Согласно существующим представлениям, отражённым в текущих мировых клинических рекомендациях, под рассеянным склерозом (РС) (МКБ-X: G35) понимают хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы (ЦНС). Следствием этого патологического процесса является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества их жизни1 [1].

Течение РС сопровождается формированием очаговых перивенулярных инфильтратов из лейкоцитов (преимущественно макрофагов и лимфоцитов) и образованием бляшек двух типов: острых, характеризующихся повреждением олигодендроглиальных клеток с относительным сохранением аксонов и положительной окраской макрофагов на миелиновые антигены, и хронических, когда в бляшках формируется астроглиоз с меньшим количеством воспалительных клеток по сравнению с острыми бляшками [2]. Продуцируемые Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с недостатком противовоспалительной, регуляторной систем, способствует хронизации процесса. Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины [3].

РС является распространённым заболеванием, о чём свидетельствуют совокупные данные регистров 138 стран 6 регионов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), представленные в 3-ем издании Атласа Рассеянного склероза Международной федерации рассеянного склероза (MSIF, the Multiple Sclerosis International Federation, Atlas of MS, 3rd Edition, 2020)2.

В РФ, согласно обобщенным данным MSIF, заболеваемость варьируется в пределах от 51–100 случаев на 100 тыс. (региональные различия), что ниже, чем в вышеперечисленных и большинстве иных стран Европы, а также США, где данный показатель составляет 282 случая на 100 тыс. населения3.

Согласно данным Boyko A. et al. (2016), распространённость РС на территории РФ варьируется от 10 до 70 случаев на 100 тыс. населения в зависимости от региона. Наибольшие показатели зафиксированы в Европейской части РФ (западные и центральные регионы), наименьшие показатели отмечены на Дальнем Востоке [4].

В течение последнего десятилетия отмечается рост распространённости и заболеваемости РС во всех регионах, в том числе с низким риском развития заболевания (Дальний Восток, Северный Кавказ), и преимущественно в промышленно-развитых регионах среди городского населения и особенно в городах-миллионниках. Средний возраст дебюта РС варьирует в пределах 28,3–31,2 лет. Распространённость РС среди женского населения превалирует над мужским во всех возрастных группах, при этом соотношение между полами варьируется в зависимости от региона страны от 1,4:1 до 4:1. Несмотря на большую распространённость РС у женщин, у мужчин течение заболевания имеет, как правило, более быстропрогрессирующий прогредиентный характер и неблагоприятный прогноз. Общее количество пациентов с инвалидностью фиксируется на уровне ≈54 тыс. человек, из них 179 детей. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению летальности от РС с 0,50% (2017) до 0,61% (2019) от общего числа заболевших [5–6]. При отсутствии адекватного и современного лечения уже через 10 лет до 50% пациентов имеет трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет имеют трудности в самостоятельном передвижении более 50% больных. При длительности течения РС более 20 лет абсолютное количество пациентов имеют проблемы в самообслуживании [7].

В последнее десятилетие выделяют следующие типы течения РС: неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ), активный РС (наличие обострений или признаков активности РС, по данным МРТ), РС с прогрессированием и РС без прогрессирования4 [8].

В настоящее время постановка диагноза РС основана на комплексной оценке критериями McDonald, которые были впервые введены в 2001 г. и претерпели в последующем несколько редакций. Актуальным из них является пересмотр 2017 г., где постановка диагноза РС должна основываться на наличии клинических и радиологических признаков (MAGNIMS 2016 критерии) [9].

Клиническая картина РС характеризуется соответствующей неврологической симптоматикой/дефицитом, когнитивными нарушениями, обусловленными поражением различных областей головного и/или спинного мозга, а также поражением (чаще односторонним) зрительного нерва, сопровождающегося нарушениями зрения5 [1]. В частности, поражение спинного мозга у пациентов с РС может проявляться различными нарушениями, в том числе урологическими. Клинически изолированный синдром дебютирует плейоморфной моно- или полисимптоматикой, которая, помимо сугубо неврологических или зрительных нарушений, может также сопровождаться нарушением мочеиспускания в виде императивных позывов, неудержания и ретенции мочи6 [8][10].

Система тазовых органов, рассматриваемая при РС как единая функциональная система, подвергается обязательной оценке для выявления доминирующего типа нарушений, характера и выраженности инвалидизации. Нарушения функции тазовых органов при РС многообразны и проявляются как изменениями нормативности актов мочеиспускания и дефекации, так и сексуальными нарушениями. При усугублении тяжести РС развиваются нейрогенные миктурические расстройства, которые на начальном этапе представлены императивными позывами к мочеиспусканию или спорадическими эпизодами задержки мочеиспускания, частота которых возрастает с течением времени. При прогрессии заболевания наряду с императивностью и нарушениями чувствительности формируется неудержание мочи (НМ), результирующее до тотального (ТНМ) в наиболее тяжёлых случаях. Также может развиваться хроническая ретенция мочи, что обусловливает необходимость дренирования мочевого пузыря (МП) и существенно повышает риск развития инфекции мочевых путей (ИМП), в том числе катетер-ассоциированной.

