Гендерные различия в кардиометаболическом профиле у лиц молодого возраста: 10-летнее проспективное наблюдение

Введение

Современная парадигма превентивной медицины рассматривает возраст 18–44 года как критическое «окно возможностей» для предотвращения будущих кардиометаболических катастроф [1][2]. Наличие факторов риска в этот период запускает каскад субклинических изменений в органах-мишенях, определяющих траекторию старения организма [3][4]. Традиционные шкалы (SCORE2) ориентированы на краткосрочный прогноз и недооценивают пожизненный риск, что ограничивает возможности ранней профилактики [5][6]. Прогностическая значимость факторов риска существенно варьируется в зависимости от пола [1][3]. Гендерные различия в распределении жировой ткани и активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) модулируют характер ремоделирования органов-мишеней [1][4]. Полиморфные варианты генов РАС (ACE, AGT, AGTR1) выступают «амплификаторами» неблагоприятных воздействий, однако их вклад в развитие метаболического синдрома (МС) у лиц молодого возраста в России изучен недостаточно [7][8]. Особую значимость приобретает оценка субклинического поражения сердца, сосудов и почек как объективных маркеров биологического возраста. Существующие прогностические модели не интегрируют данные о морфофункциональном состоянии органов с метаболическими и генетическими маркерами, что ограничивает возможности персонализированной стратификации риска [9][10]. В российской популяции наблюдается дефицит комплексных исследований, оценивающих взаимосвязь кардиометаболического риска, адипокинового профиля и генетики РАС с учётом гендерного диморфизма [1][4]. Отсутствие моделей прогнозирования МС для данной группы препятствует разработке эффективных программ первичной профилактики [1][10]. Высокая медико-социальная значимость предотвращения преждевременной инвалидизации и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний определяет актуальность данного исследования [1][8].

Цель исследования — провести сравнительную оценку кардиометаболического профиля, адипокинового статуса и прогностическую значимость изучаемых показателей у лиц мужского и женского пола молодого возраста в 10-летнем проспективном наблюдении.

Материалы и методы

Исследование имело гибридный дизайн, состоящий из одноцентрового поперечного среза («cross-sectional study») и проспективного когортного наблюдения. Работа проводилась в период с 2013 по 2016 гг. с последующим наблюдением через 10 лет на базе кафедры факультетской терапии ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» (ЮУГМУ) Минздрава России. Клиническая часть исследования реализована в амбулаторном звене ГАУЗ «Городская клиническая больница №11 г. Челябинск».

Проведение исследования было официально одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (выписка из протокола № 11 от 07.11.2013, с изменениями № 7 от 22.02.2019, протокол № 8 от 15.09.2023). Дизайн и методы обследования полностью соответствовали этическим стандартам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2013 г.) и принципам надлежащей клинической практики (GCP). До начала любых диагностических манипуляций каждый потенциальный участник получил исчерпывающую информацию о целях работы и подписал добровольное информированное согласие на участие и обработку персональных данных.

В исследование включались лица молодого возраста, отобранные методом сплошной выборки по мере их обращения к врачу-терапевту или кардиологу.

Критерии включения: возраст от 18 до 44 лет на момент включения; наличие подписанного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: установленные диагнозы сахарного диабета 1-го и 2-го типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек; системные заболевания соединительной ткани; онкологические заболевания, выявленные в последние 5 лет; тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе; установленные инфекции (туберкулез, вирусные гепатиты и ВИЧ); ментальные и психические расстройства; периоды беременности и лактации.

Для оценки прогнозирования метаболического синдрома был выполнен расчёт объёма выборки. Планировалось сравнение двух независимых групп (мужчины и женщины) по частоте развития МС с использованием двустороннего критерия при уровне значимости 0,05 и мощности не менее 80%. Расчёт показал, что минимальный объём выборки в каждой группе должен составлять не менее 100 человек. Для компенсации возможного выбывания объем выборки был увеличен до 120 обследованных в каждой группе.

Всего в исследование был включён 251 участник. В рамках анализа гендерных различий вся совокупность разделена на две основные группы: первую группу составили 124 мужчины (медиана возраста 27 [ 21–36] лет), во вторую группу вошли 127 женщин (медиана возраста 35 [ 26–41] лет).

