Поражение сердца у больных с ревматоидным артритом

Введение

Поражение сердца у больных ревматоидным артритом — насколько актуальна эта проблема сегодня? Имеют ли клиническое значение выявляемые нарушения? Начнем обсуждение этих вопросов с установленных в настоящее время фактов и попытаемся уточнить механизмы происходящих изменений в сердце.

Итак, ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием суставов, которое поражает 0,5–2,0% населения мира. При РА в патологический процесс вовлекаются практически все суставы с развитием скованности, боли, нарушением структуры и функции суставов, вплоть до анкилозов. При этом РА является системным процессом с поражением не только суставов, но и различных внутренних органов, включая сердце. До недавнего времени считалось, что поражение сердца при РА клинически незначимо, однако в последние годы было установлено, что у пациентов с РА снижается продолжительность жизни на 7–10 лет, а риск коронарной болезни или инфаркта миокарда сопоставим с таковым при сахарном диабете [1]. У пациентов с РА примерно на 50% выше риск развития сердечно-сосудистых событий [1] и сердечно-сосудистой смерти [2]. Величина этих рисков отличается в различных исследованиях, что обусловлено особенностями когорт включенных пациентов, особенностями и эффективностью проводившейся терапии, временем наблюдения [3][4]. Имеются данные о величине объединённого относительного риска 1,68 для инфаркта миокарда и 1,87 для застойной сердечной недостаточности [5], а в другом исследовании пациенты с РА имели повышенный риск инфаркта миокарда с отношением шансов (ОШ) 2,50 (95% ДИ; 0,77–8,14) [6], на 60% более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с населением в целом [6]. Таким образом, можно сделать заключение, что сам РА является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и развития сердечно-сосудистых осложнений, а поражение сердца у пациентов с РА является клинически значимым [7].

Особенности поражения сердца у больных ревматоидным артритом

Какие основные пути поражения сердца у больных РА? Первый путь — поражение коронарных артерий с формированием ишемической болезни сердца. Разрыв атеросклеротических бляшек может вызвать образование тромбов, которые могут локально блокировать коронарные кровеносные сосуды и приводить к острому коронарному синдрому. Недостаточное поступление кислорода в миокард может привести к дисфункции кардиомиоцитов, что определяет снижение сократительной функции сердечной мышцы. Поражение коронарных артерий может проявляться стенокардией, приводить к развитию кардиомиопатии или аритмии. В острой форме полная окклюзия крупных артерий может привести к инфаркту миокарда и внезапной сердечной смерти [8].

Другой путь поражения сердца — развитие неишемической болезни сердца с изменениями клеточного состава и структуры сердечной мышцы. Кардиомиопатия представляет собой наиболее распространенный тип неишемической болезни сердца, при которой развивается гипертрофия миокарда желудочков, а сам миокард становится жестким [8].

У большинства пациентов с РА в течение многих лет, особенно на фоне боли в суставах, скованности, ограничения физической активности клиническая симптоматика, характерная для поражения коронарных артерий и миокарда, не выступает на первый план, что, по-видимому, и является основой для мнения о клинически незначимом поражении сердца. Однако современные диагностические возможности позволяют выявлять субклинические и бессимптомные изменения в сердце на самых ранних этапах развития РА, обеспечивают точное представление о структуре и функциях сердечно-сосудистой системы. Так, результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) у пациентов с РА без диагноза сердечно-сосудистых заболеваний свидетельствуют, что практически у 50% пациентов уже имеются признаки фиброза или воспаления миокарда [9][10]. Изменения в миокарде являются причиной выявляемой увеличенной массы миокарда левого желудочка у пациентов с РА без артериальной гипертонии и других ССЗ [11], а гипертрофия миокарда может на определенном этапе сопровождаться снижением сократительной функции. Примечательно, что снижение систолической и диастолической функций левого желудочка установлено у 50% пациентов с РА без клинических признаков сердечной недостаточности [12][13]. У пациентов без клинически выраженного сердечного повреждения установлено ухудшение систолической функции левого желудочка, оцениваемой по деформации миокарда левого желудочка, измеренной с помощью отслеживания характеристик магнитного резонанса сердца [9–12].