Кроме того, персистирующая нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей (НДНМП) при отсутствии своевременной диагностики и адекватной терапии или в случае прогрессии симптоматики при утяжелении течения РС сопровождается развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса и уретерогидронефроза, что влечёт за собой прогрессирующую атрофию паренхимы и хроническую болезнь почек. Данные состояния оказывают дополнительное отрицательное влияние на уже измененное качество жизни пациента, определяемое имеющимся неврологическим дефицитом. Это, соответственно, приводит к увеличению расходов на медицинское обеспечение и повышает риск летального исхода в случае отсутствия соответствующей своевременной терапии [11–13].

Как уже было отмечено выше, РС затрагивает 2,8 миллиона человек во всем мире. При этом известно, что до 80% пациентов с этим заболеванием испытывают НДНМП. Симптомы нижних мочевых путей (СНМП) зачастую являются одними из самых ранних симптомов. И они существенно влияют на качество жизни пациентов. Клинически эти нарушения выражаются в ноктурии, ощущении полного мочевого пузыря, учащённым мочеиспусканием и/или императивным недержанием мочи, задержке мочи, слабой струе мочи. Наиболее частыми жалобами являются императивность и частота мочеиспусканий [14].

Объяснение множественности СНМП при РС находится в патофизиологии нервной системы. Так, рефлекторная дуга мочеиспускания у здорового индивидуума (рисунок 1А) состоит из ЦНС, связанной с гладкой мускулатурой детрузора посредством афферентных и эфферентных нервных путей и нейронов. Эффективность этой связи является ключом к обеспечению нормальной функции нижних мочевых путей (НМП). Мостовой центр мочеиспускания (МЦМ) или ядро Баррингтона (Barrington's nucleus), расположенный в стволе головного мозга, постоянно получает информацию о состоянии МП (полный/пустой) через афферентные сенсорные нейроны. Как полагают, МЦМ рефлекторно определяет прекращение или продолжение заполнения МП на основе полученной информации. Далее МЦМ передает эти команды вниз в спинной мозг, далее по эфферентным периферическим симпатическим и парасимпатическим нейронам в детрузор и сфинктер уретры для облегчения мочеиспускания. Краниальнее ПМЦ получает импульсы от префронтальной коры, которая также [15].

При развитии РС тип НДНМП определяется локацией очагов поражения нервной системы. Так, при расположении очага РС над МЦМ происходит потеря коркового/произвольного торможения детрузорного рефлекса ствола мозга/МЦМ, что приводит к нейрогенной детрузорной гиперактивности (ДГ) [16] (рис. 1Б).

Нахождение очагов РС между МЦМ и пояснично-крестцовым отделом спинного мозга определяет потерю координации между сфинктером и детрузором, что клинически выражается в истинной детрузорно-сфинктерной диссинергии (ДСД) и может привести к инфравезикальной обструкции высокого давления и, возможно, к задержке мочи, острой или хронической [8]. Нерогенная ДГ с ДСД с механистической точки зрения описывается как неудержание мочи при высоком детрузорном давлении, превышающем сопротивление рефлекторно закрытой уретры [17] (рисунок 1В). Кроме того, ранее находившиеся в состоянии покоя афферентные С-волокна могут стать механочувствительными и реагировать на растяжение мочевого пузыря, приводя к ДГ без инфравезикальной обструкции [18].

При поражении крестцового отдела у пациента возможна потеря двигательной иннервации детрузора. В результате меняется сила и длительность сокращения детрузора при мочеиспускании, развивается детрузорная гипоактивность. Кроме того, потеря тонуса уретрального сфинктера может привести к недержанию мочи (рис. 1Г [19]). Однако данные изменения при РС не встречаются или являются казуистическими.

Нарушение функции мочеиспускания возникает в любой период течения РС и, как уже отмечалось, проявляется различными СНМП [20]. В большинстве случаев СНМП начинают оказывать значимое влияние на состояние пациентов в среднем через 6 лет после появления неврологических расстройств. Однако следует отметить, что в 5–10% случаев расстройства мочеиспускания дебютируют после первой атаки РС [21].

По сводной статистике, следующей из докладов GENULF (Groupe de Neuro-Urologie de Langue Française) и NARCOMS (North American Research Committee on Multiple Sclerosis), о различных СНМП сообщают от 19% до 96% пациентов с РС. При этом в случае длительности заболевания более десяти лет различные СНМП отмечает уже более 90% пациентов [21–23].

