Фибрилляция предсердий в старческом возрасте: современные возможности лечения

Введение

Распространённость фибрилляции предсердий (ФП) увеличивается с возрастом, поэтому количество больных с данной аритмией растет по мере старения населения планеты [1]. Сообщалось, что у людей в возрасте >80 лет ФП выявляется в 10% случаев, но эти данные не учитывают многочисленные невыявленные случаи аритмии. Средний возраст больных, в котором у них впервые диагностируется ФП, составляет примерно 75 лет, что указывает на актуальность исследований ее лечения в старческом возрасте (≥75 лет) [2].

С целью установления современных возможностей и особенностей лечения ФП у больных старческого возраста проведены поиск и анализ литературных источников на английском и русском языках в базах данных MEDLINE/PubMed по ключевым словам «atrial fibrillation», «old age», «older», «elderly» и eLIBRARY по ключевым словам «фибрилляция предсердий», «старческий возраст». Использовались фильтры «clinical trial», «meta-analysis», «randomized controlled trial», «review», «systematic review», «10 years». Для включения в обзор рассматривались исследования любого дизайна, отражавшие современные представления о факторах риска развития, осложнениях и лечении ФП в старческом возрасте. Предпочтение при выборе публикаций отдавали полнотекстовым статьям в рецензируемых журналах, имеющих высокий импакт-фактор. После скрининга 4176 источников литературы отобраны и проанализированы 532 наиболее значимых статьи, доступных в полнотекстовом формате, из них в обзор вошли 59 наиболее цитируемых. В настоящей работе обсуждены современные возможности и ограничения лечения пациентов с ФП старческого возраста.

Факторы риска и возможности профилактики фибрилляции предсердий

Возраст является немодифицируемым фактором риска ФП, однако другие, способствующие развитию этой аритмии факторы, в определённой степени поддаются коррекции. К ним относятся избыточная масса тела и ожирение, употребление алкоголя, обструктивное апноэ сна, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиподинамия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек.

В исследовании REVERSE-AF показано, что ожирение ассоциировалось с прогрессированием ФП, а снижение массы тела и интенсивный контроль факторов риска приводили к уменьшению симптомов ФП и обратному развитию ремоделирования сердца [3]. В продолжающемся рандомизированном контролируемом исследовании LOSE-AF оцениваются преимущества снижения массы тела во влиянии на клиническое течение ФП у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет¹.

Больные (n=97 869) из корейской общенациональной базы данных были разделены на три группы в соответствии со статусом потребления алкоголя до и после установления диагноза ФП: не употреблявшие алкоголь (51%), употреблявшие алкоголь в процессе наблюдения (36%) и воздержавшиеся от алкоголя после установления диагноза ФП (13%). В течение пяти лет наблюдения ишемический инсульт диагностировали у 3120 пациентов. Больные, не употреблявшие алкоголь или воздержавшиеся от него, имели более низкий риск инсульта, чем продолжавшие употреблять алкоголь, и такой результат прослеживался в подгруппах людей различного возраста (<65, 65–74 и ≥75 лет) [4].

По данным регистра ORBIT-AF, включавшего 10132 больных с ФП пожилого и старческого возраста, при наличии обструктивного апноэ сна (n=1841) создание постоянного положительного давления в дыхательных путях уменьшало вероятность прогрессирования до постоянной формы аритмии по сравнению с не получавшими такого лечения (относительный риск (ОР) — 0,66; при 95% доверительном интервале (ДИ) — 0,46–0,94; p=0,021) [5].

Вторичный анализ данных исследования Systolic Blood Pressure Intervention Trial, включавший 8022 пациентов, показал, что интенсивное снижение артериального давления было связано с уменьшением риска развития ФП (ОР — 0,74 (95%); ДИ — 0,56–0,98; р=0,037), последовательным в заранее определенных возрастных подгруппах <75 лет и ≥75 лет; р_{взаимодействия}=0,34 [6].

Среди 421855 пациентов с сахарным диабетом 2 типа из шведского национального регистра диабета оценивался риск развития ФП в сравнении с 2131223 лицами из общей популяции в период с 2001 по 2013 гг. (возраст примерно 1/4 участников исследования составлял ≥75 лет). Риск возникновения ФП при сахарном диабете 2 типа в целом был на 28% выше, причём при хорошем гликемическом контроле (гликозилированный гемоглобин ≤6,9%) и нормоальбуминурии — всего на 16% выше, но резко возрастал при неудовлетворительном гликемическом контроле и/или альбуминурии. У пациентов в возрасте ≥75 лет с сахарным диабетом 2 типа риск ФП в целом оказался на 21% выше (на 25% у женщин и на 14% у мужчин) [7]. Сообщалось, что современные гипогликемизирующие средства снижают заболеваемость ФП у больных сахарным диабетом 2 типа, но средний возраст участников исследований был <65 лет [8].

