Ежегодные профилактические осмотры в Российской Федерации позволяют выявить классические модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и проводить их коррекцию. Однако эффективность профилактических вмешательств может быть повышена путём выявления лиц с высоким риском с помощью машинного обучения (МО) при анализе медицинских данных. Современные методы МО, включая алгоритмы глубокого обучения, открывают новые возможности для создания прогностических моделей, способных обнаруживать сложные нелинейные связи между множеством признаков и заболеванием [1–4]. На примерах различных областей медицины показано, что подобные модели могут достигать качества, сопоставимого с экспертной оценкой, в том числе при анализе сложных биомедицинских данных [4]. Применение МО в кардиологии уже позволило улучшить прогнозирование риска АГ за счёт учёта большого числа клинических и лабораторных предикторов [5]. При этом важно не только достичь высокой дискриминационной способности моделей, но и обеспечить интерпретируемость результатов для клиницистов, чтобы выявленные предикторы могли быть использованы как для разработки индивидуальной профилактической траектории пациента, так и для изучения механизмов развития и прогрессирования заболеваний. Для решения подобных задач широко используют логистическую регрессию и её регуляризованные варианты (Lasso, Ridge), позволяющие получить интерпретируемые коэффициенты влияния признаков [6][7]. Новым подходом является использование ансамблевых алгоритмов, способных повысить точность за счёт объединения разных математических подходов.

Настоящее исследование проведено для отработки подходов к повышению эффективности прогнозирования ССЗ на модели АГ, которая остаётся одной из наиболее распространённых и социально значимых неинфекционных патологий во всём мире [8–11]. Сходные тенденции отмечаются и в отношении других сердечно-сосудистых состояний, включая хроническую сердечную недостаточность [12] и осложнения системного атеросклероза, профилактика которых опирается на широкое использование лабораторных биомаркеров [13][14]. В Российской Федерации распространённость АГ среди взрослого населения превышает 40% [15], что подтверждается данными современных клинических рекомендаций [16] и результатами всероссийских скрининговых программ [17]. В качестве потенциальных маркеров АГ изучались показатели развернутого КАК, а также комплексные индексы, отражающие уровень системного воспаления [18–20], что может быть практично в условиях профилактических осмотров благодаря доступности таких показателей. Накопленные данные свидетельствуют о существенной роли иммуновоспалительных механизмов в патогенезе АГ [21][22] и подтверждают информативность параметров клинического анализа крови у пациентов с гипертензией различной этиологии [23].

Цель исследования — разработка ансамблевой стекинг-модели для прогнозирования АГ, обладающей лучшей дискриминационной способностью в сравнении с классическими регрессионными моделями и базовыми моделями МО, а также анализ значимости ключевых признаков лучшей по качеству модели.

В ретроспективном исследовании использована база данных 5506 пациентов, последовательно проходивших обследование в Университетской клинике МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова в 2021–2022 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) МНОИ МГУ им. М.В. Ломоносова (Выписка №09/20 от 14.09.2020), все участники исследования подписали форму информированного согласия. В исследование включали пациентов старше 18 лет при наличии результатов клинического анализа крови и доступности медицинской документации, достаточной для верификации диагноза АГ. Критериями невключения стали недостаточность данных, беременность и период лактации, острое инфекционное заболевание на момент обследования, установленный диагноз (психическое заболевание), алкоголизма и/или наркомании, приём кортикостероидов и/или регулярная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС) в предшествующие 3 месяца, активная противоопухолевая терапия в течение 6 месяцев до скрининга.

Скрининг проведён для 6983 пациентов. Пропуски в количественных признаках заменяли медианными значениями, рассчитанными на обучающей выборке. Выбросы, выходящие за пределы клинически допустимых диапазонов и расценённые как артефакты измерения, исключали, а физиологически правдоподобные экстремальные значения сохраняли в анализе.

В итоговую выборку включены данные обследований 2256 мужчин (41%) и 3250 женщин (59%), а средний возраст участников составил 57,23±17,60 лет. Диагноз «АГ» был установлен у 3697 пациентов (67%) в соответствии с действующими клиническими рекомендациями при стойком повышении систолического АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт. ст., подтверждённом на двух и более визитах, а 1809 обследованных (33%) не имели данного заболевания.

Компоненты базы данных включали демографические параметры (пол, возраст), данные КАК с воспалительными индексами (NLR, LMR, PLR) и информацию о наличии АГ. Структура базы данных представлена в таблице 1.

Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 2. Пациенты с АГ были значимо старше, имели более высокие значения HGB, MCH, RDW-SD и воспалительных индексов NLR и PLR, а также более низкие значения MCV (p<0,05 для всех сравнений).

Были обучены регрессионные модели с регуляризацией (Lasso, Ridge), классические модели МО (логистическая регрессия, случайный лес, градиентный бустинг), а также создана ансамблевая стекинг-модель, где в качестве мета-модели использована логистическая регрессия, а базовые модели включали Random Forest, Gradient Boosting, XGBoost, CatBoost, LightGBM.

В качестве целевой метрики выбрана AUC, поскольку способность правильно различать предсказанные классы является ключевой характеристикой многих современных медицинских тест-систем. Учитывая дисбаланс классов (67% пациентов с АГ), дополнительно рассчитывали площадь под precision-recall-кривой (PR-AUC), а также чувствительность, специфичность и F1-меру при пороге классификации, определённом по индексу Йодена на обучающей выборке. Калибровку моделей оценивали с помощью калибровочных кривых и показателя Брайера.

Данные предварительно разделяли на обучающую и тестовую выборки в соотношении 80:20 до выполнения операций, способных использовать распределение признаков или информацию об исходе. На обучающей выборке проводили настройку гиперпараметров с использованием стратифицированной k-fold кросс-валидации. Для формирования признаков второго уровня стекинг-модели использовали только out-of-fold-предсказания базовых алгоритмов. После получения предсказаний для всей обучающей выборки на них обучали мета-модель. Для тестовой выборки базовые модели переобучали на всей обучающей выборке, после чего их предсказания передавали в мета-модель.

Качество модели оценивалось на отложенной тестовой выборке. Тестовая выборка не использовалась для подбора гиперпараметров, отбора признаков, промежуточного обучения и оценки промежуточных результатов.

Использовали предсказания базовых моделей в качестве входа мета-модели, что предотвращает утечку данных. Методом bootstrap рассчитывались распределения AUC для каждой модели, на основе которых определялись среднее значение, стандартная ошибка и 95%-ный доверительный интервал. Для оценки различий между моделями рассчитаны разница средних AUC и t-критерий для независимых переменных. Эффективной считалась модель, у которой прирост AUC составил 5% и p-уровень значимости <0,05. Выполнено сравнение моделей при помощи графиков плотности распределения и диаграмм размаха с доверительными интервалами.

Для эффективных моделей построены и охарактеризованы графики зависимости пяти наиболее значимых факторов и целевой переменной.

В ходе проведённого комплексного анализа эффективности различных методов МО и регрессионного моделирования были сопоставлены показатели качества классификации АГ. Для каждой из моделей были построены ROC-кривые и рассчитаны значения AUC. Данные были разделены на обучающую и тестовую выборки. Подбор гиперпараметров и обучение стекинг-модели выполнялись только на обучающей части с использованием кросс-валидации. В результате Lasso-регрессия показала AUC 0,77, Ridge и классическая логистическая регрессия по 0,76, случайный лес — 0,75, градиентный бустинг — 0,76, тогда как стекинг-ансамбль продемонстрировал AUC 0,99 (рис. 1). При интерпретации столь высокого значения AUC учитывалась необходимость исключения возможной утечки данных и корректной процедуры валидации стекинг-модели. Дополнительные метрики качества моделей на тестовой выборке представлены в таблице 3. Стекинг-модель продемонстрировала чувствительность 0,95 и специфичность 0,94 при пороге, определённом по индексу Йодена, а также наилучшую калибровку. PR-AUC стекинг-модели составила 0,99 против 0,84–0,86 у остальных моделей.

Методом bootstrap рассчитаны распределения и сформированы гистограммы распределений обученных моделей (рис. 2).

Статистический парный анализ AUC между стекинг-моделью и каждой из других подтвердил значимый прирост AUC по сравнению со всеми моделями, как продемонстрировано в таблице 4. Средний прирост составил 22,9 % AUC (абсолютная разница) при p<0,001.

Данные результаты демонстрируют, что объединение прогнозов нескольких базовых моделей в стекинг-ансамбль позволяет значительно повысить способность модели различать классы. Потенциальное преимущество стекинг-подхода объясняется тем, что разные модели фокусируются на различных признаках и ошибках. В результате комбинации слабых и средних классификаторов удаётся нивелировать их индивидуальные ограничения и совместно извлекать информацию из всех доступных переменных.

