У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника риск остеопороза выше, чем в общей популяции. По литературным данным, частота остеопороза при ЯК варьируется от 13 до 42% [1]. Снижение минеральной плотности костной ткани у таких больных имеет многофакторную природу и связывается с хроническим воспалением, приёмом кортикостероидов, нутритивными нарушениями и мальабсорбцией [2]. В современных клинических рекомендациях по лечению ЯК и болезни Крона сформулированы принципы скрининга остеопении и остеопороза [3–5]. Однако многие исследования свидетельствуют о недостаточном соблюдении этих рекомендаций, что повышает риск переломов и осложнённого течения остеопороза [6][7]. В случае необходимости проведения частых, длительных противорецидивных курсов системных ГК при аутоиммунных заболеваниях, включая ЯК, у половины больных формируется стероид-ассоциированный остеопороз [8]. Его патогенез опосредован глюкокортикоидными рецепторами, экспрессируемыми как остеокластами, так и остеобластами [9]. При стероидиндуцированном остеопорозе страдают не только минеральная плотность кости (что хорошо регистрируется денситометрией), но и качество костной ткани вследствие дисбаланса между активностью остеокластов и остеобластов [10]. ГК подавляют адгезивные свойства остеобластов и их прикрепление к матриксным структурам, снижая синтез коллагена I типа и ослабляя минерализацию. Угнетение экспрессии молекул адгезии в остеобластах, лейкоцитах и эпителии — одно из следствий стероидной терапии [11]. Кроме того, прочность межклеточных взаимодействий и кооперация клеток зависят от качества адгезивных процессов [12]. Под влиянием кортикостероидов возрастает активность остеокластов и их способность разрушать коллаген за счёт протеолитических ферментов [11], вследствие чего резорбция кости начинает доминировать над костеобразованием. Остеопороз на фоне ГК представляет серьёзную клиническую проблему и требует разработки эффективных мер профилактики. Клиническая практика нуждается в неинвазивном лабораторном контроле резорбтивного действия ГК с использованием остеомаркёров в доступных биологических средах.

Цель исследования — разработка информативного метода лабораторного мониторинга побочного действия ГК у пациентов с ЯК.

В исследование включено 205 больных (18–44 лет, обоего пола) со среднетяжёлым хроническим рецидивирующим ЯК (К.51 по МКБ-10). Контроль — 25 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу. По локализации поражения выделены: I группа — 118 пациентов с левосторонним колитом, II — 87 с тотальным поражением. При формировании стероидзависимого остеопороза пациенты распределены в подгруппы 1А (n=23) и 2А (n=21); без остеопороза — 1Б (n=95) и 2Б (n=66).

В соответствии с клиническими рекомендациями «Язвенный колит» (2024)1, в период рецидива обеим группам назначали преднизолон внутрь в стартовой дозе 0,75 мг/кг в сутки до достижения клинического эффекта, но не более 12 недель, с последующим ступенчатым снижением на 5 мг каждые 5–7 дней до 5 мг и отменой. При уменьшении дозы до эквивалента 30–40 мг преднизолона подключали месалазин с последующим переходом на поддерживающую терапию месалазином. При повторных рецидивах на фоне месалазина стероиды назначали в комбинации с азатиоприном или 6-меркаптопурином, схема отмены аналогична. При рецидиве на фоне приема тиопуринов при отсутствии противопоказаний и наличии ресурсной возможности рассматривалась возможность биологической терапии или проводили повторный курс ГК (данный вариант менее предпочтителен из-за риска формирования стероидозависимости).

Для исходной оценки клинического статуса применяли критерии Truelove — Witts, индекс Мейо, эндоскопическую активность по Schroeder после колоноскопии. Всем пациентам исходно выполняли денситометрию поясничного отдела, общий и биохимический анализы крови; в сыворотке определяли общий и ионизированный кальций, фосфор, магний, активность костной щелочной фосфатазы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), содержание катепсина К, sRANKL, остеопротегерина; в моче — кальций, фосфор, оксипролин, дезоксипиридинолин; в десневой жидкости — катепсин К. Динамическое исследование тех же показателей (кроме оксипролина и дезоксипиридинолина) проводили после каждого курса ГК, денситометрию повторяли каждые 6 месяцев трижды. Оценивали корреляцию лабораторных маркёров с плотностью L1–L4.

В I группе мужчин — 65 (55%), женщин — 53 (45%); во II — 49 (56%) и 38 (44%) соответственно; всего мужчин 114 (56%), женщин 91 (44%). В контроле — 13 (52%) мужчин, 12 (48%) женщин. Левостороннее поражение отмечено у 118 (57,6%), панколит — у 87 (42,4%); это послужило основой деления на группы. Частота обострений превышала 2 раза в год. Диагноз подтверждался в соответствии с клиническими рекомендациями «Язвенный колит» (2024)2; статус оценивали по Truelove — Witts, индексу Мейо, эндоскопической активности по Schroeder.

