Effect of testosterone on endothelial function in men with type 2 diabetes mellitus

Objective: to study the effect of testosterone (T) levels on laboratory and instrumental markers of endothelial dysfunction (ED). Materials and methods: the study included 276 male patients with type 2 diabetes mellitus (DM). General clinical studies were carried out, analysis of parameters of carbohydrate metabolism, the content of hormones (total T, SHBG, free T, estradiol, LH, FSH, prolactin, TSH, DHEA) were performed. Endothelial secretory function was assessed using markers such as: nitric oxide (NO), endothelial NO synthase type 3, endothelin, ICAM-1, VCAM-1, p- and e-selectins, cadherin, PAI-1, VEGF-1. Additionally, the content of biologically active substances affecting endothelial function was studied: homocysteine B, C-reactive protein (CRP), osteoprotegerin, leptin, resistin, adiponectin. The vasomotor function of the endothelium was assessed by ultrasound examination of the endothelium-dependent vasodilation (EDVD) of the brachial artery (BA) during the reactive hyperemia test; in addition, the thickness of the intima-media complex (TIM) of the carotid arteries was measured. Correlation analysis was performed using Spearman’s method. Results: the level of total T is interrelated with the instrumental parameters of the endothelial function: the TIM of the carotid arteries (r = -0.26; p = 0.009), the time of maximum BA vasodilation development (r = -0.41; p <0.001), EDVD (r = 0 , 28; p = 0.004), as well as laboratory markers of ED: ICAM-1 (r = -0.45; p <0.001), VCAM-1 (r = -0.29; p <0.001), cadherin (r = -0.36; p <0.001), NO (r = 0.32; p = 0.002), VEGF (r = -0.23; p = 0.001), CRP (r = -0.29; p <0.001) and adipohormones: leptin (r = -0.26; p = 0.01), resistin (r = -0.24; p <0.001) and adiponectin (r = 0.28; p = 0.007). Conclusion: T deficiency is associated with a deterioration in the vasomotor function of the endothelium: a decrease in EDVD along with an increase in the time of maximum BA vasodilation development and impaired endothelial secretory function: an increase in the concentrations of VCAM-1, ICAM-1, cadherin, VEGF and, on the contrary, a decrease in NO levels. A decrease in T levels is accompanied by an increase in the content of CRP, resistin, leptin and a decrease in adiponectin, which aggravates the dysfunction of the endothelium.

1. IDF diabetes atlas, 9th edition 2019. International Diabetes Federation. IDF, 2020.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.

3. Maric-Bilkan C. Sex differences in micro- and macro-vascular complications of diabetes mellitus. Clin Sci (Lond). 2017;131(9):833-846. doi:10.1042/CS20160998

4. Kautzky-Willer A, Harreiter J, Pacini G. Sex and Gender Differences in Risk, Pathophysiology and Complications of Type 2 Diabetes Mellitus. Endocr Rev. 2016;37(3):278-316. doi:10.1210/er.2015-1137

5. Zhang J, Li X, Cai Z, Li H, Yang B. Association between testosterone with type 2 diabetes in adult males, a meta-analysis and trial sequential analysis. Aging Male. 2020;23(5):607-618. doi: 10.1080/13685538.2018.1557139

6. Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Распространенность синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 в условиях рутинной клинической практики. Сахарный диабет. 2019;22(2):127-130. doi: 10.14341/DM9944.

7. Jones TH, Kelly DM. Randomized controlled trials - mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system. Asian J Androl. 2018;20(2):120-130. doi: 10.4103/aja.aja_6_18

8. Lucas-Herald AK, Alves-Lopes R, Montezano AC, Ahmed SF, Touyz RM. Genomic and non-genomic effects of androgens in the cardiovascular system: clinical implications. Clin Sci (Lond). 2017;131(13):1405-1418. doi: 10.1042/CS20170090

9. Chistiakov DA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, Grechko AV, Orekhov AN. Role of androgens in cardiovascular pathology. Vasc Health Risk Manag. 2018;14:283-290. doi: 10.2147/VHRM.S173259

10. Torres-Estay V, Carreño DV, San Francisco IF, Sotomayor P, Godoy AS, Smith GJ. Androgen receptor in human endothelial cells. J Endocrinol. 2015;224(3):R131-7. doi: 10.1530/JOE-14-0611

11. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Коган М.И. Взаимосвязь полиморфизма гена рецептора андрогенов и функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2015;4:28-33. Doi: 10.14341/DM7622.