Клиническое обследование. Протокол клинического осмотра включал сбор жалоб, детальный анализ анамнеза жизни и заболевания, физикальное обследование. Антропометрия: измерение роста и веса с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле (кг/м²). Окружность талии (ОТ) фиксировали на середине расстояния между гребнем подвздошной кости и нижним ребром. Критерием абдоминального ожирения считали ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин. Измерение артериального давления (АД) проводилось аускультативным методом Короткова после 5-минутного отдыха. Диагноз артериальной гипертензии (АГ) устанавливался при значениях систолического АД (САД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт. ст.

Лабораторная диагностика. Забор венозной крови осуществлялся строго натощак (после 8–12-часового голодания). Метаболический профиль: определение концентрации глюкозы плазмы, гликированного гемоглобина (HbA1c), липидного спектра (общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП)), уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина. Уровень липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) рассчитывался по формуле Фридвальда. Коагуляционные тесты: оценка параметров коагуляционного гемостаза с определением протромбинового, тромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена. Гормонально-цитокиновый статус: определение уровней инсулина, лептина, адипонектина, ингибитора активации плазминогена 1 типа (PAI-1), интерлейкинов (IL-1β, 6, 8, 10) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) методом твердофазного ИФА.

Статистический анализ. Статистическая обработка выполнена с использованием пакетов MedCalc® (версии 22.0) и веб-приложения SNPStats. Критический уровень значимости принимали равным 0,05. Для оценки соответствия распределения количественных признаков закону нормального распределения использовали критерий Шапиро – Уилка и критерий Колмогорова – Смирнова. Для признаков с нормальным распределением результаты представлены как M±SD, при отклонении от нормального — как Me [ Q1–Q3]. Для сравнения двух независимых групп применяли t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна – Уитни. Сравнение частот качественных признаков выполняли с использованием критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Для оценки динамики количественных показателей через 10 лет применяли парный t-критерий Стьюдента или T-критерий Вилкоксона. Для построения прогностической модели развития МС использовали метод бинарной логистической регрессии. Диагностическую значимость оценивали методом ROC-анализа.

Результаты

За десятилетний период наблюдения у лиц молодого возраста обоего пола зафиксирована статистически значимая отрицательная динамика антропометрических показателей, характеризующих нарастание массы тела и абдоминального ожирения (табл. 1).

У мужчин и женщин отмечено достоверное увеличение ИМТ (у мужчин: с 26,3 [ 23,4–29,1] до 27,3 [ 25,3–28,7] кг/м², p=0,025; у женщин: с 24,0 [ 20,9–30,5] до 27,3 [ 24,0–33,0] кг/м², p<0,001), окружности талии (p<0,001) и индекса ОТ/рост² (p<0,001). При этом у женщин темпы прироста ИМТ были более высокими, что привело к нивелированию исходных межгендерных различий по данному показателю к концу наблюдения.

Анализ адипоцитокинового профиля продемонстрировал значимую вариабельность в зависимости от пола. У молодых женщин зафиксированы более высокие уровни лептина (21,5 [ 13,6–45,2] против 15,5 [ 4,4–16,2] нг/мл; p<0,001), адипонектина (8,9 [ 7,5–11,0] против 7,9 [ 4,9–10,0] мкг/мл; p=0,001) и лептин/адипонектинового соотношения (2,24 [ 1,25–4,16] против 0,98 [ 0,50–2,49]; p<0,001) в сыворотке крови, в то время как у мужчин наблюдались достоверно более высокие сывороточные концентрации PAI-1 (399,7 [ 264,1–597,9] против 342,3 [ 221,9–453,5] нг/мл; p=0,017). Концентрация фибриногена была достоверно выше у женщин: 3,94 [ 3,41–4,52] против 3,42 [ 2,85–3,99] г/л у мужчин (p<0,001). По уровням интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10) и ФНО-α статистически значимых различий в общей выборке не установлено. Особый интерес представляют данные подгруппового анализа лиц с метаболическим синдромом (МС). У мужчин с МС (n=45) в сравнении с женщинами с МС (n=36) на фоне более низких значений лептина (13,0 пг/мл против 71,2 пг/мл; p<0,001) и адипонектина (6,8 мкг/мл против 9,7 мкг/мл; р=0,031) выявлены достоверно более высокие уровни провоспалительного маркера ФНО-α (6,6 [ 5,6–8,3] пг/мл против 5,6 [ 5,2–6,7] пг/мл; p=0,045). Наиболее высокие значения лептин/адипонектинового соотношения установлены у женщин с МС — 8,0 [ 4,3–9,7] против 2,3 [ 1,0–5,8] у мужчин с МС (p<0,001).

