Железо — необходимый микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации большинства клеток организма человека. В организме здорового человека содержится около 3–5 г Fe, из которого большая часть — 2100 мг Fe входит в состав клеток крови и костного мозга. Практически всё метаболически активное Fe находится в связанном с белками состоянии; свободные ионы Fe могут присутствовать в крайне низких концентрациях. В физиологических условиях ежедневно теряется не более 0,05% (<2,5 мг) от общего количества Fe. Эти потери включают Fe, удаляющееся со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с потоотделением, физиологическими кровопотерями. Столько же (1–2 мг) Fe ежедневно всасывается кишечником, что важно для удовлетворения системной потребности в Fe [1][2][3].

Однако для эритропоэза требуется около 20–30 мг Fe, которые ежедневно возвращаются в циркуляцию макрофагами селезенки и печени. Этот процесс носит название «рециркуляции железа» и имеет гораздо большее физиологическое значение, чем всасывание Fe в кишечнике. Процессы всасывания, рециркуляции и хранения запасов Fe регулируются специальным гормоном — гепсидином, который продуцируется клетками печени. В физиологических условиях продукция гепсидина регулируется уровнем Fe в крови и степенью оксигенации ткани печени, а при патологических состояниях — провоспалительными цитокинами, из которых главную роль играет интерлейкин-6 [1][2][3].

Ферритин (Ferr) — сложный белковый комплекс, железопротеид, биологическая функция которого заключается в депонировании Fe, токсичного для организма, в растворимой форме. Нетоксичный в физиологически доступной форме Ferr синтезируется клетками печени, селезёнки, костного мозга, сердечной мышцы, лёгких, почек, щитовидной железы, плаценты, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также лейкоцитами [1–4]. Молекула Ferr состоит из 2-х компонентов: белковой «раковины» (апоферритина) и кристаллической «сердцевины» в виде коллоидного гидроксида Fe. Белковая часть включает 24 цепи из лёгких субъединиц L (19 КДА, хромосома 19) и тяжёлых H (21 КДА, хромосома 11). Через белковую часть проходят каналы, соединяющие её полость с внешней средой, по которым проникают атомы Fe. В среднем внутри Ferr накапливается не более 4500 атомов Fe. Белковая часть неизменна, тогда как на пространственное строение ядра (кристаллической «сердцевины») влияют условия окружающей среды. Количественные пропорции лёгких и тяжёлых цепей различаются в зависимости от состояния гомеостаза и типа ткани [2][5][6].

Субъединица H обладает окислительно-восстановительными свойствами: только после проникновения Fe2+ через белковую апоферритиновую оболочку внутрь ферроксидазных центров оно окисляется и хранится в виде Fe3+. H-субъединица преобладает в клетках, требующих высокой доступности Fe, таких как клетки сердечной мышцы и эритроциты, а также лимфоциты и моноциты. В органах хранения в биодоступной форме атомов Fe, таких как печень и селезёнка, а также плацента, Ferr состоит в основном из L-субъединицы, не содержащей ферроксидазных центров.

Экспрессия Ferr регулируется белками семейства iron regulator proteins (IRPs), которые могут увеличивать синтез Ferr до 80 раз. Деградация происходит в лизосомах, и продуктом деградации является токсичная форма — гемосидерин, образующий нерастворимый пул Fe. В клетках человеческого организма наибольшие запасы Ferr и гемосидерина находятся в печени, костном мозге и волокнах мышц [2][5][6].

Роль ферритина в организме человека крайне разнообразна: он необходим для нормального функционирования практически всех систем и тканей (табл.1).

Контрольные значения концентраций ферритина периферической крови — сывороточного ферритина (СФ) — варьируются в зависимости от используемых аналитических методов и исследуемой популяции. Возраст и пол играют важную роль. Контрольные значения уровня СФ у мужчин установлены на уровне 20–250 нг/мл (мкг\л), а у женщин — 10–120 нг/мл (по другим данным, до 300нг\мл и 200нг /мл соответственно); по данным Национального гематологического общества СФ составляет 11,0–306,8 нг/мл.

