Эффективность применения комбинаций периндоприл/амлодипин и валсартан/амлодипин у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни лёгких

Введение

Сердечно-сосудистая патология признана одной из главных причин смертности у больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) лёгкой и средней степени тяжести [1]. Частота повышения артериального давления (АД) у больных ХОБЛ достигает 76,3%, и сегодня перед учёными уже стоит вопрос о выделении отдельного фенотипа ХОБЛ, коморбидного с АГ [2]. У таких пациентов наблюдаются вентиляционные нарушения умеренной степени, низкая частота обострений ХОБЛ, высокая вариабельность АД, пульсового АД и преобладание патологических суточных профилей АД [2]. В исследованиях Т.А. Аксеновой, В.А. Горбунова продемонстрировано, что АГ у больных ХОБЛ также протекает на фоне гиперсимпатикотонии и ослабления влияния на сердечно-сосудистую систему парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, морфологических и функциональных изменений всех отделов сердца, эндотелиальной дисфункцией [1]. Всё это основательно влияет на прогноз, что обусловливает необходимость тщательного подбора антигипертензивной терапии у таких пациентов. Однако вопрос выбора приоритетной стратегии лечения АГ у больных ХОБЛ остаётся нерешённым ввиду отсутствия крупных сравнительных исследований. В 2017 г. разработаны национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с АГ и ХОБЛ, но даже в них отсутствуют данные по выбору приоритетной комбинированной антигипертензивной терапии у таких больных, основанные на крупных исследованиях. Это вынуждает врачей при назначении лечения коморбидным пациентам следовать общим принципам, разработанным в рекомендациях по ведению АГ [3]. Более того, спорные вопросы возникают на счёт целесообразности назначения одной из самых применяемых групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) для лечения АГ у пациентов с ХОБЛ. По данным некоторых исследований, их применение не оправдано ввиду частого возникновения такого побочного явления, как иАПФ-индуцированный кашель [4][5]. Однако ряд исследователей подчеркивает, что процент возникновения кашля у пациентов с ХОБЛ, принимающих иАПФ, не выше, чем у пациентов без заболеваний бронхолёгочной системы, более того, доказано благоприятное действие препаратов на показатели объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у курильщиков [6][7][8].

В современных Российских и Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии подчеркивается, что практически всем больным АГ (кроме пациентов низкого сердечно-сосудистого риска с АГ 1-й степени и ослабленных пожилых людей) начинать лечение необходимо с назначения комбинации разных групп антигипертензивных препаратов в низких дозах [9][10][11]. Но при лечении АГ у пациентов с ХОБЛ возникает ряд проблем, так как вопрос выбора комбинированной антигипертензивной терапии у них по-прежнему остается неизученным.

Авторами описаны результаты немногочисленных исследований, в которых продемонстрирована эффективность и безопасность назначения пациентам с АГ и ХОБЛ комбинаций блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция или диуретика, бета-блокатора и дигидропиридинового антагониста кальция [12][13][14][15][16], исследований по сравнительной эффективности комбинаций нет.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения комбинаций периндоприл/амлодипин и валсартан/амлодипин у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни лёгких.

Материалы и методы

Исследование выполнено на базе кардиологического отделения ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница №7», ГБУЗ РК «Крымский республиканский клинический госпиталь для ветеранов войн», г. Симферополь и ФГКУ «Клинический санаторий «Пограничник». Протокол и материалы исследования одобрены этическим комитетом ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского».

В исследование включено 85 больных артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью лёгких, средний возраст пациентов — 60,9±1,1 лет (54% мужчин, 46% женщин). Пациентов отбирали по следующим критериям: верифицированный диагноз АГ 2 стадии 1–2 степени, риск 3; ХОБЛ GOLD 2, группа В, возраст пациентов старше 40 и младше 80 лет. Обязательным условием было подписание информированного добровольного согласия на исследование. Исключали из исследования пациентов с ишемической болезнью сердца, инсультом в анамнезе, нарушением ритма и проводимости, требующим назначение антиаритмической терапии, с аневризмой левого желудочка, пороками сердца, хронической сердечной недостаточностью III ФК по NYHA и выше, АГ 3 степени, ХОБЛ GOLD 3–4, группы С–D, тяжёлыми сопутствующими заболеваниями внутренних органов. Больные были рандомно распределены с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в программе Statistica 10, на две статистически гомогенные по исходным данным группы. Пациентам группы А (n=41) была назначена комбинация из периндоприла и амлодипина в начальной дозе 5/5 мг; больным группы В (n=44) — комбинация из валсартана и амлодипина в дозе 160/5 мг. В дальнейшем в случае необходимости дозы препаратов были увеличены. Сопутствующая терапия: тиотропиума бромид 18 мкг/сутки и розувастатин (гиполипидемическая терапия назначалась на основании показателей липидограммы, исходя из того, что пациенты имели высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений).

