Оценка влияния матриксных эндопептидаз на дифференцировку клинических фенотипов ХОБЛ категории высокого риска обострений

Цель: оценить концентрацию матриксных эндопептидаз ММР-2, ММР-9 и их тканевых ингибиторов ТИМР-1, ТИМР-2 при развитии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) категории высокого риска обострений, провести сравнительный анализ в сопоставлении с клиническим фенотипом заболевания.

Материалы и методы: обследованы 148 пациентов с XOБЛ категории высокого риска обострений: 114 мужчин (77%) и 34 женщины (23%), средний возраст — 64, 41±6, 72 года. Выделены две группы исследования: первая — 75 пациентов с преимущественно бронхитическим фенотипом заболевания (61 мужчина (81%) и 14 женщин (19%) в возрасте от 44 до 72 лет (средний возраст — 64, 0 ± 7, 8 года)),  вторая — 73 с преимущественно эмфизематозным фенотипом (56 мужчин (77%) и 17 женщин (23%) в возрасте от 54 до 72 лет (средний возраст — 64, 4 ± 6, 7 года)). Проведена оценка концентрации ММP-9, ММР-2, ТИМР-1 и ТИМР-2 при развитии ХОБЛ категории высокого риска обострений и в сопоставлении с клиническим фенотипом заболевания «сэндвич»-методом ИФА, в качестве варианта нормы использовали показатели группы контроля (здоровые).

Результаты: развитие ХОБЛ категории высокого риска обострений сопровождается ростом концентрации ММР-2 и ММР-9 на фоне выраженного дисбаланса антипротеазной системы в пользу пропротеолитической активности с недостаточной выработкой ТИМР-1 и угнетением выработки ТИМР-2. При бронхитическом фенотипе определяется увеличение концентрации ММP-9 с 557 нг/мл до 1356 нг/мл, ММP-2 с 198 нг/мл до 213 нг/мл на фоне недостаточной выработки ТIМP-1 (менее 352, 5 нг/мл) и угнетения выработки ТIМP-2 (менее 98 нг/мл). Эмфизематозный фенотип ассоциирован с высокой эластолитической активностью ММP-9 (1357 нг/мл и выше) и ММP-2 (214 нг/мл и выше) на фоне нарастающего дефицита тканевых ингибиторов. Определена высокая (90%) диагностическая значимость уровня ММP-2 для дифференцировки фенотипов.

Заключение: при развитии XOБЛ с частыми обострениями отмечается выраженная эластолитическая активность, максимально выраженная у больных с преимущественно эмфизематозным фенотипом. С целью дифференциальной диагностики клинических фенотипов у больных ХОБЛ категории высокого риска обострений необходимо использовать в качестве лабораторного критерия преимущественно эмфизематозного фенотипа концентрацию ММP-2 с пороговым значением более 214 нг/мл.

1. Драпкина О.М., Концевая А.В., Муканеева Д.К., Смирнова М.И., Анциферова А.А., Лукьянов М.М., и др. Прогноз социально-экономического бремени хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации в 2022 году. Пульмонология. 2022;32(4):507-516. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-507-516

2. Gutiérrez Villegas C, Paz-Zulueta M, Herrero-Montes M, Parás-Bravo P, Madrazo Pérez M. Cost analysis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review. Health Econ Rev. 2021;11(1):31. DOI: 10.1186/s13561-021-00329-9

3. Rehman AU, Hassali MAA, Muhammad SA, Harun SN, Shah S, Abbas S. The economic burden of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Europe: results from a systematic review of the literature. Eur J Health Econ. 2020;21(2):181-194. DOI: 10.1007/s10198-019-01119-1

4. Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Кирюхина Л.Д., Дьякова М.Е. Матриксные металлопротеиназы в патогенезе вентиляционных нарушений респираторной системы у больных с хроническими формами туберкулеза легких. Туберкулез и болезни легких. 2022;100(10):22-29. DOI: 10.21292/2075-1230-2022-100-10-22-29

5. Young D, Das N, Anowai A, Dufour A. Matrix Metalloproteases as Influencers of the Cells' Social Media. Int J Mol Sci. 2019;20(16):3847. DOI: 10.3390/ijms20163847

6. Авдеев С.Н., Лещенко И.В., Айсанов З.Р. Новая концепция и алгоритм ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2023;33(5):587-594. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-5-587-594

7. Маркелова Е.В., Здор В.В., Романчук А.Л., Бирко О.Н. Матриксные металлопротеиназы их взаимосвязь с системой цитокинов, диагностический и прогностический потенциал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2016;2:11-22. DOI: 10.14427/jipai.2016.2.23 Klinicheskie rekomendacii. Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh 2024-2025-2026 (19.12.2024). Minzdrav RF

8. Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Гаврилов П.В., Павлова М.В., Дьякова М.Е., Соколович Е.Г. Прогностическая роль показателей системы матриксные металлопротеиназы/ингибиторы в оценке характера репаративных изменений легочной ткани при инфильтративном туберкулезе легких. Туберкулез и болезни легких. 2018;96(9):38-44. DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-38-44

9. McGuinness AJ, Sapey E. Oxidative Stress in COPD: Sources, Markers, and Potential Mechanisms. J Clin Med. 2017;6(2):21. DOI: 10.3390/jcm6020021.

10. Gilowska I, Kasper Ł, Bogacz K, Szczegielniak J, Szymasek T, Kasper M, et al. Impact of Matrix Metalloproteinase 9 on COPD Development in Polish Patients: Genetic Polymorphism, Protein Level, and Their Relationship with Lung Function. Biomed Res Int. 2018;2018:6417415. DOI: 10.1155/2018/6417415

11. Celli BR, Fabbri LM, Aaron SD, Agusti A, Brook R, Criner GJ, et al. An Updated Definition and Severity Classification of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations: The Rome Proposal. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(11):1251-1258. DOI: 10.1164/rccm.202108-1819PP

12. Wells JM, Parker MM, Oster RA, Bowler RP, Dransfield MT, Bhatt SP, et al. Elevated circulating MMP-9 is linked to increased COPD exacerbation risk in SPIROMICS and COPDGene. JCI Insight. 2018;3(22):e123614. DOI: 10.1172/jci.insight.123614

13. Gharib SA, Manicone AM, Parks WC. Matrix metalloproteinases in emphysema. Matrix Biol. 2018;73:34-51. DOI: 10.1016/j.matbio.2018.01.018

14. Dey T, Kalita J, Weldon S, Taggart CC. Proteases and Their Inhibitors in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Clin Med. 2018;7(9):244. DOI: 10.3390/jcm7090244

15. Pandey KC, De S, Mishra PK. Role of Proteases in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Front Pharmacol. 2017;8:512. DOI: 10.3389/fphar.2017.00512

16. Nielsen SH, Willumsen N, Brix S, Sun S, Manon-Jensen T, Karsdal M, et al. Tumstatin, a Matrikine Derived from Collagen Type IVα3, is Elevated in Serum from Patients with Non-Small Cell Lung Cancer. Transl Oncol. 2018;11(2):528-534. DOI: 10.1016/j.tranon.2018.02.005

17. Attaway AH, Welch N, Hatipoğlu U, Zein JG, Dasarathy S. Muscle loss contributes to higher morbidity and mortality in COPD: An analysis of national trends. Respirology. 2021;26(1):62-71. DOI: 10.1111/resp.13877