В женском организме содержится меньше Fe, поэтому ниже нормальные значения гемоглобина (Нв) и СФ по сравнению с мужчинами, кроме того эстрогены снижают (в то время как андрогены и гормоны щитовидной железы стимулируют) процесс кроветворения. Отклонения в перинатальный период расцениваются как норма в связи с повышенным расходом на рост плода и плаценты. Для беременных предусмотрены отдельные референсные значения СФ: до 90 мкг/л — в 1 триместре, до 74 мкг/л — во 2 –м, порядка 10–15 мкг/л — в 3-м. У новорождённых количество СФ в норме составляет 250 мкг/л, у детей в 1–2 месяца — 200–600 мкг/л, в 3–5 месяцев — 50–200 мкг/л, с 6 месяцев до 15 лет — 7–140 мкг/л. Далее значения варьируются в зависимости от половой принадлежности [2][5][6][7][8].

Необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты, состояния способны вызывать ложное повышение и понижение уровня СФ (табл. 2).

Повышенные концентрации СФ наблюдаются в острой фазе воспаления, маскируя ДЖ; при высоких значениях индекса массы тела, при регулярном употреблении алкоголя.

Для корректного определения уровня СФ, а также для того, избежать преаналитические погрешности, требуется подготовка перед сдачей крови на СФ (табл. 3).

Дефицит железа (ДЖ) и железодефицитная анемия (ЖДА)

В основе ДЖ и ЖДА лежат разнообразные причины (табл. 4).

Разовый годовой отбор 250 мл крови в принципе не обусловливает дефицита Fe, однако отбор 400–500 мл крови у лиц, страдающих ДЖ, может вызвать развитие ЖДА. 500 мл крови — это 250 мг железа, за год — потеря 1000 мг при запасе у женщин 400 мг ведет к развитию ЖДА у женщин – доноров.

Основное пищевое Fe содержится в мясе в виде гемового, которое всасывается на 13–22%, а из растительных продуктов — всего 1–3%. Уникально высока абсорбция Fe из женского грудного молока (49%, в то время как из коровьего — всего 10%).

Всасывание гемового Fe не зависит от кислотопродуцирующей функции желудка и фермент-выделительной функции поджелудочной железы. Негемовое Fe предварительно образует легкорастворимые комплексные соединения с компонентами как желудочного сока, так и пищи. Смешивание животных продуктов с растительной пищей заметно повышает абсорбцию Fe, что объясняют увеличением комплексообразования под влиянием аминокислот, в частности метионина, гистидина, цистеина, аспарагиновой и глютаминовой кислоты. Лимонная, аскорбиновая и янтарная кислоты, фруктоза, витамины, бета-каротин повышают абсорбцию пищевого Fe. Фосфаты, соли кальция, антациды, образуя с Fe нерастворимые комплексы, нарушают всасывание Fe. Нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота повышают вероятность кровопотерь из ЖКТ. Установлено, что дефицит витамина А повышает дефицит Fe за счёт усиления экспрессии белка IRP2, нарушающего экспрессию генов Ferr и рецептора трансферрина [1][3].

Клинические проявления ДЖ и ЖДА известны и перечислены в таблице 5.

Исключительное многообразие объясняется широким спектром метаболических нарушений, к которым приводит дисфункция железосодержащих и железозависимых ферментов.

Для ЖДА характерно истощение запасов Fe и снижение содержания СФ< 15 мкг\л.

При оценке феррокинетики необходимо помнить, что СФ повышается при аутоиммунной патологии, хронических воспалительных заболевания кишечника, лёгких и др., опухолевых процессах. При повышении СРБ >10 мкг/л ДЖ констатируется при СФ <50 мкг/л, при болезнях почек и у онкологических пациентов — при СФ <100 нг/мл и КНТ <20%, что свидетельствует об абсолютном дефиците Fe и необходимости терапии препаратами Fe [1][3][5]. В то же время необходимо помнить, что существует обратная корреляция между уровнем гепсидина и ферропортина — единственного экспортера Fe3+ из клеток тканей. Повышение гепсидина при остром воспалении вызывает подавление функции ферропортина, и Fe3+ не поступает в кровоток. Это эволюционно сложившаяся защита организма от реактивных ионов железа при остром воспалении. Именно поэтому при сочетании ДЖ (ЖДА) и любого острого воспалительного процесса (пневмонии, инфекции мочевыводящих и половых путей, инфекции ЛОР-органов и т.д.) введение препаратов железа, особенно парентерального, не показано, так как повышает его токсичность. В первую очередь необходимо проведение патогенетической терапии (антибактериальной, противогрибковой, противовирусной, противовоспалительной), а затем коррекция дефицита железа.

