Хронические неинфекционные заболевания, несмотря на успехи в профилактических мероприятиях (диспансеризация населения, диспансерное наблюдение, профилактические осмотры) и лечении, являются основной причиной (около 70%) смерти во всём мире прежде всего за счёт сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. ССЗ можно рассматривать как фенотип с множественными взаимопересекающимися механизмами, которые включают артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет, социально-экономические, поведенческие факторы, генетические факторы, а также возраст, пол [2]. В течение последнего десятилетия убедительные доказательства продемонстрировали значимую и многогранную связь между ССЗ и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). НАЖБП представляет собой спектр прогрессирующих фенотипов заболевания печени от стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза и цирроза печени. Опубликованные в настоящее время данные показывают, что НАЖБП является преобладающей причиной хронического заболевания печени во многих частях мира, опосредует развитие печёночных осложнений, а также является мультисистемным заболеванием [3–7], которое увеличивает риск ССЗ и смертности от них [8], хронической болезни почек (ХБП) [9], сахарного диабета 2 типа (СД2) [10], внепечёночных форм рака [11][12]. Таким образом, неудивительно, что наличие НАЖБП тесно связано с повышенным риском смертности от всех причин [13][14].

В этом обзоре нам бы хотелось не только обсудить проблему НАЖБП как предиктора формирования ССЗ, но и оценить её вклад в их прогрессирование, а также показать необходимость формирования мультидисциплинарного подхода при диагностике НАЖБП и оценки кардиоваскулярного риска у этой категории пациентов.

Что же известно на сегодняшний момент? Во-первых, достаточное количество исследований продемонстрировало, что НАЖБП является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [15-18], связана с развитием субклинического атеросклероза [19], исходами субклинических сердечно-сосудистых заболеваний [20], клинически проявляющимся атеросклерозом [21], нестабильными атеросклеротическими бляшками и неблагоприятным исходом [22][23]. В крупномасштабном проспективном когортном исследовании на основе данных UK Biobank (Великобритания), включающем 215245 человек (оценка НАЖБП проводилась с помощью индекса стеатоза печени FLI) осуществлялась оценка таких первичных исходов, как первый случай инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или сердечно-сосудистой смерти после поступления. Вторичные исходы были определены как смертность от всех причин, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от ИМ и инсульта [8]. Среднее время наблюдения составило 11,62 года для смертности от всех причин, 11,61 года — для смертности от ССЗ и 11,59 года — для смертности от ИМ и инсульта. Показано, что НАЖБП была фактором риска смертности от всех причин (ОР 1,14, 95% ДИ 1,08–1,20), смертности от ССЗ (ОР 1,61, 95% ДИ 1,42–1,82) и смертности от ИМ (ОР 1,58, 95% ДИ 1,19–1,82) после поправки на все сопутствующие переменные.

Связь между НАЖБП и риском серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) была сильнее среди лиц пожилого возраста (⩾60 лет), не курящих в настоящее время, с индексом массы тела (ИМТ) <25 кг/м² и без артериальной гипертензии (все значения p для взаимодействия <0,01). Аналогичные результаты были получены в отношении смертности от ССЗ. Интересно, что дальнейший анализ взаимосвязи между выраженностью фиброза у этой категории пациентов (использовалась оценка индекса FIB-4) и исходами сердечно-сосудистых заболеваний показал, что риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин не был значительно выше в подгруппе с высоким баллом FIB-4. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что выявление НАЖБП уже на стадии стеатоза печени может повысить эффективность прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний на основе традиционных факторов риска. Такая необходимость есть и для популяции Российской Федерации: по данным многоцентрового исследования ЭССЭ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), включающего 5161 респондента с НАЖБП в возрасте 25–64 лет, высокий индекс стеатоза печени FLI≥60 ед., являющийся предиктором стеатоза печен, выявлен у 38,5% мужчин и 26,6% женщин [24].