В Cardiovascular Health Study показано, что большая средняя дистанция и более высокий темп регулярной ходьбы ассоциировались со снижением риска развития ФП у пожилых людей (средний возраст 73 года), наблюдавшихся в течение 12 лет [9]. Кроме того, у пациентов с ФП увеличение физической активности по данным опроса было связано с более низким риском смертности даже в возрасте ≥75 лет [10].

Ишемическая болезнь сердца может способствовать дилатации и ремоделированию предсердий, что повышает риск ФП и ухудшает прогноз [11]. ФП повышает риск инфаркта миокарда (ОР — 1,54 (95%); ДИ — 1,26–1,85) [12], а инфаркт миокарда связан с повышенным риском ФП (ОР — 1,64 (95%); ДИ — 1,38–1,96) [13].

ФП и сердечная недостаточность предрасполагают друг к другу из-за ремоделирования предсердий и развития кардиомиопатии [14]. Приверженность к рекомендованной медикаментозной терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса может снижать риск ФП [15]. В то же время в исследовании SENIORS у пациентов в возрасте >70 лет с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса не наблюдалось существенного позитивного эффекта небиволола в отношении первичной или вторичной профилактики ФП [16].

В метаанализе трёх когортных исследований (n=16 769) хроническая болезнь почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) и высокое соотношение альбумин/креатинин в моче ассоциировались с возникновением ФП у пациентов разного возраста (<65 лет, ≥65 лет). В одном из них — Cardiovascular Health Study (средний возраст больных 75 лет) — прослеживалась отчетливая связь между хронической болезнью почек и эпизодами ФП [17].

В старческом возрасте рекомендуются профилактические мероприятия, нацеленные на модификацию факторов риска ФП и её осложнений. Между тем убедительных научных данных в отношении их результативности в старческом возрасте в настоящее время недостаточно [11].

Контроль частоты желудочковых сокращений и контроль синусового ритма

Традиционно у пациентов с ФП старческого возраста врачи выбирают стратегию контроля частоты желудочковых сокращений, отказываясь от восстановления синусового ритма из-за представлений о неэффективности собственно антиаритмической терапии и отсутствии у нее прогностического преимущества. В рандомизированном исследовании EAST-AFNET 4 (n=2 789) удалось показать прогностическое превосходство стратегии раннего (в переделах года от диагностирования ФП, медиана времени была 36 дней) контроля синусового ритма, но средний возраст пациентов составлял 70 лет [18].

В метаанализе 5 наблюдательных исследований с участием 86926 пациентов с ФП в возрасте от 75 до 92 лет сообщалось об отсутствии существенных различий смертности от всех причин при лечении с целью контроля частоты желудочковых сокращений против терапии для сохранения синусового ритма. Контроль ритма ассоциировался со снижением риска инсульта (ОР — 0,86 (95%); ДИ — 0,80–0,93), но этот результат в значительной степени основывался на данных одного исследования [19].

В итальянском наблюдательном исследовании у госпитализированных в 2008–2014 гг. больных с ФП сравнивали терапию для контроля частоты желудочковых сокращений (n=626; средний возраст — 82 года) с лечением для контроля синусового ритма (n=125; средний возраст — 80 лет). При наблюдении в течение 12 месяцев не обнаруживалось различий между группами в количестве смертельных исходов от сердечно-сосудистых и от всех причин [20].

В ретроспективном датском исследовании у 100935 больных с ФП (средний возраст — 78 лет) в период с 2000 по 2015 гг. оценивали случаи обморока и травмы, связанной с падением, при лечении для контроля частоты желудочковых сокращений или контроля синусового ритма. Суммарный риск обморока или травмы оказался выше (ОР — 1,29 (95%); ДИ — 1,17–1,43) в группе приема антиаритмических препаратов по сравнению с группой монотерапии для контроля частоты желудочковых сокращений. Этот риск был наиболее высок в первые 90 дней лечения, с максимумом в первые две недели, применения антиаритмических препаратов, существенно возрастал при использовании амиодарона [21].

Согласно результатам метаанализа, включавшего 627620 пациентов с ФП, приём дигоксина сопровождался значительным повышением риска смерти (ОР — 1,23 (95%); ДИ: 1,17–1,30; p<0,01) [22]. В исследовании апиксабана ARISTOTLE концентрация дигоксина в сыворотке ≥1,2 нг/мл была связана с повышением смертности на 56% [23].