Диагностика ДЖ и ЖДА базируется на основании совокупности клинико-лабораторных данных (табл. 6) [1][3][5].

Согласно данным экспертов американской гастроэнтерологической ассоциации (2020 г.), рекомендуется говорить о наличии ДЖ при уровне СФ < 45 нг/мл. При наличии ДЖ у асимптомных женщин в постменопаузе и пременопаузе, у бессимптомных мужчин, прежде всего, необходимо проведение эндоскопического исследования верхних и нижних отделов ЖКТ. При отсутствии патологии проведение неинвазивного теста на Helicobacter pylori, успешная эрадикация которого у пациентов с ДЖ в комбинации с терапией Fe, повышает уровень CФ на 23,2 нг/мл по сравнению с пациентами, получавшими только препараты Fe [10].

В соответствии с рекомендацией ВОЗ оптимальная доза Fe для лечения ЖДА составляет 120 мг в день, для профилактики ДЖ — 60 мг в день. У детей доза солевых препаратов Fe зависит от возраста и составляет 3 мг/кг в сутки у детей до 3-х лет, у детей старше 3-х лет — 45−60 мг в сутки, у подростков — до 120 мг в сутки. Исследования показали, что применение препаратов Fe в низких дозах короткими курсами (2 недели в месяц) или альтернирующими режимами (через день в течение месяца) более эффективно и менее токсично (в том числе по риску развитию перегрузки Fe) в сравнении с высокими дозами, в том числе в виде повторных (2–3 раза в день) приёмов [1].

При синдроме беспокойных ног и уровне СФ ≤75 нг/мл (мкг/л) эффективным оказывается назначение препаратов Fe. Согласно (клиническим рекомендациям), рекомендуется назначать сульфат Fe в дозе 325 мг с аскорбиновой кислотой в дозе 200 мг (для лучшего всасывания в кишечнике) 2 раза в день сроком на 3–4 месяца. В случае невозможности перорального приёма препаратов Fe из-за развития нежелательных побочных эффектов (тошноты, констипации, аллергических реакций) следует проводить внутривенное введение карбоксимальтозата Fe в дозе 500 мг в 2 приёма с интервалом в 5 дней с последующим контролем СФ через 3–6 месяцев [9][11].

Основные причины отсутствия эффекта на фоне приема препаратов Fe у пациентов, в том числе и беременных перед родами, представлены в таблице 7 [1][2].

Если пероральная ферротерапия в течение 4 недель не привела к повышению НЬ более чем на 10 г/л, то необходимо исключать анемию хронического заболевания. Кроме этого, отсутствие положительного ответа на адекватную ферротерапию пероральными препаратами Fe может указывать на наличие у пациента так называемой «рефрактерной к ферротерапии ЖДА» (iron-refractory iron deficiency anemia — IRIDA). IRIDA — это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, описаны семейные случаи. Причиной IRIDA является врождённый генетический дефект — мутация гена, кодирующего трансмембранную сериновую протеазу 6 (ТМРRSS6). Следствием данного генетического дефекта является гиперпродукция гепсидина, который подавляет всасывание Fe в кишечнике, рециркуляцию и высвобождение Fe из тканевых запасов. Известно, что приём пероральных препаратов Fe неэффективен, частичный эффект можно получить при использовании парентеральных препаратов Fe [1][2][3].

Назначение внутривенных инфузий препаратов железа должно быть строго обоснованным, так как они сопряжены с опасностью анафилактического шока (1% пациентов), развитием перегрузки железом и токсических реакций, связанных с активацией ионами железа свободно радикальных реакций биологического окисления.

Синтез Ferr регулируется цитокинами на различных уровнях (транскрипции, посттранскрипции и трансляции), окислительным стрессом, гормонами.