Денситометрию проводили в поясничном отделе (L1–L4), с расчётом Т- и Z-критериев в процентах и величинах стандартного отклонения (SD). МПК регистрировалась в соответствии с Клиническими рекомендациями «Остеопороз» (2021), утверждёнными Министерством здравоохранения Российской Федерации3. Трабекулярный костный индекс (ТКИ) определяли с помощью TBS iNsight v2.1. Значения ТКИ ≤1,2 интерпретировали как нарушение микроархитектоники, 1,20–1,35 — частичное повреждение, ≥1,35 — норма.

Общий кальций определяли фотометрически с арсеназо III (Bio Systems, Испания); ионизированный — ионоселективным методом; фосфор — ванадат-молибденовым методом («Lachema», Чехия); магний — фотометрически (Human, Германия); ТРКФ — по скорости гидролиза п-нитрофенилфосфата («Lachema»); ФНО-α — ИФА (BENDER MEDSYSTEMS, Австрия); катепсин К — ИФА (Cloud-Clone Corp., США); sRANKL и остеопротегерин — ИФА (Biomedica, Австрия); щелочную фосфатазу — по скорости гидролиза п-нитрофенилфосфата.

Статистическая обработка выполнена в Statistica 12.0. Нормальность проверяли по Колмогорову — Смирнову; межгрупповые сравнения — критерию Манна — Уитни, внутригрупповые — Вилкоксона. Различия значимы при p<0,05. Прогностическую способность оценивали ROC-анализом с площадью AUC (отлично — 0,9–1,0; очень хорошо — 0,8–0,9; хорошо — 0,7–0,8; удовлетворительно — 0,6–0,7; неудовлетворительно — 0,5–0,6) [13].

Исходно по шкале Truelove — Witts у пациентов обеих групп зафиксирован среднетяжёлый рецидив. При эндоскопии преобладала умеренная активность (93,2 и 92,0% в группах I и II соответственно): выраженная гиперемия и отёк слизистой, сглаженный сосудистый рисунок, контактная кровоточивость, эрозии и язвы округлой и овальной формы. Полный индекс Mayo — Schroeder составил 8,05±0,75 и 8,25±0,89 баллов, соответственно (диапазон 6–9 — среднетяжёлая атака); активность ЯК была сопоставима в группах.

До включения в исследование 5-АСК принимали 94,9% (I группа) и 96,6% (II) пациентов; часто назначались антибиотики; цитостатики ранее получали 40,7% и 73,6% (преимущественно тиопурины — 60,4% и 54,7%, метотрексат — 39,6% и 45,3% в I и II группах соответственно). На момент включения базисная терапия была неэффективна, что послужило основанием для назначения ГК.

Перед началом ГК уровни общего и ионизированного кальция, фосфора в сыворотке, а также фосфор в моче не отличались от контрольных. Однако магний сыворотки был значимо ниже контроля на 15,6% (р=0,036) и 19,8% (р=0,029) в I и II группах. Суточная экскреция кальция с мочой повышена. Исходно в моче отмечено увеличение дезоксипиридинолина, тогда как активность щелочной фосфатазы и ТРКФ в крови не отличалась от нормы.

Уровень ФНО-α исходно был повышен в 17 и 20,6 раза против контроля (р<0,001), что отражало активность воспалительного процесса.

Концентрации sRANKL и остеопротегерина до старта ГК не отличались от контрольных, однако выявлена сильная прямая корреляция между sRANKL и ФНО-α. Таким образом, повышение ФНО-α у больных ЯК сопряжено с изменением уровня растворимых лигандов, активирующих остеокласты. Анализ парных взаимосвязей между sRANKL, ФНО-α, остеопротегерином и ТРКФ показал, что при обострении высокий прирост ФНО-α преимущественно активирует систему RANK–RANKL, что ведёт к стимуляции остеокластов и резорбции. Следовательно, ещё до введения ГК у больных ЯК формируется костная иммунологическая ниша, предрасполагающая к резорбции.

Исходно остеопороз не был выявлен ни в одной группе. К концу наблюдения (после трёх курсов ГК) остеопороз, по данным денситометрии, диагностирован у 19,5% больных I и 24,1% II групп (р>0,05). ТКИ через 6 месяцев значимо снижался: выраженная деградация трабекулярной архитектоники отмечена у 66,9% (I группа) и 86,2% (II) (р<0,05); через 12 месяцев — 81,4% и 95,4% (р<0,05); через 18 месяцев — у всех пациентов. Таким образом, оценка ТКИ оказалась более динамичной и ранней для выявления остеопатии на фоне ГК.