Важным является установленный факт формирования концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с РА ещё до клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний и в отсутствие общих сердечно-сосудистых факторов риска [13]. При изучении деформации миокарда во время сокращения и релаксации желудочков, используя эхокардиографию слежения (STE), установлено, что продольная структура стенки левого и правого желудочков на систолическом пике значительно ухудшается у пациентов с сохранённой диастолической функцией. Этот результат сохранялся после корректировки на возраст, пол, артериальное давление, ИМТ и сердечный ритм, после сравнения пациентов с контролем [13].

У пациентов с РА выявлены субклинические изменения и в коронарной микроциркуляции [14]. Так, при измерении резерва потока миокарда установлено, что у трети пациентов с РА без клинических сердечно-сосудистых проявлений имеется сердечная микрососудистая дисфункция [14][15]. В отсутствие клинических проявлений поражения коронарных артерий у пациентов с РА имеются более высокие распространённость, степень и тяжесть всех типов коронарных бляшек, измеренных с помощью КТ-ангиографии. При этом у пациентов с РА в два раза чаще развиваются эпизоды «немого» (нераспознанного) инфаркта миокарда. Эти субклинические изменения в миокарде и в коронарных артериях являются причиной серьезных ишемических и неишемических осложнений [5][6]. Ишемическая болезнь сердца является важной причиной сердечно-сосудистой смерти у пациентов с РА [5–8][16–18].

Нарушение ритма сердца и проводимости у больных ревматоидным артритом

У пациентов с РА в два раза выше риск внезапной сердечной смерти, при этом у них реже имеются клинические проявления стенокардии. В общей популяции внезапная сердечная смерть обычно вызывается фатальными аритмиями, которые являются результатом электрофизиологических нарушений в сердце. У пациентов с ранним артритом встречаемость удлиненного интервала QTc не выше, чем в популяции лиц без артрита, но со временем при продолжающемся процессе у них прогрессирует проаритмическая пролонгация QTc [19–21]. Основным патофизиологическим механизмом, лежащим в основе удлинения QTc, является системное воспаление, действующее как косвенно, ускоряя развитие сердечно-сосудистых заболеваний, так и непосредственно, влияя на электрофизиологию сердца. Установлено, что воспалительные цитокины интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1) вызывают глубокие изменения в экспрессии и функции калиевых и кальциевых каналов с увеличением потенциала действия, что приводит к удлинению интервала QT [19-25]. Так, было установлено, что у пациентов с РА уровни циркулирующих воспалительных цитокинов коррелируют с продолжительностью QTc [19-21].

Известно, что длина QTc является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Как умеренное (QTc 420–440 мсек), так и значительное удлинение QTc (> 440 мсек) являются прогностическими факторами смертности от всех причин в здоровых популяциях среднего возраста. У пациентов с РА установлено, что увеличение интервала QTc на 50 мс связано с удвоением риска общей смертности, ассоциация опосредована уровнями СРБ [19-21].

Нарушения проводимости у больных РА в целом встречаются чаще, чем нарушения ритма [19]. При этом нарушения ритма имеют различные патофизиологические механизмы, наиболее важными из которых являются воспаление миокарда и фиброз. Воспалительные процессы и окислительный стресс приводят к некрозу кардиомиоцитов с последующим электрическим и структурным ремоделированием. Хроническое воспаление приводит к вегетативной дисфункции, а именно гиперактивации симпатической нервной системы и снижению парасимпатической функции. Аритмии, опосредованные аутоантителами и лекарственными препаратами, также часто наблюдаются у больных с РА [22-25]. В тоже время установлено, что у пациентов с РА на фоне терапии тоцилизумабом (антитела против рецептора ИЛ-6) происходит быстрое (в течение 3 месяцев) и значительное укорочение QTc, которое коррелировало со снижением уровня СРБ [26]. Исследование большой группы женщин с РА продемонстрировало, что воспаление, оцениваемое по уровням циркулирующего ИЛ-6, сильнее коррелирует с фатальными, чем нефатальными сердечно-сосудистыми событиями [26].

Фиброз предсердий рассматривается как общий признак клинической фибрилляции предсердий (ФП) и признак аритмогенного структурного ремоделирования миокарда. Заболеваемость ФП у пациентов с РА на 40% выше, чем в общей популяции, может возникать в любое время в течение заболевания, даже может быть первым проявлением болезни [19]. Хотя патофизиология ФП при РА сложна, однако системное воспаление, вызывающее повышение концентрации циркулирующих воспалительных белков, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность являются важными факторами для инициации и рецидива ФП у этих пациентов [19–21].