При первом визите и спустя 6 недель от начала терапии всем пациентам проводили клиническое, лабораторное и инструментальное обследования в соответствии с действующими протоколами лечения АГ и ХОБЛ, определяли признаки депрессии по шкале Бека и показатели качества жизни по опроснику SF-36. Суточное исследование ЭКГ (с определением вариабельности сердечного ритма (ВСР)) и АД проводили на аппарате типа ABPM-04 «Cardiospy» фирмы Labtech (Венгрия). Также оценивали жалобы, потребовавшие отмену препаратов, и частоту возникновения кашля. Через полгода изучали отдалённые результаты (число госпитализаций по поводу ХОБЛ, АГ, частоту гипертонических кризов, приверженность к назначенному лечению). Конечными точками исследования считали улучшение клинического течения заболевания спустя 6 недель и 6 месяцев от начала терапии, достижение целевого уровня АД на фоне изучаемого лечения, положительную динамику показателей ВСР, уменьшение частоты депрессивных расстройств (рассчитанной по шкале Бека), процент пациентов, принимающих рекомендованное лечение через полгода, частота госпитализаций в пульмонологический стационар по поводу обострения ХОБЛ и в кардиологическое отделение с гипертоническими кризами. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 10. Нормальность распределения определяли с помощью критериев Shapiro–Wilk. В случае нормального распределения признака количественные показатели отражали в виде средней величины (М) и ошибки средней величины (m). В случае, если распределение отличалось от нормального, указывали медиану (Ме) и квартили (Q₁; Q₃). Оценку статистической значимости различий в зависимых выборках при нормальном распределении проводили с использованием Т-критерия Student, при распределении признака, отличного от нормального, — с помощью T-критерия Wilcoxon. При сравнении данных, представленных в абсолютных частотах, для зависимых выборок применяли критерий McNemar. Во всех случаях различия считали статистически значимыми при значении р <0,05.

Результаты

Анализ динамики жалоб на фоне лечения изучаемыми схемами комбинированной антигипертензивной терапии показал статистически значимое (р <0,05) уменьшение частоты жалоб на общую слабость (на 43,2% в группе А, на 40,5% в группе В), шум в голове и звон в ушах (на 63,6% и 56,0% соответственно), при этом статистически значимых различий между двумя группами не выявлено.

При анализе динамики показателей офисного АД на фоне лечения также получен положительный результат: в обеих группах одинаково статистически значимо (р <0,001) уменьшилось как систолическое АД (САД) так и диастолическое АД (ДАД). Так, до лечения медиана и квартили САД в группе А были 160 (150;165) мм рт. ст., через 6 недель — 130 (125;135) мм рт. ст., ДАД — 90 (90;95) мм рт. ст. и 80 (80;85) мм рт. ст. соответственно. В группе В медиана и квартили САД были аналогичными: 160 (150;165) мм рт. ст. в начале, 130 (125;135) мм рт. ст. через 6 недель, ДАД — 90 (90;95) мм рт. ст. и 80 (80;85) мм рт. ст. соответственно.

Анализ показателей функции внешнего дыхания в двух группах пациентов позволил выявить отсутствие отрицательной динамики спирографических показателей. При изучении динамики основных показателей СМАД удалось выявить, что использование у коморбидных пациентов обеих схем антигипертензивной терапии способствует сопоставимому статистически значимому (р <0,001) снижению суточных показателей САД, ДАД, среднего АД (СрАД) и пульсового АД (PsАД) через 6 недель от начала терапии (рис. 1, рис. 2).