В настоящее время установлено, что Ferr выполняет физиологическую защитную роль: от провоспалительных стимулов зависит экспрессия H-Ferr, который захватывает Fe быстрее, чем более стабильный L-Ferr (ферритин-депо). По той же причине именно H-Ferr обеспечивает защиту клеток от свободных радикалов (антиоксидантные свойства), ингибируя апоптоз клеток, обусловленный кислородными радикалами. Он ингибирует Т-розеткообразование, миграцию лимфоцитов, бласттрансформацию лимфоцитов, стимулированную фитогемагглютинином и конканавалином А. Предполагают, что все вышеперечисленные эффекты реализуются через поверхностные клеточные рецепторы лимфоцитов, направленные к ферритину [1][5].

Ferr не только является острофазовым белком при воспалительных реакциях, повышаясь через 1–2 дня после начала острого заболевания и достигая пика через 3–5 дней, но и играет решающую роль в воспалении, оказывая иммуносупрессивное действие. Так, было доказано, что Ferr, в частности субъединица H, самостоятельно стимулирует экспрессию макрофагами провоспалительных цитокинов, прежде всего интерлейкинов (IL1β, IL6, IL12) и фактора некроза опухоли, а также внутриклеточных рецепторов, реагирующих на сигналы патогенов и повреждения, таких как NOD2 и белок NLRP3 (NACHT-, LRR- и PYD-содержащие белки 3). Опосредованное подавление Ferr иммунных клеток может блокировать различные механизмы, в том числе посредством ослабления ферритиновой индукции противовоспалительных цитокинов IL10. В свою очередь это нарушение иммуносупрессии может привести к нарушению толерантности и развитию системных аутоиммунных заболеваний [1][5].

Избыточное содержание Fe сопряжено с цитотоксическими эффектами, которые обусловлены способностью Fe как металла с переменной валентностью запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот.

Самые распространённые факторы, повышающие уровень СФ, — это употребление алкоголя, курение, ожирение, период менопаузы, наличие в питании красного мяса, состояние после гемотрансфузий, рентгеновского облучения или употребления наркотиков, а также наличие мегалобластной анемии, гемолитической анемии, хронического гепатита [1][5].

Причинами гиперферритинемии являются тяжёлые инфекции мочевыделительной, дыхательной, пищеварительной систем, включая гнойно-воспалительные и некротические процессы; гипертиреоз; острая фаза воспаления; гепатиты В и С; хронические, часто необратимые болезни печени (цирроз, токсический гепатит, запущенный гепатоз, гепатокарциномы); острое развитие или активное обострение аутоиммунных воспалений и т.д. [5–8].

Наиболее ярко гиперферритинемия проявляется при ревматологических патологиях — болезни Стилла, системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите. Умеренные уровни гиперферритинемии (400–1000 нг/мл) фиксируются при ряде аутоиммунных заболеваний: СКВ — у 23%, ревматоидном артрите — у 4%, рассеянном склерозе — у 8%, антифосфолипидном синдроме (АФС) — у 8–9%, коррелируя при этом с общей активностью заболевания и в ряде случаев с его проявлениями. Например, выявлена взаимосвязь повышения уровня СФ с серозитами и гематологическими нарушениями при СКВ, а также вторичном АФС при СКВ. Высокая концентрация Ferr cпособствовала неконтролируемой продукции провоспалительных цитокинов и развитию гиперферритинемического синдрома, при котором проявлялся синдром активации макрофагов, катастрофический АФС и септический шок, вызывающие сходные клинические и лабораторные особенности [5–8].

В ряду этих заболеваний и тяжёлое течение новой коронавирусной инфекции — COVID-19. Цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6, вызывающие гипервоспаление, индуцируют синтез Ferr, высокий уровень которого ассоциируются с синдромом активации макрофагов / гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, полиорганной недостаточностью и смертностью пациентов. Независимыми факторами риска утяжеления заболевания до критического у 4103 пациентов с подтверждённой НКИ являлись насыщение крови кислородом <88%, уровень СФ >2500 нг/мл, СРБ >200 мг/л, D-димера >2500 нг/мл [12][13].

Повышение содержания CФ считается показателем отрицательного прогноза при некоторых заболеваниях. Так, в проспективном популяционном развитии, завершённом задолго до пандемии COVID-19, у лиц с исходным уровнем СФ >200 мкг/л обнаружен повышенный риск смертности от онкологических, эндокринных и сердечно-сосудистых заболеваний; более высокая общая смертность в среднем в сравнении с популяцией, в которой значения составляют <200 мкг/л. Самый высокий кумулятивный риск наблюдался при уровне СФ>600 мкг/л, то есть повышенный уровень СФ — важный предиктор преждевременной смертности среди населения в целом [5].

