Распространённость бессимптомной гиперурикемии у больных с хронической болезнью почек и её влияние на течение и прогноз (опыт одного центра)

Вступление

Гиперурикемия (ГУ) является распространённым фактором риска развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Среди известных вариантов поражения почек при ГУ отмечают уратный уролитиаз, острую (острый тубулоинтерстициальный гиперурикемическаий нефрит) и хроническую уратную нефропатию (хронический тубулоинтерстициальный гиперурикемический нефрит) [1]. Причём данное поражение может реализовываться как в условиях развития подагры, так и при её отсутствии (бессимптомная гиперурикемия) [2]. ГУ является важным фактором риска прогрессирования ХБП, как диабетической, так и недиабетической, неотъемлемой частью метаболического синдрома и фактором риска развития осложнений при артериальной гипертензии [3–6]. Мочевая кислота является конечным продуктом экзогенного пула и эндогенного обмена пуринов. Экзогенный пуриновый пул варьируется в зависимости от присутствия преимущественно животных белков в пище, тогда как эндогенный синтез мочевой кислоты происходит в основном в печени, кишечнике, мышечной ткани, почках и эндотелии сосудов [7]. Развитие ГУ может быть обусловлено как гиперпродукцией её в организме, так и понижением экскреции уратов с мочой. Транспортер уратов URAT1 является доминирующим апикальным обменником уратов в проксимальных почечных канальцах [8]. В случае развития ХБП повреждение механизмов фильтрации, секреции и реабсорбции уратов сопровождается их ретенцией в организме с развитием ГУ. Таким образом, формируется порочный круг, в котором ГУ может выступать как причиной, так и следствием ХБП, и по мере прогрессирования ХБП происходит усиление выраженности ГУ и нарастание ее повреждающего потенциала на почечную ткань [9][10].

Цель исследования — анализ распространённости бессимптомной гиперурикемии, а также оценки её взаимосвязей с метаболическими расстройствами, патологическими состояниями и осложнениями при хронической болезни почек.

Материал и методы

С целью анализа распространённости бессимптомной ГУ, а также оценки её взаимосвязей с метаболическими расстройствами, патологическими состояниями и осложнениями при ХБП нами было проведено ретроспективное когортное исследование в виде тотального среза пациентов, госпитализированных на круглосуточную койку нефрологического отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета в 2021 году с июня по декабрь. В исследование включён 261 пациент, средний возраст составил 50,9±17,2 (М±SD), лиц мужского пола было 261, женского — 99. Структура ХБП госпитализированных больных была следующей: ХБП С1  — 53 пациента, С2 — 70 пациентов, С3А — 46, С3Б  — 46, С4  — 36, С5  — 7 пациентов. 

В исследование не были включены пациенты с диагнозом подагры. В числе коморбидных заболеваний и патологических состояний артериальная гипертензия отмечалась у 196 пациентов (75,1%), сахарный диабет — у 43 пациентов (16,5%), избыточный вес — у 93 (35,6%), ожирение — у 83 (31,8%), гиперхолестеринемия — у 153 пациентов (58,6%). Ожирение I степени наблюдалось у 47 пациентов (56,6%), II степени  — у 23 (27,7%), III степени  — у 13 пациентов (15,7%). В исследовании фиксировались случаи гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) методом ЭКГ (140 пациентов, 53,6%), аритмий (16 пациентов, 6,1%) в том числе фибрилляции предсердий (ФП, 7 пациентов, 2,7%), хронической сердечной недостаточности (ХСН, 25 пациентов, 9,6%), инфаркта миокарда в анамнезе (ИМ, 3 пациента, 1,1%), стенокардии (13 пациентов, 4,9%) или острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (ОНМК, 9 пациентов, 3,4%).

Значения количественных показателей исследованной когорты представлены в табл. 1.

Уратснижающую терапию получало 143 пациента (54,7%), и это были аллопуринол (55,5%) или фубуксостат (44,5%). Аллопуринол назначался в дозах 100, 150, 200 и 300 мг/сут 34, 7, 24 и 13 пациентам соответственно. Фебуксостат назначался в дозах 40, 60, 80 и 120 мг/сут 4, 10, 22 и 30 пациентам соответственно.

Статистический анализ включал в себя оценку нормальности распределения количественных показателей с последующим определением средних значений и стандартного отклонения или медиан и квартилей в зависимости от характера распределения. Также проводился логит-регрессионный анализ для оценки вероятности развития события. Значимыми различиями считались те, при которых р было менее 0,05, при этом в зависимости от вида анализа применялись различные коэффициенты: t, χ².

Результаты

Уровень мочевой кислоты в обследованной когорте составил 369,8±109,7 мкмоль/л, колеблясь от 157 до 768 мкмоль/л. Распределение уровней мочевой кислоты представлено на рис. 1.