Согласно консенсусу комитета по стандартизации терминологии Международного общества удержания (International Сontinence Society, ICS), в 2002 г. были определены три основные категории СНМП. В 2015 г. они подверглись пересмотру группой экспертов Британского Национального института здравоохранения и передового опыта (National Institute for Health and Care Excellence, NICE), а в 2019 г. обновлены рабочей группой комитета по стандартизации терминологии Международного общества удержания на основании актуальных данных исследований различных физиологических и патологических показателей мочеиспускания (табл. 1) [24–26].

Нейрогенные СНМП у пациентов с РС вследствие НДНМП преимущественно проявляются в виде синдрома гиперактивного мочевого пузыря (ГаМП), выделенного в отдельную субкатегорию нарушений накопления (ICS 2019), в основе которого лежит уродинамически подтвержденная ней рогенная ДГ [22].

По данным уродинамических исследований, средняя частота выявляемости нейрогенной ДГ у пациентов с РС составляет 62–65%. С меньшей частотой отмечено развитие микционных нарушений, в основе которых лежит детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД) и детрузорная гипоактивность (ДГи). Последняя проявляется синдромом гипоактивного мочевого пузыря (ГиМП). Средняя частота верификации ДСД при уродинамическом исследовании составляет 20–35%, а ДГи составляет 20–25%. В зависимости от уровня поражения могут доминировать различные уродинамические профили, формируя специфичные симптомы накопления, или их комбинации с миктурическими и/или постмиктурическими симптомами. Следует отметить, что нарушение комплаентности детрузора также встречается у пациентов с РС, хотя и является наименее часто выявляемым уродинамическим профилем (6–12%) [27]. 

Среди всех СНМП симптомы накопления, ассоциированные с синдромом ГаМП, являются основной категорией нарушений мочеиспускания, выявляемой при РС. Ургентность, увеличенную частоту мочеиспусканий и ургентное НМ отмечают 19–99% пациентов с нейрогенными СНМП при РС. С относительно меньшей частотой верифицирует наличие симптомов опорожнения (задержанное мочеиспускание, прерывистое мочеиспускание) и постмиктурических симптомов (ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря) 34–79% пациентов. Комбинированные формы нарушения мочеиспускания, ассоциированные с ДСД с/без ДГи, клинически представленные синдромом ГиАМП, определяются в 50–60% случаев [22][28].

Описанная выше спектральная характеристика нарушений мочеиспускания при РС основана на данных исследовательских групп GENULF (2007) и NARCOMS (2014), которые неоднократно подтверждались в иных менее масштабных работах.

Наиболее релевантный систематический обзор Al Dandan H.B. et al. (2020) (11 кросс-секционных исследований и 1 исследование «случай-контроль»: 1988–2016 гг., 2507 пациентов с РС, возраст — 18–89 лет), где различные СНМП, определённые по данным анкетирования (n = 1311, 7 работ) у 68,41% респондентов, детектированы посредством уродинамического исследования (n = 153, 3 работы) у 63,95% тестируемых, показал, что наиболее частым симптомом по опросникам являлось учащённое мочеиспускание (73,45%), реже пациенты рапортовали об ургентности (63,87%), неполном опорожнении мочевого пузыря (60,56%), ноктурии (58,95%) и НМ (42,90%). Среди уродинамических типов доминировала нейрогенная ДГ (42,90%), но ДСД также была определена в значительном количестве случаев (35,44%) [21]. Таким образом, нейрогенная ДГ и ассоциированный с ней синдром ГаМП с/без НМ, несомненно, продолжают определяться как доминирующий тип НДНМП у пациентов с РС.

Как уже упоминалось выше, в основе синдрома ГаМП лежит ДГ, под которой, согласно обновлённому определению Международного Общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS) от 2019 г., понимают спонтанные или спровоцированные сокращения детрузора различной продолжительности и амплитуды с/без недержания мочи во время цистометрии наполнения, сопровождающиеся симптомами ургентности [26].

Выделяют несколько подтипов ДГ, которые имеют различия как в этиологии возникновения, так и периоде генерации активности детрузора и её подавляемости при выполнении цистометрии наполнения наряду с характерными особенностями уродинамического паттерна (табл. 2) [26][29–30].

Уродинамические исследования демонстрируют, что идиопатическая ДГ превалирует над нейрогенной. В то же время частота регистрации фазической и терминальной ДГ у пациентов с РС оказалась сопоставимой, хотя, по данным Gazevski J.B. et al. (2018), терминальная ДГ более характерна для пожилых пациентов с неврологическими нарушениями [30]. Патофизиологическим базисом формирования нейрогенной ДГ является нарушение накопительной функции мочевого пузыря.  Как уже было указано, снижение центральных тормозных влияний на МЦМ, в первую очередь ядра накопления, приводит к дисрегуляции сакро-спинального центра, обеспечивающего непосредственную автономную иннервацию мочевого пузыря через симпатические nn. hypogastrici (Th12-L2) и парасимпатические nn. pelvici (S2-S4) и соматическую иннервацию наружного сфинктера посредством nn. pudendi (S2-S4, ядро Онуфа (Onuf's nucleus). Гипогастральные нервы через β3-адренергические рецепторы обеспечивают релаксацию мочевого пузыря и повышают тонус сфинктеров, а тазовые нервы, напротив, через мускарин-3 рецепторы создают противоположную эффекторность при стимуляции [31–32].