В небольшом исследовании RATE-AF (n=160; средний возраст — 76 лет) у пациентов с постоянной ФП и симптомами сердечной недостаточности бисопролол и дигоксин оказывали сходное влияние на качество жизни через 6 месяцев. При этом через 12 месяцев в группе дигоксина выявлялся существенно более низкий уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (р=0,005), реже наблюдались побочные эффекты терапии (25% случаев против 64% в группе бисопролола; р<0,001) [24].

Продолжающаяся дискуссия о связи дигоксина со смертностью обусловлена отсутствием соответствующих крупных хорошо организованных рандомизированных исследований у больных с ФП и различиями ранее сопоставлявшихся популяций пациентов.

Катетерная аблация в левом предсердии может применяться при ФП в пожилом возрасте, особенно если симптомы аритмии сохраняются, несмотря на медикаментозную терапию [25][26]. В рандомизированном исследовании CABANA с участием 2204 симптомных пациентов с ФП не удалось подтвердить гипотезу о прогностическом превосходстве катетерной аблации в сравнении с терапией антиаритмическими препаратами при проведении стратегии контроля синусового ритма. При медиане периода наблюдения 48,5 месяцев суммарный риск событий первичной конечной точки (смерть, инвалидизирующий инсульт, большое кровотечение или реанимация при внезапной остановке сердца) составлял 8,0% в группе аблации против 9,2% в группе медикаментозной терапии (ОР — 0,86 (95%); ДИ — 0,65–1,15; р=0,30) [27]. Катетерная аблация была связана с тенденцией к снижению показателя первичной конечной точки у пациентов в возрасте <65 лет (скорректированный ОР — 0,57 (95%); ДИ — 0,30–1,09) и тенденцией к ее повышению у больных в возрасте ≥75 лет (скорректированный ОР — 1,39 (95%) ДИ: 0,75–2,58) [28].

Ретроспективное обсервационное исследование (n=587) показало, что катетерная аблация и поддержание синусового ритма у пациентов в возрасте ≥75 лет были связаны со снижением смертности через год и 5 лет, более низкой частотой кардиоэмболического инсульта по сравнению с больными, которым аблация не проводилась [29]. Нерандомизированный характер подобных исследований повышает вероятность систематической ошибки при выборе пациентов, которых считают кандидатами на аблацию, и убеждает в необходимости надлежащего отбора больных для проведения такой процедуры в старческом возрасте. Среди 4431 пациента с ФП смертельный исход в течение 30 дней после аблации чаще происходил у лиц в возрасте ≥75 лет, чем младше 75 лет (1,4% против 0,5% случаев) [30].

Ретроспективное исследование криобаллоной и радиочастотной катетерной аблации у 305 пациентов с ФП (средний возраст 78 лет) показало аналогичные эффективность в течение 12 месяцев (80,5% и 79,4% соответственно; р=0,72) и риск перипроцедурных осложнений [31]. В старческом возрасте чаще, чем у более молодых пациентов, требуются аблация триггеров вне лёгочных вен и повторные процедуры катетерной аблации [32].

В небольшом исследовании APAF-CRT (n=133) у пациентов с постоянной ФП (средний возраст 72 года) и продолжительностью QRS ≤110 мс аблация атриовентрикулярного узла с бивентрикулярной электрокардиостимуляцией по сравнению с медикаментозной терапией существенно (р=0,004) снижала смертность или частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от их исходной фракции выброса левого желудочка [33].

Предупреждение инсульта и системной эмболии

В последние годы проводятся исследования пользы скрининга бессимптомной ФП с помощью проверки пульса, электрокардиографии, портативных устройств для мониторинга ритма с целью снижения риска инсульта и смертности [34][35]. В рандомизированном исследовании LOOP с участием 6004 лиц без известной ФП (средний возраст — 75 лет) с минимум одним дополнительным фактором риска инсульта антикоагулянтная терапия рекомендовалась при выявлении эпизодов ФП продолжительностью ≥6 минут. При медиане наблюдения 64,5 месяца у 1501 участника работы с имплантируемым петлевым регистратором ФП выявлялась в 3,2 раза чаще по сравнению с группой обычного контроля (n=4503), что повлияло на частоту назначения антикоагулянтов (29,7% против 13,1% случаев соответственно), но не обеспечивало значимого снижения риска инсульта/системной эмболии (p=0,11) при средней продолжительности наблюдения 39 месяцев [36].

