В современной анестезиологической и неврологической номенклатуре спектр когнитивных нарушений, возникающих в связке с хирургическим вмешательством и анестезией, объединяется термином периоперационные нейрокогнитивные расстройства. Данное понятие включает в себя послеоперационный делирий (острые флуктуирующие нарушения сознания и мышления) и послеоперационные нейрокогнитивные расстройства (ПОНР). ПОНР в свою очередь включает в себя замедленное нейрокогнитивное восстановление (ЗНВ — когнитивные нарушения, выявляемые в течение первых 30 дней после операции) и послеоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД — когнитивные нарушения, выявленные и сохраняющиеся до 12 месяцев после оперативного вмешательства) [1][2]. Введение этой терминологии ознаменовало собой концептуальный отказ от упрощённого взгляда на ПОКД как на изолированное и исключительно ятрогенное осложнение, связанное с «вредом» наркоза.

Ввиду того, что развитие ПОКД приводит к долгосрочным последствиям, данное состояние ассоциировано с наибольшим вкладом в снижение качества жизни пациентов, что было доказано в последних исследованиях [3][4]. Знание патогенетических механизмов развития ПОКД позволит выделить группы риска и разработать целенаправленные профилактические меры, например, скорректировать анестезиологический протокол или оптимизировать периоперационное ведение пациентов с факторами риска.

Изучение современных систематических обзоров и мета-анализов убедительно демонстрирует, что формирование стойкого когнитивного дефицита после операции является результатом сложного взаимодействия множества факторов. К ним относятся исходная уязвимость центральной нервной системы пациента (возрастные изменения, цереброваскулярная патология, субклинические когнитивные нарушения), анестезиологически индуцированные сдвиги в нейрометаболическом балансе, критические колебания церебральной перфузии и, что наиболее важно, мощный системный и локальный воспалительный ответ, инициируемый хирургической травмой [5–8]. Именно многофакторная модель патогенеза позволяет объяснить клинически наблюдаемый феномен, при котором пациенты, получающие сопоставимый по длительности и объёму анестезиологический протокол, демонстрируют принципиально разные нейрокогнитивные исходы [9]. Таким образом, ПОКД следует рассматривать как интегративный биомаркер несостоятельности адаптационных механизмов мозга в ответ на совокупность периоперационных стрессоров.

Клиническая картина ПОКД характеризуется избирательным снижением когнитивных функций, затрагивающим преимущественно память, внимание, скорость обработки информации, управляющие и исполнительные функции [1][10]. Такой специфичный профиль когнитивного дефицита указывает на избирательную дисфункцию определенных нейрональных сетей, в первую очередь гиппокампальных структур и их связей с префронтальной корой (фронто-гиппокампальные пути) [11][12]. Гиппокамп, критически важный для консолидации памяти, обладает высокой чувствительностью к гипоксии/ишемии, глюкокортикоидному стрессу и воздействию провоспалительных цитокинов, что делает его основной мишенью периоперационных повреждений [12][13]. В связи с этим для составления полной патогенетической картины ПОКД необходимо детальное изучение каскада процессов в гиппокампе, в ходе которого транзиторный периоперационный стресс инициирует долговременные нарушения синаптической пластичности и нейрогенеза в данной анатомической зоне.

Церебральная гипоперфузия может быть ожидаемой преднамеренной (при планируемой операции на головном мозге), ожидаемой непреднамеренной (вследствие общей гипоперфузии на фоне гипотонии, например, при кардиальных операциях) и неожиданной (вследствие массивной кровопотери или нежелательного действия препаратов для обеспечения анестезии). Так или иначе, снижение кровоснабжения головного мозга приводит к снижению способности к церебральной ауторегуляции и увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [14]. Тем не менее, результаты крупных систематических обзоров проспективных исследований не выявили убедительной прямой корреляционной связи между интраоперационной гипотензией как таковой (даже значительной по продолжительности) и развитием ПОКД [15]. Данный парадокс находит объяснение в рамках концепции перфузионно-метаболического несоответствия: клиническое значение имеет не столько сам факт снижения цифр АД, сколько рассогласование между параметрами системной гемодинамики и текущими метаболическими потребностями мозга, которые могут возрастать в ответ на хирургический стресс [16]. В такой модели гипоперфузия выступает как критический модифицирующий фактор и мощный триггер перфузионно-метаболического стресса, реализующий свое повреждающее действие исключительно на фоне уже сниженной устойчивости нейронов и в условиях последующего воспалительного ответа.