Изменение фаз наполнения и опорожнения миктурического цикла определяется регуляцией ЦНС в зависимости от выраженности паттернов афферентации от проприорецепторов и ноцицепторов стенки мочевого пузыря при её растяжении. Некоторыми авторами демиелинизирующее поражение именно в головном мозге рассматривается как преобладающая причина формирования нейрогенной ДГ. В норме процессинг сенсорной информации в нижней лобной извилине приводит к появлению ощущения позыва к микции при наполнении мочевого пузыря от 250–300 мл. При нейрогенной ДГ вследствие супрапонтинного поражения сенсорные стимулы при наполнении менее 200 мл вызывают ощущение выраженного позыва к мочеиспусканию, который трудно поддается кортикальной регуляции. На спинальном уровне при ослаблении центрального контроля регистрируется сдвиг в балансе автономной регуляции в сторону парасимпатикотонии [33–34].

Кроме вышеперечисленного, существуют и иные патофизиологические механизмы, которые также обусловливают развитие ДГ. Так, например, определенную роль в формировании нейрогенной ДГ играет реактивация патологического примитивного спинального рефлекса, опосредованного С-волокнами, обусловливающего появление ДГ в фазу наполнения мочевого пузыря [9]. Нестабильность уретрального сфинктера вследствие ослабления центрального контроля над пудендальной регуляцией его активности наряду со снижением паттерна стимулов, обеспечивающих тонус уретры, также являются потенциальными источниками формирования ДГ [29].

Представленный анализ литературы демонстрирует тот факт, что РС является тяжёлым прогрессирующим заболеванием, приводящим к инвалидизации и вызывающим у ряда пациентов нарушения мочеиспускания. При этом есть определенная закономерность клинической симптоматики со стороны нижних мочевых путей: наиболее часто отмечается ДСД, нередко сопровождающаяся нарушением чувствительной функции мочевого пузыря и развитием инфравезикальной обструкции с хронической неполной задержкой мочи. Эти состояния определяют высокий риск развития хронической ретенции мочи в верхних мочевых путях, являются фактором риска развития хронической инфекции мочевых путей. Кроме того, у пациентов данной целевой группы с высокой частотой определяется наличие нейрогенной ДГ, клинически выражающейся в императивных позывах к мочеиспусканию, поллакиурии, ургентном недержании мочи. В совокупности эти изменения обусловливают социальную дезадаптацию пациентов и крайне низкое качество их жизни применительно к функции нижних мочевых путей.

В ряде случаев клиническое течение РС характеризуется первичным развитием СНМП, которые проявляются раньше, чем диагностируются специфические поражения ЦНС и соответствующий им уровень неврологического дефицита, что изменяет качество жизни пациентов уже на начальных стадиях заболевания.

Таким образом, вторичная нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей, которой подвержены до 80% пациентов с РС, является клинически значимым состоянием, определяющим качество жизни больных и приводящим в долгосрочном течении к органическим изменениям органов мочевой системы и нарушению почечных функций. Эта совокупность определяет необходимость динамического наблюдения урологом пациентов с РС, имеющих нарушения акта мочеиспускания.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1. Клинические рекомендации РФ 2022. Рассеянный склероз. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1, дата обращения:: 18.10.2023. 2. The Multiple Sclerosis International Federation. Mapping multiple sclerosis around the world. In Atlas of MS. 3rd ed. The Multiple Sclerosis International Federation; Brighton, UK: 2020 Доступно по ссылке: https://www.msif.org/resource/atlas-of-ms-2020/; дата обращения: 19.10.23. 3. The Multiple Sclerosis International Federation. Mapping multiple sclerosis around the world. In Atlas of MS. 3rd ed. The Multiple Sclerosis International Federation; Brighton, UK: 2020 Доступно по ссылке: https://www.msif.org/resource/atlas-of-ms-2020/; дата обращения: 19.10.23. 4. Клинические рекомендации РФ 2022. Рассеянный склероз. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1, дата обращения:: 18.10.2023. 5. Клинические рекомендации РФ 2022. Рассеянный склероз. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1, дата обращения:: 18.10.2023. 6. Клинические рекомендации РФ 2022. Рассеянный склероз. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1, дата обращения:: 18.10.2023.