Несмотря на понимание необходимости антикоагулянтной терапии при ФП в старческом возрасте (возраст ≥75 лет добавляет 2 балла риска по шкале CHA₂DS₂-VASc), именно у этой категории пациентов она проводится реже [37], что приводит к увеличению количества ишемических инсультов [38].

Шкалы оценки риска кровотечения недостаточно точно предсказывают его развитие, ни одно исследование не подтвердило их эффективность при использовании прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) [39]. В тексте Американских рекомендаций по ФП [40] не предлагается специальная оценка риска кровотечения, но Европейские рекомендации по ФП [26] предполагают использование для этой цели шкалы HAS-BLED. Подчеркивается, что большое количество баллов при оценке риска по HAS-BLED не должно препятствовать использованию антикоагулянтов, потому что пациенты с высоким риском кровотечения подвержены ещё более высокому риску кардиоэмболического инсульта с необратимыми последствиями [41]. Знание модифицируемых факторов риска кровотечения следует использовать для их коррекции [26].

В ряде крупномасштабных работ оценивались эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП пожилого и старческого возраста.

В наблюдательном исследовании (n=8962) антагонисты витамина К снижали смертность больных с ФП в возрасте <75 и ≥75 лет [42]. В свою очередь ППОАК в сравнении с варфарином значительно снижали риск инсульта/системной эмболии вне зависимости от возраста, по данным метаанализа с участием 71683 пациентов с неклапанной ФП (более 1/3 в возрасте ≥75 лет) [43]. При лечении больных  с неклапанной ФП в домах престарелых (n=7905; средний возраст — 84 года, средний балл по шкале CHA₂DS₂-VASc 5) наблюдалось снижение смертности у получавших ППОАК по сравнению с принимавшими варфарин [44]. В крупном ретроспективном исследовании у пациентов с неклапанной ФП и сердечной недостаточностью (более 70% в возрасте ≥75 лет) риск инсульта/системной эмболии, массивного кровотечения и серьёзных неблагоприятных кардиальных событий оказался ниже при лечении ППОАК (апиксабан, ривароксабан, дабигатран) по сравнению с варфарином. Приём ривароксабана ассоциировался с большим риском серьезных кровотечений, чем лечение варфарином, а апиксабан оказался безопаснее дабигатрана и ривароксабана [45]. Субанализ пяти рандомизированных исследований с участием 28135 пациентов с ФП в возрасте >75 лет выявлял превосходство ППОАК по сравнению с варфарином — более высокую эффективность в снижении частоты инсульта/системной эмболии. Внутричерепные кровоизлияния значительно реже регистрировались у пациентов, рандомизированных в группу ППОАК, но частота больших кровотечений была одинаковой. Применение апиксабана ассоциировалось с одновременным значительным уменьшением риска внутричерепного кровотечения (на 66%), большого кровотечения (на 36%) и системной эмболии (на 29%) по сравнению с лечением варфарином [46]. В амбулаторном регистре PINNACLE у 423450 больных с ФП (средний возраст >75 лет) значительно меньше пациентов перенесли внутричерепное кровотечение на фоне лечения ППOAК по сравнению с приемом варфарина. При этом риск больших желудочно-кишечных кровотечений оказался ниже у пациентов, принимавших апиксабан и дабигатран, но был существенно выше у получавших ривароксабан. Относительные преимущества ППОАК в безопасности сокращались у пациентов в возрасте ≥75 лет [47]. У пациентов с ФП (средний возраст >75 лет), принимавших ППОАК (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), лечение дабигатраном и ривароксабаном против терапии варфарином ассоциировалось с более низкой частотой тяжёлых осложнений (смерть, ишемический инсульт, большое кровотечение) только среди нехрупких пациентов, тогда как лечение апиксабаном сопровождалось снижением частоты осложнений у нехрупких, прехрупких и хрупких пациентов [48].

SAFIR-FC — единственное проспективное исследование ППОАК (ривароксабана; n=995) в сравнении с антагонистами витамина К (n=908), все участники которого были в возрасте ≥80 лет, а каждый четвертый больной ≥90 лет [49]. В группе применения ривароксабана наблюдались снижение риска большого (ОР — 0,53 (95%); ДИ — 0,37–0,75; p<0,001), внутримозгового (ОР — 0,38 (95%); ДИ — 0,18–0,82; р<0,05) и фатального кровотечения (ОР — 0,42 (95%); ДИ — 0,18–0,99; р=0,04), тенденция к снижению риска инсульта (ОР: 0,62; 95% ДИ: 0,29–1,33) и общей смертности (ОР — 0,81 (95%); ДИ — 0,65–1,01).