Особое внимание было уделено анализу значимости признаков, наиболее сильно влияющих на предсказание АГ в итоговой стекинг-модели, как продемонстрировано в таблице 5.

На первом месте по показателю перестановочной важности оказался возраст пациента. Это соответствует хорошо известным эпидемиологическим данным: с увеличением возраста повышается риск развития гипертензии в связи с возраст-ассоциированными изменениями сосудистой стенки и снижением эластичности артерий. Анализ зависимости предсказанной вероятности АГ от возраста показал, что в молодом и среднем возрасте (примерно до 50 лет) предсказанная вероятность остаётся низкой и даже демонстрирует умеренное снижение, после чего начиная примерно с 55–60 лет наблюдается устойчивый рост (рис. 3). В интервале 60–75 лет вероятность увеличивается постепенно (до 0,10–0,12), а в возрасте около 80 лет отмечается резкий скачок предсказанной вероятности до 0,20 с достижением максимума порядка 0,22–0,23 в диапазоне 80–85 лет.

Среди гематологических маркеров вторую по значимости роль играет ширина распределения эритроцитов (RDW-SD). Этот параметр отражает степень анизоцитоза — вариабельность размеров эритроцитов. Повышенные значения RDW-SD в ряде исследований связывают с хроническим воспалением, окислительным стрессом и ухудшением функции эндотелия сосудов, что может коррелировать с риском АГ. Наш анализ подтвердил, что при росте RDW-SD предсказанная вероятность наличия АГ также возрастает.

Третьим по важности маркером выступил средний объём эритроцитов (MCV). В полученных данных снижение уровня MCV ассоциировалось с наличием АГ, что может отражать вклад состояний, сопровождающихся микроцитозом, в профиль риска. Предполагаемые механизмы могут включать изменение реологических свойств крови и повышение вязкости, что потенциально влияет на периферическое сопротивление сосудов.

На четвёртом месте по важности расположена концентрация гемоглобина (HGB). Увеличение уровня гемоглобина может повышать вязкость крови и периферическое сопротивление сосудов, что потенциально связано с ростом артериального давления (АД).

Пятым по значимости признаком является среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH). Рост уровня MCH отражает увеличение массы гемоглобина в каждой клетке и может быть связан с изменениями реологии крови в сочетании с другими показателями эритроцитарного звена.

Зависимость предсказанной вероятности АГ от перечисленных эритроцитарных индексов представлена на рисунке 4.

Полученные данные подтверждают ключевую роль возраста как фактора риска развития АГ. Этот вывод согласуется с подавляющим большинством эпидемиологических исследований [24]. Аналогично в 11-летней проспективной модели риска (HUNT, Норвегия) возраст вошёл в число важнейших предикторов будущего развития АГ наряду с исходным уровнем АД и индексом массы тела (ИМТ) [25]. Выявленная в нашем исследовании зависимость риска АГ от возраста полностью соответствует существующим научным данным и подчёркивает необходимость учёта возраста при стратификации риска.

Особый интерес представляют гематологические показатели красной крови. Наши результаты демонстрируют, что показатели эритроцитарного звена (включая RDW-SD, MCV, HGB и MCH) внесли вклад в прогнозирование наличия АГ. Ряд работ указывает, что повышенный уровень гемоглобина и гематокрита может способствовать гипертензии за счёт увеличения вязкости крови и периферического сопротивления сосудов [26]. Одновременно с этим обсуждается роль окислительного стресса и активных форм кислорода как универсальных механизмов сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции [27]. Например, в крупной работе (MASHAD, 9808 участников) у лиц с АГ наблюдались более высокие уровни HGB и MCH, тогда как уровни MCV и RDW-SD у них были несколько ниже, чем в контрольной группе [28]. Авторы связывают это с гемоконцентрацией и особенностями эритропоэза при АГ, отмечая при этом, что именно уровень HCT оказался независимым предиктором гипертензии в многофакторной модели [28]. Повышенная вариабельность размеров эритроцитов считается маркером хронического воспаления и дисфункции костного мозга, что может сопутствовать кардиометаболическим нарушениям [29]. В крупном популяционном анализе данных NHANES за 1999–2018 гг. также подтверждена ассоциация повышенных значений RDW с распространённостью АГ среди взрослых [30], а в недавнем исследовании показано, что комбинации эритроцитарных характеристик оказывают совместное влияние на риск развития гипертензии [31]. В российском исследовании среди молодых мужчин с АГ первой степени у 37% пациентов выявлено повышение уровня RDW-SD. У таких пациентов фиксировали более высокое АД, больший ИМТ, нарушения липидного профиля и эндотелиальную дисфункцию по сравнению с лицами с нормальным уровнем RDW-SD [32]. Авторы делают вывод, что повышенный уровень RDW-SD может служить ранним маркером неблагоприятного течения гипертензии у молодых пациентов. Таким образом, наши результаты о значимости RDW-SD подтверждаются рядом исследований, хотя окончательный механизм этой связи остаётся предметом обсуждения.