В ходе длительной ГК-терапии наиболее информативным для контроля минерального обмена стало определение ионизированного кальция (табл. 1). Его снижение регистрировалось раньше, чем общего кальция — уже после 2-го курса. В подгруппе 1А значимые изменения наступили после 2-го курса, в 2А — сразу после 1-го; в 1Б и 2Б (без остеопороза) — позднее (после 3-го и 2-го курсов соответственно).

Уровень катепсина К в сыворотке (табл. 2) значимо повышался в I группе после 3-го курса, во II — после 2-го. В подгруппах с остеопорозом (1А, 2А) рост отмечен уже после 1-го курса, а в 1Б и 2Б — позднее; при этом концентрация фермента была выше в подгруппах с остеопорозом на всех этапах (р<0,001).

При системном применении ГК у больных ЯК концентрация катепсина К в десневой жидкости повышалась раньше, чем в сыворотке крови (табл. 3): в I группе — после 2-го курса, во II — уже после 1-го, независимо от наличия остеопороза. Однако в подгруппах 1А и 2А уровни фермента превышали соответствующие подгруппы сравнения, начиная с первого этапа, с формированием статистически значимых различий.

Концентрация sRANKL (табл. 4) повышалась рано: в I группе после 2-го курса, во II — после 1-го, как при наличии, так и при отсутствии остеопороза. Таким образом, наиболее ранние и выраженные изменения маркёров резорбции наблюдались при мониторинге катепсина К в десневой жидкости и sRANKL в сыворотке.

Пошаговый анализ прогностической значимости лабораторных показателей позволил выделить три предиктора высокого риска остеопороза: исходный ФНО-α в крови, катепсин К в десневой жидкости и sRANKL в сыворотке после 1-го курса стероидов.

Пороговый уровень ФНО-α >118 пг/мл до начала ГК повышал риск остеопороза после 3-го курса в 2,8 раза (р<0,001), чувствительность — 93%, специфичность — 67%, AUC=0,858±0,069. Для катепсина К в десневой жидкости после 1-го курса точка разделения — 2,6 пмоль/л (чувствительность — 73%, специфичность — 100%, р<0,001, AUC=0,840±0,083); превышение этого уровня увеличивало риск в 6,4 раза (р<0,001). Для sRANKL после 1-го курса порог >0,302 пмоль/л давал чувствительность 73% и специфичность 93% (р<0,001).

В современной диагностике остеопороза ведущая роль принадлежит денситометрии. Однако при стероидном остеопорозе страдает не только минеральная плотность, но и органический матрикс, что обусловливает риск переломов уже при снижении МПК на 10–12%. Это диктует необходимость в неинвазивных лабораторных методах контроля резорбции. Перспективным представляется определение протеолитических ферментов, разрушающих коллаген, в доступных жидкостях. Основной источник катепсина К — активированные остеокласты, а также макрофаги, дифференцирующиеся в остеокласты. Катепсин К — ключевой фермент резорбции, превосходящий по активности катепсин L и панкреатическую эластазу; его продукция стимулируется провоспалительными цитокинами. В нашем исследовании концентрация катепсина К в десневой жидкости возрастала раньше, чем в сыворотке, что объясняется тесной анатомо-функциональной связью пародонтальной кости и десневой жидкости, где изменения метаболизма проявляются с меньшим латентным периодом. Активация остеокластов под действием ГК опережает денситометрические сдвиги, поэтому оценка протеолитического потенциала десневой жидкости позволяет прогнозировать остеопороз на ранней стадии. Повышение катепсина К — мощный предиктор остеорезорбции; данный феномен ранее не описывался, что подчёркивает новизну работы. Превышение порогового уровня катепсина К после первого курса ГК служит сигналом высокого риска остеопороза, ставит под сомнение целесообразность продолжения стероидной терапии и может служить основанием для перехода на альтернативные методы (например, генно-инженерные биопрепараты). Таким образом, мониторинг катепсина К в десневой жидкости имеет как диагностическое, так и клинико-тактическое значение при лечении ЯК.

Kонфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. Authors declares no conflict of interest.

1. Клинические рекомендации - Язвенный колит – 2024 (29.05.2024) – Утверждены Минздравом РФ.2. Клинические рекомендации - Язвенный колит – 2024 (29.05.2024) – Утверждены Минздравом РФ.3. Клинические рекомендации - Остеопороз – 2021 (21.04.2021) – Утверждены Минздравом РФ