Пациенты с ФП, получавшие ППОАК (апиксабан, дабигатран, ривароксабан), имели более низкий риск переломов костей, обусловленных остеопорозом, по сравнению с больными, применявшими варфарин [50]. Хотя ФП повышает риск деменции и при отсутствии инсульта, последний является основной причиной когнитивного снижения [51]. В ретроспективном корейском исследовании, включавшем 72846 больных с ФП, среди пациентов с инсультом в анамнезе или в возрасте 65–74 лет (но не ≥75 лет) ППОАК снижали риск деменции в сравнении с варфарином [52].

Более широкое в последние годы использование ППОАК у больных с неклапанной ФП отражает их преимущества перед варфарином в эффективности и безопасности в сочетании с удобством и простотой применения за счёт отсутствия необходимости регулярного мониторинга, что особенно важно для пациентов старческого возраста. Больным старше 80 лет может потребоваться снижение дозы ПОАК с учетом массы тела и снижения функции почек [26]. По данным наблюдательных исследований апиксабан оказался наиболее рентабельным и обеспечивавшим наибольшую чистую клиническую выгоду препаратом из группы ППОАК по сравнению с варфарином у пациентов старческого возраста [53][54]. Однако необходимо отметить, что рандомизированных исследований, непосредственно сравнивавших различные ППОАК, не проводилось.

Чрескожная окклюзия ушка левого предсердия является альтернативным способом защиты от кардиоэмболических осложнений у пациентов с ФП, которые не переносят пероральные антикоагулянты [25][26]. В рандомизированном исследовании PREVAIL у больных с ФП (средний возраст 74 года) достигалась не меньшая эффективность окклюдера Watchman (n=269) в сравнении с варфарином (n=138) в профилактике инсульта/системной эмболии, но не в отношении комбинированной конечной точки эффективности (инсульт/системная эмболия, сердечно-сосудистая или необъяснимая смерть) [55]. В проспективном германском регистре LAARGE, включавшем 638 больных с ФП (63% в возрасте ≥75 лет), эффективность доступных окклюзирующих устройств достигала 97,6%, в группах ≥75 лет и <75 лет перипроцедурные нежелательные явления регистрировались в 13% и 12% случаев соответственно, но смертность от всех причин за один год была выше у пациентов старческого возраста (13,0% против 7,8%; р=0,04), хотя преимущественно наступала от несердечно-сосудистых причин [56]. В ретроспективном исследовании у 351 пациента с ФП не обнаруживалось существенных различий между больными в возрасте ≥75 лет и <75 лет в общей частоте успеха окклюзии ушка левого предсердия и серьёзных осложнений, связанных с процедурой, в течение семи дней (смерть от всех причин, сердечно-сосудистая смерть, инсульт/транзиторная ишемическая атака/системная эмболия, тромбирование устройства, протекание крови по периферии окклюдера) и через два года [57]. Недавно в рандомизированном исследовании PRAGUE-17 у больных с ФП и кардиоэмболией в анамнезе (средний возраст 73 года, средний риск по шкале CHA₂DS₂-VASc — 4,7 балла, по шкале HAS-BLED — 3,1 балла) проводилось сравнение чрескожной окклюзии ушка левого предсердия с помощью устройств Watchman или Amulet (n=201) и лечения ППОАК (n=201; в 95% случаев применялся апиксабан) [58]. При медиане периода наблюдения 3,5 года в группах имплантации окклюдера и лечения ППОАК существенно не различались совокупный риск кардиоэмболических событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, клинически значимого кровотечения (ОР — 0,81 (95%); ДИ — 0,56–1,18; р=0,27; р_{не меньшей эффективности}=0,006), частота инсульта/транзиторной ишемической атаки (ОР — 1,14 (95%); ДИ — 0,56–2,30; р=0,72), а риск непроцедурных клинически значимых кровотечений был ниже при применении окклюдера (ОР — 0,55 (95%); ДИ — 0,31–0,97; р=0,039).

Заключение

Представления о современных возможностях лечения больных с ФП старческого возраста основываются главным образом на подгрупповых анализах результатов рандомизированных исследований, данных ретроспективных когортных исследований и регистров. Исходы отдельных способов лечения пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет могут как соответствовать результатам лечения более молодых больных, так и существенно отличаться от них. Продолжаюшиеся исследования позволят внести уточнения в стратегию и тактику ведения больных с ФП старческого возраста.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.