Аутоиммунные энцефалиты (АИЭ) представляют собой неинфекционные иммуноопосредованные воспалительные заболевания паренхимы мозга с частым поражением коркового или глубокого серого вещества с вовлечением или без вовлечения белого вещества, мозговых оболочек или спинного мозга. При этом воспалительный процесс является аутоиммунным и развивается вследствие взаимодействия образовавшихся антител с вне- и внутриклеточными невральными структурами, выступающими в роли антигенов [1]. В настоящее время для коммерческого тестирования в мире доступны 40 нейрональных аутоантител [2], в России — около 20 [3].

В проведённом в Китае многоцентровом ретроспективном исследовании, в котором за 5 лет было зарегистрировано 778 случаев определённого АИЭ, основными подтипами АИЭ были энцефалиты с антителами к NMDAR (61%), LGI1 (21%), GABABR (11%) и CRASPR (3%) антигенам [4].

Антитела могут образовываться вследствие презентации антигенов злокачественного новообразования или инфекционных агентов (например, после энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, почти у трети пациентов развивается АИЭ, при этом у одной половины с NMDAR-антителами, у другой — с антителами против неизвестных нейронных эпитопов), а также идиопатически или при применении новых методов лечения рака (ингибиторов иммунных контрольных точек или других иммуномодулирующих средств). В связи с этим этиологическая классификация выделяет паранеопластические, пост(пара)инфекционные, идиопатические и ятрогенные АИЭ (табл. 1), а серологическая — АИЭ с антителами к внутриклеточным антигенам (классические онконейрональные антитела), поверхностным антигенам и другим антигенам с высокой или низкой клинической значимостью и серонегативные. С учётом клинических и нейровизуализационных данных для практического применения удобной также является анатомическая классификация АИЭ [2].

В клинической картине АИЭ нет чётко выраженного синдрома, при этом спектр клинических проявлений достаточно широк, с очень изменчивыми и малоспецифичными неврологическими синдромами. Диагностические критерии возможного АИЭ акцентируют внимание на подостром начале и быстром прогрессировании (менее чем за 3 месяца) психопатологической симптоматики, нарушения сознания и когнитивных функций на фоне впервые выявленных признаков очагового поражения головного мозга (чаще — в виде двигательных расстройств) и эпилептических приступов при исключении альтернативных причин. Лабораторные данные включают плеоцитоз в ликворе и гиперденсивные Т2/FLAIR-изменения в медиальных отделах височных долей или мультифокальное поражение серого и/или белого вещества головного мозга при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Подтверждение диагноза требует патоморфологического или серологического доказательства аутоиммунного патологического процесса, четко ассоциированного с энцефалитом [1][5].

В целом основные клинические симптомы заболевания можно представить на примере обследования 242 пациентов с наиболее распространёнными типами АИЭ: NMDAR-, LGI1- и GABABR-энцефалитом (табл. 2). Вегетативная дисфункция проявлялась (в порядке убывания частоты) нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, синусовой тахикардией, синдромом центральной гиповентиляции, недержанием или задержкой мочи, лабильностью артериального давления, ортостатической гипотензией, брадикардией, повышенным слюноотделением, гипергидрозом, полиурией, центральной гипертермией, предсердной или желудочковой тахикардией, кардиальной асистолией. При этом у 24% пациентов на МРТ обнаружены гиперденсивные изменения в височных долях [6].

Типичным вариантом АИЭ является лимбический энцефалит, который ассоциируется с различными типами антител: к нейрексин-3α, Hu, CRMP5/CV2, Ma2, NMDAR, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD65, GABABR, DPPX, mGluR5 и AK5. Возможен и вариант серонегативного лимбического энцефалита. АИЭ с другой локализацией очагов поражения будут проявляться иными неврологическими синдромами.

Корковый/подкорковый энцефалит проявляется когнитивными нарушениями и эпилептическими приступами и ассоциируется со следующими типами антител: PCA-2 (MAP1b), NMDAR, GABAA/BR, DPPX и MOG.

Для стриарного энцефалита характерны экстрапирамидные двигательные расстройства (гиперкинетические (хорея, баллизм, дистония, дискинезии) или гипокинетические (вариабельные ассоциации акинезии/брадикинезии, тремора покоя и ригидности)) в сочетании с психопатологическими симптомами и антителами CRMP5/CV2, D2R, NMDAR, LGI1 и PDЕ10A.

Диэнцефальный энцефалит проявляется вегетативными нарушениями, брадикинезией, снижением концентрации внимания, аффективным уплощением, гиперсомнией и гиперфагией из-за поражения гипоталамуса и связан с антителами Ma1/2, IgLON5, DPPX и AQP4.

Стволовой энцефалит характеризуется дисфункцией черепных нервов, двигательными нарушениями, сенсорной атаксией и характерен для АИЭ с антителами Ri, Hu, Ма1/2, PCA-2 (MAP1b), KLHL11, IgLON5, NMDAR, GABAA/BR, DPPX, AQP4, MOG и GQ1b.