В редких случаях гиперферритинемия возникает вследствие наследственных заболеваний, не вызывающих перегрузки Fe. Сюда входят мутации в гене тканевого ферритина L, что увеличивает его выработку, например, при синдроме гиперферритинемии-катаракты. Наследственная гиперферритинемия также является результатом мутаций в генах ферропортина и церулоплазмина, а также генов, вызывающих генетический гемохроматоз, таких как HAMP, HFE, TFR2 и HJV [14][15].

Перегрузка железом (МКБ 10:E83.1– Нарушения обмена Fe) — состояние, характеризующееся избыточным накоплением Fe в органах и тканях (табл. 8).

Причины развития СПЖ перечислены в таблице 9.

Первичный гемохроматоз (ГХ) — это врождённое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с патологией гена насыщения тканей железом (HFE); этот ген прочно сцеплен с А-локусом комплекса HLA на 6-й хромосоме. Это болезнь накопления Fe, при которой чрезмерно увеличенное его всасывание в кишечнике приводит к его скоплению в тканях с последующим их повреждением с дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции жизненно важных органов, особенно печени, поджелудочной железы, сердца и гипофиза. Показатели КНТ> 60% у мужчин и >50% у женщин проявляет чувствительность более 90% при обнаружении гемохроматоза I типа при наличии повышенной активности печеночных ферментов [14][15].

Вторичный ГХ — перегрузка Fe с повреждением тканей, вторичная по отношению к другому заболеванию, которая развивается вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и/или наличия неэффективного эритропоза, характерного для больных с некоторыми формами наследственных гемолитических анемий (β-талассемия, серповидноклеточная анемия), сидероахрестической, сидеробластной анемией, миелодиспластическими синдромами. Каждая трансфузия 250 мл эритроцитной массы, полученная из 420 мл донорской крови, содержит 200 мг Fe, которое освобождается макрофагами селезёнки и печени и рециркулирует в организме реципиента. После 20 гемотрансфузий содержание Feв организме реципиента увеличивается примерно вдвое. Вторичный ГХ развивается также при патологии печени, порфирии, злокачественных опухолях [14][15]. СПЖ при поздней кожной порфирии развивается в результате взаимодействия нескольких факторов — чрезмерного потребления алкоголя, хронического вирусного гепатита и вариантного полиморфизма гена HFE; при последней стадии цирроза характеризуется гетерогенностью проявлений — от небольших и локальных отложений железа до диффузного и выраженного сидероза.

Скрининговые исследования показали, что на ранних стадиях ГХ обычно протекает бессимптомно. Характерен генетически детерминированный повышенный риск развития цирроза и злокачественных новообразований печени, остеопороза и заболеваний суставов

В развернутой стадии клиника обусловлена поражением органов-мишеней (сердца, печени, кожи), эндокринных органов (гипофиза, щитовидной, поджелудочной и половых желёз), суставов, что нашло отражение в таблице 10.

Внепеченочные проявления у пациентов с ГХ имеют высокую распространённость: у 86,5% имели место артралгии, у 81,3% — усталость, у 73,1% — психологические или когнитивные трудности (38% — депрессия), у 70,4% — дерматологические проявления, у 62,9% женщин — проблемы с менструальным циклом [8][14][15].

При наследственных и приобретённых ГХ поражение сердца может встречаться рано и чаще не коррелирует с общей нагрузкой Fe.

Обследование должно включать оценку признаков и симптомов сократительной дисфункции или нарушения проводимости — ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, трансторакальная эхокардиография, МРТ для оценки степени перегрузки миокарда Fe, особенно у лиц с многочисленными гемотрансфузиями текущими или в анамнезе, например, при лечении гемобластозов или онкологических заболеваний в детстве.

Доказана патологическая роль Fe в развитии нейродегенеративных заболеваний. вследствие генетических дефектов регуляции метаболизма Fe. Так, у пациентов с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, рассеянным склерозом была выявлена локальная перегрузка Fe, что обусловливало окислительное повреждение нейронов головного мозга. У больных с наследственным дефектом метаболизма Fe — ацерулоплазминемией (дефицит сывороточной ферроксидазы — церулоплазмина) — развивается тяжёлая психическая и неврологическая симптоматика (деменция, дизартрия, дистония, дегенерация сетчатки и др.). Практическим аспектом этого направления может стать применение новых хелаторов Fe в лечении рассеянного склероза и других нейродегенеративных заболеваний [5].