Обе стратегии комбинированной антигипертензивной терапии способствовали эффективному снижению индекса нагрузки давлением (ИНД). У больных группы А среднесуточный ИНД до лечения составил 55,02±4,10%, на фоне терапии — 30,22±4,0% (р <0,001), в группе В отмечалось сопоставимое снижение данного показателя: с 53,27±3,44% до 23,68±3,42% (р <0,001). Скорость утреннего подъема АД в группе пациентов, получающих амлодипин и периндоприл, уменьшилась с 19,2 (13,7; 28,3) до 12,7 (9,8;19,3) мм. рт. ст./час, р <0,001. В группе больных, где в качестве антигипертензивной терапии применялась комбинация валсартана с амлодипином, также отмечалось снижение данного показателя (с 29,1 (13,5;36) до 12,5 (8,8;27,2) мм. рт. ст./час, р <0,001).

Известно, что для пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ характерно снижение влияния парасимпатического отдела ВНС на сердечно-сосудистую систему, и это влечёт за собой прогностически неблагоприятные риски [17]. В ходе нашего исследования выявлено, что обе комбинации антигипертензивных препаратов в равной степени влияли на показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР): на фоне лечения в обеих группах наблюдалось статистически значимое увеличение SDNN (на 25 мс в группе А, p <0,01; на 25 мс в группе В, p <0,01), SDNNi (на 7,5 мс в группе А, р <0,001; на 10 мс в группе В, р< 0,01), SDANN (на 25 мс в группе А, р <0,001; на 20 мс в группе В, р <0,01), RMSSD (на 5 мс в группе А, р <0,05; на 5 мс в группе В, р <0,01), pNN50 (на 3% в группе А, р <0,01; на 3% в группе В, р <0,001), HRVTI (на 182,9 мс в группе А, р <0,01; на 173,9 мс в группе В, р <0,01).

На следующем этапе исследования выявлены неоспоримые данные, свидетельствующие о положительном влиянии изучаемого лечения на показатели качества жизни больных. В нашем исследовании обе антигипертензивные комбинации (периндоприл/амлодипин и валсартан/амлодипин) способствовали сопоставимому восстановлению как физических, так и психических составляющих качества жизни больных артериальной гипертензией и ХОБЛ. Согласно данным опросника SF-36, в группе А наблюдалось увеличение показателей в следующих шкалах: «физическое функционирование» — на 11,71±2,17 баллов (p <0,001), «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» (p <0,001), — на 25 (0;50) баллов, «интенсивность боли» — на 13,15±3,38 баллов (p <0,001), «общее состояние здоровья» — на 3,07±0,71 балла (p <0,001), «жизненная активность» — на 8,54±2,12 баллов (p <0,001), «социальное функционирование» — на 12,5 (0;12,5) баллов (p <0,001), «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием», — на 33,3 (0;33,3) балла (p <0,001), «психическое здоровье» — на 7,61±2,17 баллов (p <0,01). В группе В на фоне лечения также отмечалось статистически значимое улучшение показателей шкал опросника SF-36: «физическое функционирование» — на 7,61±2,90 баллов (p <0,001), «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием», — на 25(0;50) баллов (p <0,001), «интенсивность боли» — на 21,16±3,69 балл (p <0,001), «общее состояние здоровья» — на 4,61±1,51 балла (p <0,01), «жизненная активность» — на 9,32±0,27 баллов (p <0,001), «социальное функционирование» — на 12,5 (0;18,7) баллов (p <0,001), «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием», — на 33,3 (0;66,7) балла (p <0,001), «психическое здоровье» — на 8,09±1,89 баллов (p<0,001).

При тестировании по шкале Бека также отмечалась положительная динамика на фоне лечения в обеих группах, что свидетельствовало об уменьшении проявлений депрессивных расстройств у коморбидных пациентов. Так, средний балл шкалы Бека у пациентов группы А до лечения составил 11,6±0,97, на фоне терапии — 9,1±0,77, р <0,001. У пациентов группы В он снизился с 13,0±1,06 до 9,3±0,78, р <0,001.