В настоящее время не вызывает сомнений факт, что НАЖБП не только с ассоциирована с патогенезом кардиоваскулярных заболеваний, но и вносит свой вклад в их развитие.

Возможные патогенетические механизмы, приводящие к формированию кардиоваскулярных осложнений при неалкогольной жировой болезни печени, представлены на рис. 1 [25].

Сложная физиопатология обоих состояний с общими факторами риска и одновременным вовлечением различных путей затрудняет однозначный вывод о прямой связи между НАЖБП и ССЗ. Однако ясно, что НАЖБ может «запускать» несколько механизмов, что в конечном итоге приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Ось «печень – сердечно-сосудистая система» многогранна, и присутствие НАЖБП опосредует формирование дисфункции жировой ткани и инсулинорезистентность (ИР). Существует очень сложный механизм взаимодействия между кишечником, висцеральной и подкожной жировыми тканями, мышечной тканью, сердечно-сосудистой системой и печенью [26]. Печень, играющая решающую роль в гомеостазе липидов и глюкозы, находится «в эпицентре» кардиометаболических заболеваний. Изменение метаболизма глюкозы и печёночная ИР являются основными признаками НАЖБП и основными элементами патогенеза как НАЖБП, так и ССЗ [27]. Печёночная/периферическая инсулинорезистентность, которая является «визитной карточкой» НАЖБП, влияет на различные процессы, связанные с развитием ССЗ, такие как атерогенез, прогрессирование атеросклеротических поражений и разрыв уязвимых бляшек [25][27][28].

Показано, что важным фактором при этом служит атерогенная дислипидемия, которая выявляется у 20–80% больных с НАЖБП, являясь следствием повышенного de novo липогенеза печени наряду с повышенной скоростью захвата липидов. Причём оба механизма определяют гиперпродукцию и секрецию крупных частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), обогащённых триглицеридами, включая аполипопротеин C3 (ApoC3) и аполипопротеин B (ApoB). Атерогенная дислипидемия характеризуется высоким уровнем триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), преобладанием мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и повышенным содержанием липопротеинов средней плотности [29]. Активация толл-подобных рецепторов при проникновении атерогенных липопротеинов через сосудистую стенку с последующей активацией провоспалительного каскада формирования таких цитокинов как IL-1β, IL-6 и C-реактивный белок способствуют воспалительной сосудистой реакции и опосредуют формирование атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания [30]. Окислительный стресс и липопротеин-опосредованное сосудистое воспаление связаны с эндотелиальной дисфункцией, которая характеризуется сниженной биодоступностью оксида азота и является важным патофизиологическим звеном, связывающим НАЖБП и ССЗ [31].

Патофизиология НАЖБП, прежде всего, тесно связана с метаболическим синдромом, кластером факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако пациенты с НАЖБП без избыточного веса/ ожирения (НАЖБП худых [32]) также имеют высокие шансы отклонений в метаболическом профиле с одной стороны, а с другой — высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза по сравнению с пациентами с «метаболически здоровым» фенотипом ожирения [33]. Накопление висцерального жира в печени и миокардиально (внутри и вокруг ткани миокарда) сопровождается формированием системного воспалительного синдрома, высвобождением провоспалительных адипоцитокинов, вызывающих дисфункцию микроциркуляторного русла и фиброз прилегающего миокарда, что также может приводить к развитию фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса, а воспалительные изменения в левом предсердии — к электроанатомическому ремоделированию [34][35].

В недавно опубликованных работах было показано, что гепатокины (белки, которые влияют на метаболический процесс при помощи аутокринного, паракринного и эндокринного сигналинга, секреция которых изменяется в ответ на развитие печёночного стеатоза) являются потенциальными медиаторами кардиометаболического синдрома при НАЖБП [36]. В частности, фетуин А способствует формированию хронического системного воспаления [37], значимо усиливает воспаление печеночной ткани и ИР [38].