В настоящее время в качестве одного из кандидатов на роль фактора патогенеза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) рассматривается перегрузка Fe. В 1997 г. Y. Deugnier et al. определили разновидность перегрузки Fe при НАЖБП, характеризующейся гиперферритинемией, нормальной или слегка повышенной степенью КНТ железом и повышением содержания Fe в печеночной ткани, как синдром дисметаболической перегрузки Fe (англ. — dysmetabolic iron overload syndrome, DIOS).

При исследовании пациентов с НАЖБП у 34% была выявлена гиперферритинемия. Установлено, что повышенный уровень СФ существенно утяжеляет течение и прогноз заболевания: достоверно чаще наблюдались увеличение массы тела, нарушение обмена Fe, признаки системного воспаления, проявления инсулинорезистентности, липотоксичности [5][14–16].

В основе развития гиперферритинемии при системном воспалении важное место отводится инсулинорезистентности и гипергликемии, при которых происходит повышенная транслокация трансферриновых рецепторов на мембранах гепатоцитов, энтероцитов, а она приводит к увеличению поступления Fe в клетку и стимулированию синтеза Ferr. Было доказано, что избыток Fe (как прооксиданта) может индуцировать повреждение печёночной ткани и нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета и атеросклероза. Инсулин является важным фактором повышения уровня СФ. В свою очередь, Fe влияет на метаболизм глюкозы, являясь мощным прооксидантом, усиливает окислительный стресс клетки и вызывает торможение интернализации инсулина, приводя в конечном итоге к инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.

При СПЖ повышение уровня СФ может быть обусловлено усиленным высвобождением тканевого Ferr из повреждённых гепатоцитов. Установлено, что 2/3 пациентов с НАЖБП является гетерозиготами по одной из мутаций в гене HFЕ [15][16].

При ожирении абдоминальная жировая ткань, обладающая собственной гормональной активностью, выделяет провоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), что приводит к насыщению тканей макрофагами, которые активно накапливают Fe, индуцируя окислительный стресс и воспалительную реакцию. Известно, что Ferr в большей степени секретируется из клеток ретикулоэндотелиальной системы, чем из гепатоцитов, поэтому на формирование гиперферритинемии может влиять не только повышенная концентрация Fe в печени, но и распределение его в клеточных компартментах у лиц с НАЖБП [15][16].

Диагностика основывается на следующих критериях (табл. 11).

Заболевания, требующие повышенной настороженности в отношении гемохроматоза, перечислены в таблице 12.

В рекомендациях EASL [14] был сформулирован алгоритм диагностики генетических причин гиперферритинемии. Согласно этому алгоритму, пациентов с повышением концентрации СФ до проведения генетического тестирования необходимо проверить на наличие наиболее частых причин гиперферритинемии: таких как хроническое злоупотребление алкоголем (по данным анамнеза), воспаление (определить уровень СРБ), некроз клеток (определить уровень АЛТ, АСТ, КФК), опухоли (определить СОЭ, провести КТ органов брюшной полости) и НАЖБП и/или метаболический синдром (мониторинг артериального давления, определение ИМТ, общего холестерина, триглицеридов и глюкозы крови). При исключении данных состояний и сохранении гиперферритинемии несмотря на лечение других возможных причин, необходимо определить КНТ. После подтверждения повышения КНТ следует проводить HFE-генотипирование. Если пациент является гомозиготой по C282Y, диагноз гемохроматоз считается подтверждённым [14][15].

Если же КНТ в норме или снижен, рекомендуется провести оценку запасов Fe в печени с помощью прямых методов (МРТ или биопсии печени). При нормальной концентрации Fe необходимо перед проведением генетического тестирования на мутации L-ферритин гена (гиперферритинемия — катарактный синдром) исключить часто встречающиеся причины гиперферритинемии [14][15].

Таким образом, лишь 10% случаев гиперферритинемия в сочетании с повышением КНТ >50% у женщин, >60% у мужчин связаны с перегрузкой Fe. У большинства пациентов при нормальном или слегка повышенном уровне КНТ она определяется как результат острой фазы и реактивного повышения уровня СФ.