При изучении отдалённых результатов лечения получены следующие данные: в группе пациентов, принимающих амлодипин и периндоприл, через полгода от начала лечения продолжали следовать рекомендациям 87,8% человек, что позволило им достичь целевого уровня АД. Во второй группе 86,4% пациентов продолжали принимать амлодипин и валсартан в назначенных дозах, достигая целевых уровней АД. Побочных эффектов препаратов, требовавших их отмены, ни в одной группе зафиксировано не было. Количество госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ и гипертонических кризов за 6 месяцев статистически не различалось в обеих группах (р >0,05).

Обсуждение

Анализ динамики жалоб и большинства суточных параметров АД продемонстрировал сопоставимую высокую эффективность обеих стратегий двухкомпонентной антигипертензивной терапии в достижении контроля АД у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и ХОБЛ. Следует подчеркнуть, что в группе А, где пациенты принимали периндоприл и амлодипин, несмотря на распространённую точку зрения, что при ХОБЛ нежелательно назначение иАПФ, в ходе исследования не выявлено жалоб на усиление кашля. Напротив, благодаря подобранной базисной терапии ХОБЛ в данной группе у пациентов на 12,2% снизилась частота жалоб на кашель, что соответствует данным литературных источников. Так, в исследованиях О. Vukadinović, C.A. Goudis [7], D. Vukadinović [6], K. J. Curtis и др. [18] также продемонстрировано положительное влияние иАПФ на течение сердечно-сосудистой патологии у больных с сопутствующей ХОБЛ и отсутствие негативного воздействия на бронхолёгочную систему данных коморбидных пациентов, что свидетельствует о возможности назначения любой из изучаемых комбинаций, в том числе с иАПФ.

Высокая эффективность обеих изучаемых стратегий лечения подтверждается также сопоставимой динамикой таких важных в прогностическом плане показателей, как индекс нагрузки давлением, скорость утреннего подъёма АД и вариабельность сердечного ритма. Следует отметить, что улучшение в обеих группах исследования показателей ВСР, отображающих одновременное влияние симпатической и парасимпатической иннервации, приводит к снижению активности симпатической нервной системы и усилению влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердечной деятельности.

У коморбидных пациентов, согласно исследованиям Pellicori, P., Cleland J.G., Clark A.L., Rivera C.M., Galicia J.C., Navarrete B.A. и др. имеет место снижение качества жизни, чаще встречаются депрессивные расстройства [19][20], в связи с чем полученные в нашем исследовании статистически значимые результаты улучшения психических и физических параметров качества жизни, снижения уровня депрессии дополнительно подчеркивают высокую эффективность применения как комбинации периндоприл/амлодипин, так и комбинации валсартан/амлодипин.

Таким образом, лечение артериальной гипертензии с применением обеих изучаемых комбинаций антигипертензивных препаратов приводит не только к эффективному и качественному контролю АД, уменьшению количества жалоб, улучшению самочувствия пациентов, но и к восстановлению качества жизни и уменьшению частоты депрессивных расстройств. Обе стратегии терапии в этом плане статистически сопоставимы и эффективны. Анализ частоты побочных эффектов, а также отдалённые результаты дополнительно подтверждают как высокую эффективность, так и хорошую переносимость терапии, что позволило достигнуть целевого уровня АД и приверженности к лечению у большинства пациентов.

Выводы

1. Использование антигипертензивных комбинированных стратегий периндоприл/амлодипин и валсартан/амлодипин для лечения АГ у пациентов с ХОБЛ характеризуется сопоставимой эффективностью контроля артериального давления.
2. Эффективный контроль АД сопровождался статистически значимой (р <0,001) положительной динамикой большинства показателей качества жизни пациентов обеих групп исследования.
3. Применение изучаемых комбинаций антигипертензивных препаратов сопровождалось статистически сопоставимым улучшением суточных показателей АД, ИНД, скорости утреннего подъема АД, а также пульсового АД.
4. В обеих группах исследования назначение препаратов не приводило к ухудшению показателей функции внешнего дыхания, частота побочных явлений была сопоставимо низкой.
5. Обе изучаемые комбинации антигипертензивных препаратов, продемонстрировавшие в исследовании сопоставимую эффективность и переносимость, могут быть рекомендованы в качестве первого шага антигипертензивной терапии у пациентов с АГ в сочетании с ХОБЛ.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.