При этом максимальные значения мочевой кислоты, которые регистрировались у больных, составили 565,4±87,9, колеблясь от 394 до 712 мкмоль/л. Данные по максимальным значениям были получены у 151 пациента (57,9%). У 32 больных были выявлены сведения об уровне мочевой кислоты, зарегистрированные до развития болезни. Уровень мочевой кислоты составил 395,2±77,9 мкмоль/л. Во всех случаях это были пациенты, у которых и далее регистрировалась ГУ. На рис. 2 представлены соответствующие распределения уровней мочевой кислоты.

Следует заметить, что около 13% пациентов получали уратснижающую терапию ещё до госпитализации. В случае её назначения в период госпитализации удалось у 84 больных отследить динамику уровня мочевой кислоты в крови к концу госпитализации. На фоне применения уратснижающей терапии уровень мочевой кислоты снизился в среднем за 7 дней на 62,4 мкмоль/л до 307,4±57,9 мкмоль/л.

Очевидным является связь ГУ с состоянием почечной функции. В нашем исследовании также было показано, что по мере снижения СКФ возрастала вероятность ГУ (табл. 2). ГУ относится к факторам, тесно связанным с целым рядом гемодинамических и метаболических расстройств. Нашей задачей являлась оценка наличия таких связей у больных с ХБП. Также по мере роста уровней ОХС, ХС-ЛПНП, ТАГ, снижения ХС-ЛПВП происходило повышение вероятности выявления ГУ. У больных с ХБП нарастание уровня суточной протеинурии также сопровождалось повышением вероятности обнаружения ГУ.

Далее нами была проанализирована взаимосвязь уровня мочевой кислоты с вероятностью выявления ряда осложнений и патологических состояний (табл. 3).

Таблица 3

Вероятность выявления различных патологических состояний в зависимости от уровня мочевой кислоты у больных с ХБП

Примечание: ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ, ИМ — инфаркт миокарда, ФП/ТП — фибрилляция предсердий/трепетание предсердий, ХСН  — хроническая сердечная недостаточность, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

Было показано, что риск прогрессирования ХБП до терминальных стадий, а также ГЛЖ, аритмий, АГ связан с высокими значениями мочевой кислоты в крови. Данная зависимость представлена на рис. 4 в виде графиков и отчетливо демонстрирует характер данной зависимости.

Обсуждение

В исследовании было показано, что в когорте больных с ХБП, потребовавших госпитализации, распространённость ГУ составила 59,6%, что соотносится с данными литературы [11]. Нами также было показано, что по мере прогрессирования ХБП происходит нарастание уровня мочевой кислоты. Это убедительно показано как на примере связи уровня мочевой кислоты с СКФ, так и выявлением ХБП С4-5. По данным Srivastava A. и соавт. (2018), такая связь является устойчивой и определяет неблагоприятный прогноз течения ХБП в случае наличия персистирующей бессимптомной ГУ [12].

Нами было также показана связь ГУ с такими метаболическими расстройствами при ХБП, как дислипидемия, протеинурия. Оба расстройства, возникающие при ХБП, связаны с расстройством белкового обмена (потеря белка с мочой, снижение синтеза ряда транспортных форм белка для липопротеидов), соответственно, рассматриваются как вторичные по отношению к ХБП расстройства. Нарушение белкового обмена очевидно коррелирует с тяжестью течения нефротических форм нефропатий, что в свою очередь взаимосвязано с потерей почечной функции, которая влечет за собой ретенцию экскреции мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Подобная взаимосвязь была выявлена, в частности, в китайском исследовании у детей с нефротическим синдромом [13].    

Следует заметить, что уратснижающую терапию получало 54,7%, и это были аллопуринол или фубуксостат. Такая высокая распространённость уратснижающей терапии свидетельствует о понимании проблемы ГУ при ХБП и необходимости контроля пуринового обмена. Оба препарата относятся к категории урикозстатиков. Применение урикозуриков ограничено у больных с ХБП, с одной стороны, по причине вероятной нефротоксичности и литогенности гиперикозурии при ХБП, с другой стороны, низкой изученностью урикозуриков. Большинство исследований об эффективном применении уратснижающей терапии при ХБП касается урикозстатиков — аллопуринола и фебуксостата [14].

В исследовании нами выявлена взаимосвязь уровня мочевой кислоты с развитием ряда патологических состояний (АГ, ГЛЖ, ХБП С4-5, аритмии), однако не установлено связи с ИМ, стенокардией, ОНМК или ХСН. Это объясняется методологическими особенностями исследования. В частности, на наш взгляд, количество данных событий не было достаточным для получения статистически значимой связи.  

Выводы

Высокая распространённость ГУ у больных с ХБП наравне с данными о её негативном влиянии на течение ХБП является важным аргументом в пользу ее выявления и контроля.

Связь ГУ с метаболическими расстройствами на фоне высокой протеинурии объясняет один из механизмов её пагубного влияния на течение ХБП.

Показано влияние ГУ на вероятность выявления АГ, ГЛЖ, аритмий и терминальных стадий ХБП, что определяет важность модифицируемости данного фактора риска в прогнозе течения ХБП.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.