Таким образом, НАЖБП находится в эпицентре кардиометаболического континуума (рис. 2) [29].

Хотелось бы отметить, что присутствие и прогрессирование НАЖБП приводит и к более тяжелому течению ССЗ, отягощая сердечно-сосудистый континуум на всех его этапах (рис. 3).

В проспективном исследовании Alper AT, et al [47] было установлено, что НАЖБП является независимым фактором риска, влияющим на тяжесть ишемической болезни сердца (ИБС). Проведённое коронарографическое исследование продемонстрировало значительно более высокие показатели тяжести поражения сосудов (2,5+/-0,9 против 1,0+/-1,0) и тяжести ИБС (90,2+/-40,0 против 36,4+/-28,9) у пациентов с НАЖБП (p <0,001). В многофакторном линейном регрессионном анализе наличие НАЖБП было единственным независимым фактором, влияющим на оценку тяжести ИБС (бета: 1,35, р <0,001). В исследовании, проведённом Boddi М, et al [48], было показано, что по мере увеличения тяжести НАЖБП увеличивались многососудистость атеросклеротического процесса, тяжесть стенозирования коронарных артерий независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [49], ухудшались исходы острого инфаркта миокарда как в остром периоде, так и в отдалённой перспективе [23][50-52].

Пациентам с НАЖБП присуще более тяжёлое ремоделирование сердца: по сравнению с пациентами, не страдающими НАЖБП, наблюдалось более высокая частота встречаемости концентрического ремоделирования сердца, увеличение размеров левого предсердия, больший объём левого желудочка (ЛЖ), толщины стенок и индексы массы ЛЖ [53], двукратное увеличение вероятности диастолической сердечной недостаточности среди пациентов с НАЖБП (по сравнению с лицами без НАЖБП) [54]. Наличие НАЖБП не только связано с 1,5-кратным увеличением долгосрочного прогноза риска развития ХСН (объединенный коэффициент риска случайных эффектов 1,50, 95% ДИ от 1,34 до 1,67, p<0,0001; I ² =94,8%); этот риск не зависел от возраста, пола, этнической принадлежности, показателей ожирения, наличия сахарного диабета, артериальной гипертонии и других распространённых сердечно-сосудистых факторов риска [55], но и с тяжестью ХСН и с более высоким риском смертности от всех причин у пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса [56]. НАЖБП остается независимым фактором, способствующим снижению фракции выброса ЛЖ [57]. Показано, что контингент пациентов с НАЖБП моложе, они имеют более высокий индекс массы тела, большую массу ЛЖ и выраженный фиброз в миокарде ЛЖ [58], что сопровождается более высокими показателями смертности от всех причин в стационаре и после выписки у больных с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса [59].