При оценке изменений частоты основных кардиометаболических факторов риска и кардиометаболических заболеваний выявлены разнонаправленные тенденции (табл. 2).

Частота абдоминального ожирения увеличилась в обеих группах, однако статистически значимый прирост отмечен только у мужчин. Ожидаемым явилось нарастание частоты гиперлипидемии и нарушений гликемии натощак, частота которых увеличилась более чем в 2,5 раза у мужчин и почти в 3 раза у женщин. Наиболее драматичные изменения коснулись частоты курения: прирост составил 19,8% у мужчин и 32,7% у женщин. Частота МС возросла в обеих группах, причём у женщин динамика достигла статистической значимости. За десятилетний период впервые зарегистрированы случаи сахарного диабета 2-го типа: у 4,8% мужчин и 2,4% женщин. Парадоксальным на первый взгляд выглядит снижение частоты артериальной гипертензии (у мужчин на 17,7%, у женщин на 18,9%). Данный феномен, вероятно, обусловлен наличием транзиторной АГ 1‑й степени и «гипертензии белого халата» при первичном обследовании, эффектом лечения и естественной регрессией начальных форм на фоне модификации образа жизни.

Для оценки независимых предикторов МС спустя 10 лет была построена модель бинарной логистической регрессии с включением пяти переменных: уровень ХС-неЛПВП (ммоль/л), возраст (лет), пол (мужской/женский), концентрация лептина (нг/мл) и уровень фибриногена (г/л). Полученная модель оказалась статистически значимой (χ²=94,95; df=5; p<0,001) и объясняла от 46,5% (R² Кокса-Снелла) до 62,0% (R² Найджелкерка) дисперсии зависимой переменной. Тест Хосмера – Лемешова подтвердил хорошую калибровку модели (χ²=10,66; df=8; p=0,222). Наибольший вклад вносила переменная «Пол» (коэффициент 2,49; Wald=14,80; p=0,0001): отношение шансов составило 12,12 (95% ДИ 3,40–43,20), что указывает на многократное повышение вероятности МС у мужчин по сравнению с женщинами. Повышение уровня ХС-неЛПВП на одну единицу увеличивало шансы МС в 2,03 раза (ОШ=2,03; 95% ДИ 1,19–3,44; p=0,0088). Возраст также являлся значимым фактором: каждый дополнительный год жизни повышал шансы на 8,9% (ОШ=1,09; 95% ДИ 1,02–1,16; p=0,0074). Концентрация лептина ассоциировалась с увеличением шансов на 7,1% на единицу измерения (ОШ=1,07; 95% ДИ 1,04–1,11; p<0,0001). Уровень фибриногена также был значимым предиктором (ОШ=2,10; 95% ДИ 1,22–3,63; p=0,0075).

Оценка операционных характеристик разработанной модели подтвердила её высокую предсказательную ценность: при стандартном пороге классификации p=0,5 точность прогноза составила 80,3%. Показатели чувствительности и специфичности достигли 76,7% и 83,5% соответственно. Величина площади под ROC-кривой (AUC), составившая 0,911 (95% ДИ 0,854–0,951), свидетельствует об отличном дискриминационном потенциале полученной математической модели.

Итоговое уравнение логистической регрессии приняло следующий вид: logit(p) = –10,56 + 0,71 × ХС-неЛПВП + 0,09 × Возраст + 2,49 × пол (мужской) + 0,07 × Лептин + 0,74 × Фибриноген.

В ходе анализа прогностического вклада отдельных маркеров было установлено, что уровень лептина обладает значимой связью с риском формирования МС (AUC = 0,734; 95% ДИ 0,656–0,802; p < 0,0001). С помощью индекса Юдена (J = 0,4193) определён критический порог концентрации лептина >29,1 нг/мл, обеспечивающий специфичность на уровне 89,87% при чувствительности 52,05%. При этом в женской когорте диагностическая ценность лептина оказалась существенно выше: AUC составила 0,875 (95% ДИ 0,787–0,937; p<,001), а использование аналогичного порога отсечки (>29,1 нг/мл) позволило достичь баланса чувствительности (78,4%) и специфичности (87,8%).