Прежде всего, требуется отмена препаратов Fe, исключение алкоголя, употребления пищи, богатой Fe (бобовые, мясо, сухофрукты морепродукты), введение в рацион продуктов с высоким содержанием кальция, аскорбиновой кислоты. Возможно использование гирудотерапии, назначение антикоагулянтов, антиагрегантов.

Представляет интерес применение при НАЖБП с гиперферритинемией гидролизата плаценты человека, препарата Лаеннек. Пептиды в его составе, регулируя уровни гепцидина, снижая синтез Ferr, а также проявляя противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, способствуют снижению СФ [16].

Показаны донации крови (до 400 мл в неделю), возможно в виде донорства. Сеансы продолжаются до достижения целевых значений СФ<50 мкг/л и КНТ<50%. Флеботомия, как правило, безопасна, эффективна и хорошо переносится. Эритроцитаферез — альтернатива терапевтическому кровопусканию — показал свою экономическую эффективность в индукционную фазу, так как допускает меньше гемодинамических изменений и возвращает ценные компоненты крови [8][14][15].

В дополнение к кровопусканиям либо при противопоказаниях к ним, назначаются хелатирующие препараты, связывающие и выводящие ионы Fe из организма.

В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован 1 лекарственный препарат деферазирокс (Эксиджад) — пероральный хелатор Fe, — период полувыведения которого составляет 8–16 часов, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Он способен контролировать токсичный пул лабильного Fe плазмы и удалять отложения Fe из ткани печени и сердца. Своевременное назначение хелаторной терапии больным с ГХ сердца позволяет существенно снизить частоту смертельных осложнений. Показания для назначения хелаторной терапии изложены в таблице 13.

Так, в гематологическом отделении РостГМУ 20 пациентам с МДС, апластической анемией, первичным миелофиброзом с многочисленными гемотрансфузиями в анамнезе проводилась терапия деферазироксом в дозе 20–30 мг/кг/сутки ежедневно, доза принималась одномоментно в растворённом виде в апельсиновом соке. Спустя 1 месяц после начала лечения назначался витамин С в дозе 100–200 мг/сут. Исходно средний уровень ферритина сыворотки составлял 2320 мкг/л, средний уровень железа — 48,66 мкм/л, КНТ =- 88%, ОЖСС — 32,15 мкм/л. Спустя первые 3 месяца контроль ферритина показал 1320 мкг/л, после коррекции дозы спустя еще 3 мес — 1128мкг\л. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались тошнота (в 5случаях), диарея — в 7, боли в животе — в 4, рвота — в 2, сыпь — в 3, боли в верхних отделах живота — в 6 случаях. При уровне ферритина <500 мкг/л проводилась временная отмена препарата спустя 1 год у 6 человек, 1,5 года — у 8, 2 года — у 4. Обследование показало, что на фоне адекватной хелаторной терапии прогрессирования патологии печени и сердца не отмечалось.

Выяснение роли Fe в синтезе нуклеиновых кислот и пролиферации клеток дало толчок новому направлению в развитии противоопухолевой терапии, мишенью которой становится внутриклеточное Fe. Активно разрабатываются новые селективные хелаторы Fe, способные проникать через поверхностную мембрану внутрь клетки; противоопухолевая активность некоторых из них сопоставима с цитотоксическими эффектами доксорубицина [5][14][15].

Таким образом, СФ традиционно используется в качестве индикатора уровня Fe в тканях организма либо для выявления состояний перегрузки Fe, либо для дифференциации ЖДА от других типов анемии. Гиперферритинемия — неспецифический симптом, возникающий при ряде иммуновоспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний, болезнях печени, а также при перегрузке запасов Fe в организме, которая обнаруживается только у 10% из них.

Приведённые нами данные литературы и собственный опыт позволяют констатировать, что системный гомеостаз Fe необходимо регулярно строго контролировать при тщательном соблюдении условий забора крови на СФ. Контрольные значения концентраций варьируются в зависимости от используемых аналитических методов и исследуемой популяции, возраста и пола. С учётом размаха референсных значений важно у каждого конкретного пациента ориентироваться на его исходный уровень ферритина, определённый на фоне здоровья и благополучия.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.