Дополнительный интерес представляет совместный учёт нескольких эритроцитарных индексов, поскольку их комбинации могут повышать прогностическую информативность по сравнению с использованием одного показателя. В частности, показано, что совместный учёт RDW-SD и MCV улучшает прогнозирование осложнений гипертонии. Добавление MCV усиливает связь RDW-SD с поражением органов-мишеней [26]. Недавно Yu S. и соавт. предложили интегральный показатель — произведение RDW-SD и MCV. Было установлено, что его высокие значения ассоциированы с гипертрофией миокарда левого желудочка у пациентов с АГ [33]. Данный факт согласуется с тем, что в нашей модели MCV и MCH вошли в число значимых предикторов, и может указывать на вклад изменений морфологии эритроцитов в профиль сердечно-сосудистого риска. При этом выявленные ассоциации следует интерпретировать как маркерные, а не причинно-следственные, поскольку эритроцитарные индексы могут отражать сопутствующие метаболические и воспалительные процессы, влияющие на ремоделирование сердца и сосудов.

В совокупности выявленные нами ассоциации (возраст, RDW-SD, MCV, HGB, MCH) во многом совпадают с данными литературы. Наше исследование дополняет доказательства в пользу того, что эритроцитарные индексы являются доступными маркерами, способными улучшить прогнозирование риска АГ, наряду с традиционными факторами.

К ограничениям настоящей работы следует отнести её ретроспективный характер, моноцентрический дизайн и отсутствие внешней валидации разработанной модели на независимой когорте. Полученное значение AUC=0,99 значительно превышает результаты базовых моделей (0,75–0,77), что требует тщательной проверки на возможную утечку данных через out-of-fold-предсказания мета-модели и подтверждения в проспективных исследованиях с независимыми выборками для исключения возможного переобучения и оценки переносимости модели на иные клинические популяции, в том числе с учётом возможных популяционных и этнических различий в течении АГ [34].

Применение современных методов МО способно повысить точность прогнозирования ССЗ, особенно если в анализ вовлечено большое число новых предикторов. Мы продемонстрировали значимость включения параметров КАК и разработали стекинг-модель, показавшую более высокую дискриминационную способность, по сравнению с классическими подходами, на внутренней тестовой выборке. Учитывая величину полученного значения AUC (0,99) и отсутствие внешней валидации, это преимущество следует рассматривать как предварительное до подтверждения на независимой когорте. Сравнение с литературными данными показывает, что полученная в нашей работе оценка AUC (0,99) формально находится на уровне верхней границы опубликованных значений (0,77–0,92) [5], однако прямое сопоставление ограничено различиями в дизайне, популяции и схемах валидации, а окончательное суждение о сравнительной эффективности возможно только после внешней проверки на независимой когорте. В то же время, как и отмечалось другими авторами, прирост качества относительно простой логистической регрессии в нашем случае составил 22,9%, что соотносится с ожидаемым диапазоном улучшений при использовании ансамблевых методов. Для оценки вклада отдельных предикторов в прогнозирование использовались методы интерпретации на основе перестановочной важности признаков, которые подтвердили ведущую роль возраста и высокую значимость RDW-SD, а также вклад MCV, HGB и MCH. Полученные результаты согласуются с современной концепцией персонализированной медицины [35] и могут способствовать совершенствованию существующих подходов к стратификации сердечно-сосудистого риска [36][37]. Таким образом, полученные данные вписываются в контекст существующих научных работ, а выявленные нами предикторы (возраст, RDW-SD, MCV, HGB, MCH) могут рассматриваться как перспективные маркерные кандидаты для дальнейших исследований механизмов, ассоциированных с развитием АГ.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках государственного задания Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.