НАЖБП и СД 2 типа — два патологических состояния, которые часто сосуществуют и действуют синергически. Показано, что присутствие НАЖБП связано с повышенным риском развития микрососудистых диабетических осложнений, особенно хронической болезни почек, у пациентов с СД не только 2, но и 1 типа [41][42]. По данным когортного исследования Valpolicella Heart Diabetes Study cohort, включающего 2103 пациента с СД 2 типа без предшествующей ХБП, наличие НАЖБП ассоциировалось с почти двукратным увеличение риска (скорректированный HR 1,49, 95% ДИ 1,1–2,2)) развития ХБП независимо от возраста, пола, ИМТ, окружности талии, статуса курения, наличия артериальной гипертензии, длительности СД, уровней HbA1c и липидов, приёма антигипертензивных и гиполипидемических препаратов (средний срок наблюдения за пациентами составил 6,5 гола) [43]. Более того, риск развития ХБП у пациентов с НАЖБП отмечается уже на стадии предиабета [44]. В исследовании Nampoothiri R.V. et al., включавшем пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза различной степени тяжести (оценка по данным ультразвукового исследования) и фиброза печени (по данным оценки методом транзиентной эластографии) показано, что наличие сахарного диабета 2 типа, повышенных уровней печёночных трансаминаз и выраженного фиброза можно рассматривать как независимые предикторы нарушения функции почек, при этом повышенные печеночные трансаминазы имеют лучшую чувствительность (89%), а наличие выраженного фиброза — лучшую специфичность (90%). Модель, состоящая из этих трёх параметров, имела хорошую точность (AUROC = 0,763) в прогнозировании нарушения функции почек у пациентов с НАЖБП. Другим прогностическим маркером риска развития ХБП у пациентов с СД 2 типа является изменения индекса FIB-4, показателя неинвазивного фиброза печени [45]. В исследовании Saito H. et al. в ретроспективном когортном анализе у японских пациентов с СД 2 типа (средний период наблюдения составлял 6,0 (3,8–11,0)) лет показано, что риск развития диабетической нефропатии (рСКФ<60 мл/мин./1,73м²) и протеинурии были выше у пациентов с индексом FIB-4 > 1,3, чем у пациентов с FIB4 ≤ 1,3. В регрессионном анализе Кокса индекс FIB-4 > 1,3 был значимым предиктором начала диабетической нефропатии (HR 1,54, 95% CI 1,15–2,08) и протеинурии (HR 1,55, 95% CI 1,08–2,23), но не для рСКФ < 60 мл/мин./1,73м² (ОР 1,14, 95% ДИ 0,79–1,99) [46].

Таким образом, не вызывает сомнений факт необходимости дополнительного скрининга НАЖБП для эффективного прогнозирования неблагоприятных исходов ССЗ. Этот скрининг необходимо проводить даже у пациентов с нормальной массой тела. В ходе выполнения гранта администрации Волгоградской области «Оценка риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени с нормальной массой тела в Волгоградской области»1 отмечено, что 12,26% имели нормальную массу тела (ИМТ < 25 кг/м²) (102 пациента в возрасте старше 18 лет, средний возраст — 56,9±9,2 года; в исследование вошло 832 пациента с НАЖБП). Оценка наличия факторов кардиометаболического риска продемонстрировала нарушения углеводного обмена у 50,98% пациентов (из них у 41,17% в рамках сахарного диабета 2 типа), гиперлипидемию — у 55,88%, артериальную гипертензию — у 29,41%. 12,7% пациентов уже имело ИБС, в том числе перенесённый инфаркт миокарда. Оценка риска развития сердечно-сосудистых событий по шкалам SCORE2/SCORE2-OP/SCORE2-Diabetes показала, что только в 2,4% случаев у пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела присутствовал низкий риск ССЗ, 43,9% и 53,7% соответствовали среднему и высокому риску ССЗ. В настоящее время в клинических рекомендация по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени у взрослых [60] чётко определены этапы необходимого диагностического поиска, а появление медицинских онлайн-калькуляторов значительно повышает скорость и простоту оценки индексов, отражающих выраженность стеатоза, фиброза печени: FLI2, NFS3, FIB-44, а также сердечно-сосудистый риск по шкалам SCORE2/SCORE2-OP/SCORE2-Diabetes5.

Поэтому с учётом всех последствий, которые связаны с НАЖБП, крайне важно, чтобы терапевты, врачи общей практики и гепатологи работали совместно с кардиологами, эндокринологами и другими специалистами для разработки стратегий ведения этой категории пациентов, применяя мультидисциплинарный подход не только в лечении пациента с НАЖБП, но и осуществлении раннего скрининга этого заболевания.

1. Туркина С.В., Тыщенко И.А., Косивцова М.А., Тумаренко А.В., Родионова И.В., Устинова М.В. и др. Свидетельство о государственной регистрации базы данных «Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени с нормальной массой тела» № 2023621531, 17 мая 2023 г.2. https://www.mdcalc.com/fatty-liver-index3. https://nafldscore.com/4. https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-45. https://medsoftpro.ru/kalkulyatory/score2-scale.html