12. Godo S, Shimokawa H. Endothelial Functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(9):e108-e114. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309813

13. Triggle CR, Ding H, Marei I, Anderson TJ, Hollenberg MD. Why the endothelium? The endothelium as a target to reduce diabetes-associated vascular disease. Can J Physiol Pharmacol. 2020;98(7):415-430. doi: 10.1139/cjpp-2019-0677.

14. Хрипун И.А., Воробьев С.В., Моргунов М.Н., Коган М.И. Функция эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, не имеющих клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Сахарный диабет. 2016;19(5):383-387. doi: 10.14341/DM8017.

15. Polovina MM, Potpara TS. Endothelial dysfunction in metabolic and vascular disorders. Postgrad Med. 2014;126(2):38-53. doi: 10.3810/pgm.2014.03.2739

16. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi: 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc

17. Nambi V, Chambless L, He M, Folsom AR, Mosley T, Boerwinkle E, et al. Common carotid artery intima-media thickness is as good as carotid intima-media thickness of all carotid artery segments in improving prediction of coronary heart disease risk in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Eur Heart J. 2012;33(2):183-90. doi: 10.1093/eurheartj/ehr192

18. Хрипун И.А., Моргунов М.Н., Воробьев С.В., Терентьев В.П., Коган М.И. Эндотелиальная дисфункция и сахарный диабет 2 типа: новые маркеры ранней диагностики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(5):59-63. Doi: 10.15829/1728-8800-2016-5-59-63.

19. Lei J, Vodovotz Y, Tzeng E, Billiar TR. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular system. Nitric Oxide. 2013;35:175-85. doi: 10.1016/j.niox.2013.09.004

20. Степанова Т.В., Иванов А.Н., Терешкина Н.Е., Попыхова Э.Б., Лагутина Д.Д. Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы). Клиническая и лабораторная диагностика. 2019;64(1):34-41. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-1-34-41

21. Хрипун И.А., Дзантиева Е.О., Воробьев С.В., Гусова З.Р., Моргунов М.Н., Белоусов И.И., и др. Маркеры эндотелиальной дисфункции у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и их клиническое значение. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2016;11(3):470-472. DOI 10.14300/mnnc.2016.11108.

22. Руководство по кардиологии в четырех томах. Том 2: Методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. Под ред. Е.И. Чазова. М.: Практика, 2014.

23. Jabeen F, Fawwad A, Rizvi HA, Alvi F. Role of platelet indices, glycemic control and hs-CRP in pathogenesis of vascular complications in type-2 diabetic patients. Pak J Med Sci. 2013;29(1):152-6. doi: 10.12669/pjms.291.2592.

24. Стрюк Р.И., Свиридова М.И., Мкртумян А.М., Голикова А.А. С-реактивный белок как показатель риска сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа и его коррекция. Клиническая медицина. 2016;94(9):683-687. DOI: 10.18821/0023-2149-2016094-9-683-687

25. Katsiki N, Mikhailidis DP, Banach M. Leptin, cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(7):1176-1188. doi:10.1038/aps.2018.40

26. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И., Галкин Р.А. Резистин – маркер сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение и метаболизм. 2017;14(4):5-9. doi: 10.14341/omet201745-9

27. Acquarone E, Monacelli F, Borghi R, Nencioni A, Odetti P. Resistin: A reappraisal. Mech Ageing Dev. 2019;178:46-63. doi:10.1016/j.mad.2019.01.004

28. Park HK, Kwak MK, Kim HJ, Ahima RS. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017;32(2):239-247. doi: 10.3904/kjim.2016.229

29. Achari AE, Jain SK. Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2017;18(6):1321. doi: 10.3390/ijms18061321

30. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. Гипоадипонектинемия – маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением. Эндокринология: Новости, Мнения, Обучение. 2018;7(2):35-45.