Для мужской популяции наиболее информативным предиктором МС выступил показатель ХС-неЛПВП: площадь под ROC-кривой составила 0,798 (95% ДИ 0,716–0,865; p<0,001). Оптимальное пороговое значение для данного маркера было зафиксировано на уровне >3,76 ммоль/л, что обеспечило чувствительность 68,3% и специфичность 85,7%.

Обсуждение

Проведённое исследование подтвердило гипотезу о гендерном диморфизме в формировании профиля кардиометаболического риска у лиц молодого возраста. Несмотря на то, что в мужской когорте исходно зафиксированы более выраженные антропометрические признаки абдоминального ожирения (высокие значения ИМТ, ОТ и индекса ОТ/ОБ) и более высокие цифры систолического АД, структурно-функциональный ответ органов-мишеней у женщин оказался более агрессивным. В частности, именно в женской группе была выявлена парадоксально высокая частота эксцентрического ремоделирования миокарда ЛЖ (13,4% против 4,0% у мужчин; p=0,013) и субклинического снижения фильтрационной функции почек (11,8% при полном отсутствии такового у мужчин; p<0,001).

Полученные нами закономерности коррелируют с выводами Zhernakova D.V. и соавт. (2022), которые на примере масштабной когорты Lifelines обосновали нелинейный характер эволюции факторов риска в зависимости от пола [11]. Установленное нами нивелирование исходных различий по ИМТ к исходу 10-летнего наблюдения объясняется описанным в литературе феноменом ускоренной метаболической деградации у женщин после 35–40 лет.

Специфику мужского кардиометаболического фенотипа во многом определяет выявленная высокая распространённость гиперурикемии (ОР 4,15; p<0,001) и её тесная сопряженность с атерогенной дислипидемией (ОШ 25,7; p=0,002). Эти данные находят отражение в работах Liu R. и соавт. (2021), где мужской пол рассматривается как независимый детерминант нарушений обмена мочевой кислоты, потенцирующих риск сосудистых катастроф [12].

Анализ адипокинового статуса определил фундаментальные различия патогенеза: женский профиль характеризуется существенным преобладанием уровней лептина (21,5 против 15,5 нг/мл), адипонектина и их прогностически значимого соотношения (2,24 против 0,98; p<0,001).

Биологической основой выявленного полового диморфизма служат данные мета-анализа Rocha A.R.F. et al. (2025), согласно которым гормональный фон, в частности уровень эстрогенов, напрямую модулирует экспрессию генов лептина (LEP) и адипонектина (ADIPOQ) [13]. Полученные нами результаты позволяют говорить о принципиально разных патогенетических путях формирования МС в зависимости от пола. Если в мужской когорте развитие МС ассоциировано преимущественно с системным провоспалительным ответом, что подтверждается высокими концентрациями ФНО-α (6,6 пг/мл) и PAI-1, то у женщин ведущим звеном патогенеза выступает дисфункция жировой ткани с превалирующей ролью гиперлептинемии [14].

Практическая значимость работы определяется разработкой математического алгоритма стратификации риска, объединившего несколько независимых предикторов: возраст, пол, сывороточные концентрации ХС-неЛПВП, лептина и фибриногена. Исключительная предсказательная сила модели (AUC = 0,911) и её воспроизводимость (80,3% верных прогнозов) позволяют рассматривать данный инструмент как надежную основу для реализации стратегий персонализированной профилактики. Использование предложенных нами пороговых значений (cut-off) — уровня лептина >29,1 нг/мл для женщин и ХС-неЛПВП >3,76 ммоль/л для мужчин — обеспечивает высокую точность идентификации пациентов группы риска.

Заключение

Проведённое исследование позволило обосновать концепцию выраженного гендерного диморфизма в формировании кардиометаболического профиля лиц молодого возраста. Выявленная в ходе десятилетнего проспективного наблюдения прогредиентная отрицательная динамика основных факторов кардиометаболического риска подтверждает гипотезу о необходимости активного мониторинга и их коррекции на этапе «окна возможностей» (18–44 года), вне зависимости от исходного состояния пациента.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ «Предикторы развития кардиометаболических заболеваний у лиц молодого возраста» МД-3382.2019.7.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.