатирующего эффекта во избежание нарастания градиента при СЖО.

В случае непереносимости или противопоказаний β-АБ, препаратами второй линии являются недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов [48]. Действие верапамила и дилтиазема опосредовано их отрицательными инотропным и хронотропным эффектами, что приводит к уменьшению боли в груди, увеличению времени диастолического наполнения ЛЖ и улучшению миокардиальной перфузии.

Подходы, нацеленные на антифибротический и антигипертрофический эффекты благодаря влиянию на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС), предоставляют дополнительные возможности лечения АГКМП. Предполагается, что ингибирование РААС благоприятно влияет на выраженность симптомов и показатели смертности, поэтому пациентам с хронической сердечной недостаточностью и сниженной ФВ ЛЖ рекомендуется лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина II [47][49].

Низкие дозы петлевых или тиазидных диуретиков могут быть использованы для уменьшения как выраженности одышки, так и перегрузки объёмом у пациентов с АГКМП. Для предотвращения гиповолемии, артериальной гипотензии и нарастания обструкции диуретики следует применять с осторожностью [14].

В последние годы активный интерес адресован группе ингибиторов кардиального миозина — мавакамтену и афикамтену. Механизм действия этих препаратов основан на ингибировании миозиновой АТФ-азы, за счёт чего происходит уменьшение количества «актин-миозин» поперечных мостиков, что приводит к снижению состояния гиперконтрактильности и улучшению энергетической регуляции миокарда [47].

Кроме лечения клинических проявлений, обусловленных выраженной гипертрофией миокарда, гиперконтрактильностью, СЖО и обструкцией ВТЛЖ, необходима терапия сопутствующих состояний, таких как артериальная гипертензия, нарушения ритма, для предотвращения дальнейшей ГЛЖ, а также профилактика тромбоэмболических осложнений [50].

Хирургическое лечение. Если септальная миоэктомия является «золотым стандартом» хирургического лечения ГКМП с обструкцией ВТЛЖ, предпочтительным методом лечения АГКМП является апикальная миоэктомия, эффективность и безопасность которой определяется главным образом опытом кардиохирургов [51]. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов 2020 г. [2], апикальная миоэктомия может выполняться опытными кардиохирургами в специализированных центрах тщательно отобранным больным с АГКМП, имеющим выраженные симптомы и ограничения в повседневной активности (диастолическая сердечная недостаточность, класс III-IV по NYHA), несмотря на проводимую медикаментозную терапию, с сохранной ФВ и маленькую полость ЛЖ (<50 мл/м²).

При АКГМП верхушка ЛЖ обычно облитерируется гипертрофированным миокардом, а сосочковые мышцы смещаются в апикальном направлении. Миоэктомия направлена на увеличение объёма ЛЖ путём удаления гипертрофированной части миокарда. При выполнении процедуры основное внимание уделяется дистальным (апикальным) отделам МЖП, в то же время удаляется лишь незначительная часть миокарда свободной стенки ЛЖ [52][53].

Гипертрофированные сосочковые мышцы также подлежат удалению с целью дополнительного увеличения объёма полости ЛЖ и снижения риска СЖО [52]. В случаях массивной гипертрофии миокарда и для достижения оптимального доступа к сосочковым мышцам, хордам и митральному клапану может потребоваться комбинированный доступ (трансапикальный с трансаортальным) [51]. Выполнение расширенной миоэктомии позволяет добиться оптимальных значений объёма полости ЛЖ и, соответственно, ударного объёма [51][53].

Свой собственный опыт и обобщенные результаты апикальной миоэктомии в лечении больных с АГКМП представлены в работе новосибирских коллег A. Afanasyev et al. [53].

Дополнительные меры ведения пациентов с АГКМП включают установку имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) для первичной профилактики ВСС у пациентов высокого риска [14]. M.S. Maron и соавт. [54] предложили новые критерии высокого сердечно-сосудистого риска для пациентов с ГКМП, которые включают систолическую дисфункцию (ФВ <50 %), LGE ≥15 % массы ЛЖ, по данным МРТ, и апикальную аневризму ЛЖ любого размера. Такая стратификация риска представляется более чувствительной, чем Европейские рекомендации 2014 г. [1], в прогнозировании ВСС у пациентов с АГКМП.

Современные факторы риска ВСС, полученные при изучении анамнеза заболевания и семейного анамнеза, а также по данным инструментальных методов исследования (включая холтеровское мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ и МРТ), могут использоваться для оценки уровня риска и определения когорты пациентов, которым показаны ИКД для первичной профилактики ВСС (табл.) [14]. Установку ИКД следует обсуждать пациентам с АГКМП, имеющим ≥ 1 основной фактор риска ВСС.

В случае прогрессирования симптомов и ухудшения качества жизни пациента, несмотря на проводимую терапию, необходимо рассмотреть трансплантацию сердца.

АГКМП имеет свои патофизиологические особенности, что определяет дифференцированные подходы к диагностике и лечению. Представление об АГКМП, как заболевании с благоприятным долгосрочным прогнозом, претерпело в последнее время изменения с установлением повышенного риска развития фатальных аритмий и ВСС, особенно среди пожилых пациентов и женщин.

Хотя АГКМП встречается относительно редко, пациентам с неспецифическими симптомами, такими как боль в грудной клетке, одышка при физической нагрузке или обморок, следует проводить всестороннее обследование на предмет АГКМП, особенно если в семейном анамнезе имеются эпизоды остановки сердца, ВСС или ГКМП. Для подтверждения диагноза требуется проведение ЭхоКГ, включая контрастный режим, и МРТ сердца.

Пациенты с АГКМП должны пройти оценку риска ВСС и обсуждение необходимости установки ИКД. При отсутствии крупных рандомизированных исследований, терапия пациентов с АГКМП в значительной степени основана на общих подходах лечения ГКМП с целью уменьшения выраженности симптомов, предотвращения осложнений и прогрессирования заболевания. Среди хирургических методов лечения АГКМП предпочтение отдаётся апикальной миоэктомии, выполняемой в специализированных центрах опытными кардиохирургами.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.