При мозжечковом энцефалите (подострая паранеопластическая мозжечковая дегенерация) мозжечковый синдром включает головокружение, осциллопсии, дисметрию и атаксию и ассоциируется с антителами Yo, Hu, Ri, Tr, CASPR2, KLHL11, NIF, mGluR1, GAD65 и VGCC.

Менингоэнцефалит проявляется когнитивными нарушениями и эпилептическими приступами с вовлечением оболочек мозга, может ассоциироваться с GFAP-антителами или быть серонегативным АИЭ. В целом эпилептические приступы могут наблюдаться при лимбической, корковой и менингоэнцефалитической формах АИЭ, составляют часть ядра клинической картины острой фазы АИЭ, чаще ассоциируются с антителами против внеклеточных антигенов нейронов и характеризуются множественной семиологией приступов [7][8].

Энцефаломиелит характеризуется двигательными расстройствами (включая прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом и синдром ригидного человека), спинальными сенсорными и тазовыми нарушениями или оптикоспинальным синдромом и ассоциируется с антителами к амфифизину, GAD65, GlyR, PCA-2 (MAP1B), GABAA/BR, DPPX, CRMP5/CV2, AQP4 и MOG [9].

Относительно патогномоничными проявлениями АИЭ можно считать развитие психоза при NMDAR-, AMPAR- и GABAA/BR-энцефалитах и GFAP-астроцитопатии, нейромиотонию и фасцикуляции при CASPR2-энцефалите, диарею и потерю веса при DPPX-энцефалите и фациобрахиальные дистонические приступы при LGI1-энцефалите [5].

Особые затруднения с постановкой диагноза «АИЭ» возникают при изолированном или превалирующем развитии психопатологической галлюцинаторно-бредовой и эмоционально-аффективной симптоматики, которая является одним из наиболее частых клинических синдромов АИЭ вообще, может имитировать дебют идиопатического психического расстройства и быть причиной госпитализации в психиатрическую клинику [10][11].

Для диагностики таких «стертых» форм NMDAR-энцефалита необходимо обращать внимание на особенности клинической симптоматики, нехарактерные для стереотипного развития психического расстройства. Острое или подострое развитие заболевания, продромальный период в виде «гриппоподобного» состояния, отсутствие психотических эпизодов в анамнезе, поздний возраст их начала, кататония, грубые нарушения памяти, дискинезии, гипонатриемия, волнообразное течение, отсутствие ответа на проводимую терапию нейролептиками или побочные эффекты такого лечения в виде злокачественного нейролептического синдрома — всё это должно настораживать в отношении дебюта АИЭ и побуждать к исследованию сыворотки крови и/или ликвора на наличие нейрональных антител [12].

Описаны три клинических фенотипа психопатологической симптоматики при АИЭ у детей с различным ответом на иммунотерапию: 1) «классический» — с кататоническим или ступорозным состоянием длительностью менее 60 дней и хорошим ответом на агрессивную иммунотерапию; 2) с доминированием галлюцинаторно-бредовой и эмоционально-аффективной симптоматики без клинических симптомов кататонии и хорошим ответом на 1-ю линию терапии; 3) с доминированием кататонической симптоматики более 60 дней и резистентностью к любой линии терапии [13].

В результате проведения МРТ головного мозга в части случаев АИЭ выявляются относительно неспецифические поражения, в других случаях обнаруживаются характерные паттерны нейровизуализации. В связи с этим в зависимости от поражения головного мозга на МРТ испанские авторы предложили разделить АИЭ на три группы: с нормальной МРТ головного и/или спинного мозга, с паттерном лимбического энцефалита и с другими паттернами поражения ЦНС. Отдельно рассматриваются паранеопластический энцефалит и АИЭ, ассоциированные с новыми методами лечения рака [5].

Нормальная МРТ головного и/или спинного мозга часто наблюдается при синдроме ригидного человека с его различными фенотипами: классического варианта клинической картины, клиники прогрессирующего энцефаломиелита с синдромом ригидности и миоклонуса и с паранеопластической картиной, при анти-IgLON5 болезни — новой формы таупатии, при которой сочетаются механизмы аутоиммунных нарушений и нейродегенерации, в острой стадии NMDAR-энцефалита (≥50% случаев) и LG1-энцефалита (25% случаев) [5][14].

В целом при NMDAR-энцефалите возможны самые различные паттерны МРТ-поражений. Наиболее характерными являются неспецифические гиперинтенсивные поражения белого вещества (40% случаев), преимущественно лобной (рис. 1), реже височной и теменной долей. Также наблюдаются изменения коркового серого вещества, поражения глубоких структур серого вещества (базальные ганглии, гиппокамп, гипоталамус), поражения ствола мозга или мозжечка. При этом в острой стадии вовлечение гиппокампа отмечается достаточно редко, в отличие от лимбического АИЭ — при LG1-энцефалите односторонняя или двусторонняя T2/FLAIR-гиперинтенсивность медиальных отделов височных долей выявляется в 70% случаев (рис. 1) [14].

Особо специфичный МРТ-паттерн периваскулярного поражения выявляется при аутоиммунной астроцитопатии с GFAP-антителами в виде характерных радиальных и ламинарных T2/FLAIR-гиперинтенсивных очагов поражения с лептоменингеальным и линейным периваскулярным контрастным усилением в белом веществе перпендикулярно желудочкам мозга (рис. 2) [5][15].