Понимание роли общей анестезии в развитии ПОКД претерпело значительную эволюцию. Современные данные не поддерживают гипотезу о прямой нейротоксичности анестетиков в клинически значимых концентрациях как об основном механизме. Влияние анестезии на когнитивный исход является более сложным и опосредованным. Экспериментальные и обзорные работы демонстрируют, что анестетики способны изменять баланс между глутамат-ГАМК-ергической нейротрансмиссией [17], вмешиваться в молекулярные механизмы формирования потенциалов действия и покоя [18], лежащей в основе формирования памяти, а также нарушать митохондриальное дыхание и энергетический обмен нейронов [19][20]. Активация данных нарушений приводит к возникновению нейровоспаления, а нейровоспаление в свою очередь вновь активирует указанные пути, что приводит к формированию порочного круга.

В последних исследованиях подтверждено однозначное влияние нейровоспаления на развитие ПОКД [21–23], но для полного понимания патогенетической картины развития данного состояния необходимо изучить каждое звено развития нейровоспаления.

Асептическое повреждение тканей во время операции запускает каскад реакций врождённого иммунитета. Повреждённые клетки высвобождают DAMP-сигналы (Damage-Associated Molecular Patterns), которые активируют иммунокомпетентные клетки, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-1β (IL-1β) и интерлейкина-6 (IL-6) [24–26].

Провоспалительные цитокины, выработанные на периферии (в зоне оперативного вмешательства), проникают в центральную нервную систему (ЦНС) в условиях изначально повышенной (на фоне действия препаратов для анестезии) проницаемости ГЭБ [27]. Проникновение провоспалительных медиаторов ЦНС активирует резидентные иммунные клетки — микроглию и астроциты [28][29]. Активированная микроглия и астроциты в свою очередь запускают локальный нейровоспалительный ответ, нарушая синаптическую пластичность, процессы нейрогенеза в гиппокампе, что приводит к апоптотической гибели клеток [22][30]. Особое внимание в этой связи уделяется IL-6-зависимым сигнальным путям как ключевому звену, связывающему системное воспаление с долговременными изменениями нейрональной функции [24][31].

Когнитивные функции — это интегративные функции высшей нервной системы, обеспечиваемые слаженной работой всех гистологических компонентов нервной ткани. В случае дисфункции или нарушения цитоархитектоники любого из компонентов, когнитивные функции будут страдать в первую очередь, при этом замещение утраченных компонентов возможно только при наличии предрасполагающих факторов, таких как развитые нейрональные сети, малое количество «старых» астроцитов, индивидуальные рецепторные и генетические особенности глиальных клеток [32–34]. Эта модель наилучшим образом объясняет, почему когнитивный дефицит может сохраняться на протяжении недель и месяцев, значительно переживая по времени как прямое действие анестетиков, так и отдельные интраоперационные гемодинамические эпизоды.

Таким образом, ПОКД возникает не как следствие какого-то одного изолированного повреждающего фактора (наркоза, гипотензии или самой операции), а как результат последовательного и синергичного взаимодействия нескольких патогенетических процессов, разворачивающихся во времени.

Данная интегративная модель объясняет ключевые эпидемиологические закономерности ПОКД: увеличение рисков возникновения ПОКД у пациентов старшего возраста и у пациентов с имеющейся цереброваскулярной патологией, а также протективную роль непрерывного обучения и создания когнитивного резерва [6][40]. Следовательно, ПОКД следует рассматривать не как осложнение анестезии в узком смысле, а как проявление периоперационной несостоятельности систем нейрональной и иммунной адаптации организма.

Послеоперационная когнитивная дисфункция представляет собой сложное, многофакторное состояние, в развитии которого участвует сложная цепь патофизиологических компонентов. Наиболее убедительной и научно обоснованной на сегодняшний день является интегративная модель, в которой анестезия выступает в роли фактора, снижающего нейрональную устойчивость, гипоперфузионный стресс формирует метаболическую уязвимость мозга, а разворачивающийся на этом фоне нейровоспалительный каскад играет ключевую роль в закреплении и хронификации когнитивных нарушений.

В практическом смысле данная модель имеет важное клиническое значение. Стратегия профилактики ПОКД должна быть направлена не на изолированный контроль одного параметра (например, только глубины анестезии или только уровня АД), а представлять собой комплексный подход, воздействующий на несколько звеньев патогенеза одновременно, что включает в себя тщательную предоперационную оценку исходной уязвимости пациента (когнитивный статус, цереброваскулярный резерв), индивидуализированный интраоперационный контроль перфузии с использованием мониторинга церебральной оксиметрии или индексов ауторегуляции, а также применение мультимодальных стратегий, направленных на ограничение периоперационного системного и локального нейровоспалительного ответа.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.