Дисфункция вегетативной нервной системы (ВНС) из-за нейротоксического эффекта хронического системного воспалительного процесса и побочных эффектов препаратов выявляется у 60% пациентов с РА. При этом сама дисфункция ВНС считается возможной патогенетической причиной сердечных аритмий у пациентов с РА [26][27]. Основным типом дерегуляции ВНС является нарушение сердечно-сосудистых рефлексов и изменение вариабельности сердечного ритма, что свидетельствует о снижении сердечной парасимпатической активности и повышенной сердечной симпатической активности, проявляющейся в виде эктопических сокращений предсердий, сердечной недостаточности, нарушения контроля частоты сердечных сокращений и несоответствующей предсердной тахикардии [19][26–27].

Наиболее частой причиной внезапной сердечной смерти у пациентов с РА является атеросклеротическое поражение коронарных артерий, приводящее к острому коронарному синдрому и желудочковой тахикардии [19]. Хотя основные механизмы, лежащие в основе проаритмогенного субстрата при РА, сложны, но ведущая роль, по-видимому, принадлежит также хронической системной воспалительной активации, способствующей развитию аритмий как косвенно, ускоряя развитие ишемической болезни сердца и застойной сердечной недостаточности, так и напрямую влияя на электрофизиологию сердца [27]. Сегодня имеются доказательства того, что воспалительные цитокины, в основном ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, могут модулировать экспрессию и функцию ионных каналов, напрямую воздействуя на кардиомиоциты [27].

В настоящее время появились новые данные о роли и значении антицитрулиновых антител в поражении сердца. Антицитрулированные антитела являются ключевым специфическим признаком РА, они относительно специфичны, появляются еще в доклинической фазе заболевания [24]. Сегодня свидетельством роли и значения аутоиммунного процесса в поражении сердца при РА является установление взаимосвязи между высоким уровнем антицитрулиновых антител, нацеленных на цит-виментин и белок или пептиды цит-фибриногена миокарда, и более высоким средним значением индекса массы миокарда левого желудочка. Цитруллинирование виментина, промежуточного филаментного компонента мезенхимных клеток, приводит к коллапсу сети филаментов, а цитруллинирование миозина и тропомиозина изменяет их сборку и паттерны сократимости [24]. Эти данные в определенной степени могут объяснить выявляемые ранние изменения миокарда у пациентов с РА ещё до развития сердечно-сосудистых заболеваний, так как аутоиммунный процесс начинается задолго до клинической манифестации поражения суставов.

В отличие от хорошо описанного вклада системного воспаления в раннее развитие и прогрессирование атеросклероза при ревматоидном артрите, его роль в развитии неишемической болезни сердца менее изучена. Активные воспалительные процессы в сердце могут приводить к чрезмерному фиброзу миокарда, вызывая жесткость желудочков, и способствовать систолической и диастолической дисфункции и аритмии сердца [25]. Данные МРТ и ПЭТ-КТ сердца подтвердили наличие взаимосвязей между активностью заболевания и воспалением миокарда, его фиброзом [25]. Структурные изменения в миокарде, наблюдаемые при МРТ сердца, также взаимосвязаны с диагностическими маркерами системного воспаления. Высокая активность заболевания и повышенный уровень СРБ связаны с повышенной распространенностью диастолической сердечной недостаточности.

Улучшение стратегии лечения («лечение до цели») пациентов с РА в определённой степени позволило снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Планирование новых клинических исследований по эффективности различных терапевтических подходов у пациентов с РА должно осуществляться с учетом эффективности терапии не только на снижение активности заболевания, но и эффективности по защите сердечно-сосудистой системы, снижения риска развития сердечно-сосудистых событий.

Заключение

В настоящее время установлено высокая частота поражения сердца у больных ревматоидным артритом: развивается ишемическая и неишемическая болезнь сердца с существенным повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Для больных РА характерно повышение риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушений ритма, внезапной сердечной смерти и общей сердечно-сосудистой смерти. Важным фактом является установление достаточно быстрого развития дисфункции миокарда у пациентов с момента манифестации РА, развитие и прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. При этом для больных с РА характерна худшая выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда как в ближайшем, так и в отдаленном периоде.

Представленные данные позволяют рассматривать ревматоидный артрит как заболевание, вносящее существенный вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, что обусловливает необходимость пересмотра тактики ведения пациентов с ревматоидным артритом с определением новых терапевтических целей, поиска успешных кардиопротективных методов лечения пациентов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.