Исследование ликвора является вторым шагом в обследовании после МРТ головного мозга. Наличие воспалительных изменений при этом подтверждаются появлением цитоза (обычно невысокого, десятки клеток, меньше, чем при инфекционных энцефалитах; редко — 200–900 клеток) и увеличением содержания белка, в некоторых случаях отмечаются повышенный индекс IgG и/или скорость синтеза IgG и положительные интратекальные олигоклональные полосы (при их отсутствии в сыворотке).

Ликвор более чувствителен для тестирования антител NMDAR и GFAP, а сыворотка крови — для онконейрональных антител и антител LGI1 и AQP4. При этом возможно выявление у одного и того же пациента более одного типа антител или выявление антител при отсутствии воспалительных изменений в ликворе. Исследование крови и ликвора необходимо также для исключения других патологических состояний из круга дифференциальной диагностики.

С учётом того, что неврологические симптомы могут нередко развиваться раньше выявления злокачественного новообразования, которое может обнаруживаться даже после выздоровления от энцефалита, необходимо проведение стандартного онкопоиска, а определение паранеопластических антител без выявления первичной опухоли требует повторения онкопоиска в динамике. При отсутствии у пациента опухоли, по данным позитронно-эмиссионной томографии всего тела, необходимо динамическое наблюдение с повторением онкопоиска каждые 3 месяца до выявления новообразования с акцентом на область, с которой потенциально ассоциированы выявленные у пациента аутоантитела.

АИЭ характеризуются склонностью к рецидивированию, при этом общая частота рецидивов NMDAR-, LGI1- и GABABR-энцефалитов в течение двух лет после острой фазы заболевания составляет 26%. Рецидивы обычно (67% случаев) менее тяжёлые, чем первоначальный эпизод АИЭ. Повышенный риск рецидива имеют пациенты, получившие иммунотерапию в острой фазе заболевания с задержкой. При LGI1-энцефалите вероятность рецидива коррелирует также с концентрацией титра антител в остром периоде [16][17].

В то время как злокачественные новообразования и герпетический энцефалит являются двумя подтверждёнными иммунологическими триггерами NMDAR-энцефалита, в последнее время появляется всё больше описаний случаев наложения проявлений NMDAR-энцефалита и рассеянного склероза, когда после перенесённого NMDAR-энцефалита почти в 12% случаев развивается клиническая симптоматика, типичная для РС, в сочетании с изменениями на МРТ, соответствующими критериям диссеминации в пространстве и во времени. При таком синдроме перекрытия накопление T2-очагов за 5 лет оказывается более значительным (1,32 в год) по сравнению со случаями рецидивов при изолированных NMDAR-энцефалите (0,01 в год; p<0,001) или ремиттирующем рассеянном склерозе (0,48 в год; p<0,001), в связи с чем предлагается проводить контрольную МРТ через 12–24 месяца после перенесённого NMDA-энцефалита для выявления клинически бессимптомных демиелинизирующих поражений [14][18].

Описан случай развития лимбического АИЭ с антителами против неизвестных нейронных эпитопов через 5 месяцев после перенесённого энцефалита, вызванного вирусом опоясывающего герпеса, а ещё через 1 год у этой же пациентки появились клинические симптомы и радиологические признаки демиелинизирующего поражения головного и спинного мозга и был констатирован диагноз «Рассеянный склероз» [19].

Также выявлены случаи NMDAR-энцефалита с одновременным сосуществованием расстройства спектра оптиконейромиелита (в 5% случаев) или заболевания, ассоциированного с антителами к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину (MOГ). При этом на МРТ выявляются типичные характеристики этих состояний: прехиазмальный двусторонний неврит зрительного нерва, поражение спинного мозга в виде продольно-распространённого поперечного миелита, изменения в стволе мозга и мультифокальные поражения белого вещества головного мозга. Предполагается, что указанные перекрывающиеся синдромы нуждаются в долгосрочной иммуносупрессивной терапии с использованием препаратов второй линии уже на ранней стадии в соответствии с текущими рекомендациями по лечению расстройств спектра оптиконейромиелита или МОГ-ассоциированных заболеваний. В то же время возможно сосуществование NMDAR-энцефалита и с другими аутоиммунными расстройствами, включая синдром Шегрена, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото и миастению [14][20][21].

Таким образом, диагностику АИЭ может затруднять изолированная представленность психопатологической галлюцинаторно-бредовой и эмоционально-аффективной симптоматики, что может имитировать дебют идиопатического психического расстройства и требует определенной настороженности и повышенного внимания к данным анамнеза и оценке неврологического статуса.

Необходимо учитывать вероятность не только рецидивирующего течения АИЭ, но и возможность развития перекрывающихся синдромов АИЭ и других аутоиммунных расстройств, включая демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз, расстройства спектра оптиконейромиелита или МОГ-ассоциированные заболевания, что требует более длительного наблюдения из-за риска рецидива аутоиммунных заболеваний.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.