Факторы риска смерти больных, находящихся в листе ожидания трансплантации сердца

Введение

В настоящее время в Российской Федерации число больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) во взрослой популяции предположительно составляет 7% человек, из них 6 млн пациентов страдает ХСН III-IV ФК [1] и потенциально имеет показания к трансплантации сердца. Однолетняя смертность больных с ХСН высокого функционального класса, даже в условиях лечения в специализированном стационаре, достигает 12%, а трёхлетняя смертность — 19,7% [1][2].

Единственным эффективным методом лечения терминальной стадии ХСН в настоящее время является трансплантация сердца (ТС) [3]. По данным регистра Международного общества трансплантации сердца и лёгких (International Society of Heart and Lung Transplantation, ISHLT), в мире выполняется более 5000 ТС в год [4]. Смертность в листе ожидания трансплантации сердца (ЛОТС) составляет 5–15% в год [5][6][7]. В Российской Федерации число пациентов в ЛОТС с 2012 по 2016 гг. возросло с 339 до 497 пациентов, а их смертность в ЛОТС составляла в 2013 г. — 12%, в 2016 г. — 7,4% [8][9].

Целью исследования — характеристика и оценка факторов, ассоциированных с выживаемостью у пациентов, вошедших в ЛОТС в ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России в период 2010–2018 гг.

Материал и методы

Дизайн исследования, конечные точки. Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное исследование, продолжавшееся 8 лет. В качестве первичной конечной точки для использовали выживаемость актуарных пациентов из ЛОТС. В качестве времени выживания использовались дни, проведенные в ЛОТС до момента выхода из ЛО (из-за трансплантации, смерти или улучшения состояния).

Данная работа рассматривает группу пациентов, отличавшихся комплаентностью, что является необходимым условием для включения в ЛОТС; оно выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации.

Статистический анализ и определение соответствия

Статистический анализ был проведён с использованием программного обеспечения «STATISTICA 10.0» (StatSoft Inc., USA). Результаты представлены в виде средних значений и среднеквадратичного отклонения от среднего (М±sd) для нормального распределения или значением медианы и нижнего и верхнего квартилей (Ме[ LQ;UQ]) для распределения, не отвечающего нормам нормального распределения. Эффект сдвига и достоверность различий (р) оценивали с помощью непараметрических критериев Краскела-Уолиса и Манна-Уитни для независимых выборок, Фридмана и Вилкоксона — для зависимых выборок. Различия считали достоверными при р < 0,05. Сравнение частот бинарного признака проводили по таблицам сопряжённости с оценкой точного критерия Фишера («Фишера р») в несвязанных группах и оценкой критерия МакНемера («МакНемера р») в связанных группах. Кривые Каплана-Мейера были рассчитаны для анализа различий в выживаемости между I и II группами.

В рамках общей модели дискриминантного анализа набора из отличающихся в группах показателей была применена пошаговая (с включением) процедура построения дискриминантной функции (ДФ).

Результаты

Характеристика пациентов

Длительность нахождения в ЛОТС составила 96 (от 31 до 192) дней. Более 1 года в листе ожидания находилось 13 больных, из них 10 были трансплантированы, трое умерли. Один пациент ожидал ТС 769 дней. Больные были разделены на две группы: первая группа — выжившие в ЛОТС (n=110), куда вошли 96 пациентов, которым провели ТС, и пациенты с улучшением ХСН (n=14), вторая группа — больные, умершие за время пребывания в ЛОТС (n=41). Причины смерти пациентов были следующими:

1. Прогрессирование ХСН. 20 пациентов (49%), длительность нахождения в ЛОТС до смерти 39[ 15;147] дней (диапазон 4–454 дней); прогрессирование ХСН встречалось значимо чаще, чем другие причины (Критерий Фишера p, двусторонний: р=0,005);
2. Инфекционные осложнения. 8 пациентов (19%), длительность нахождения в ЛОТС до смерти 50 [ 3;143] дней (диапазон 3–480 дней);
3. Внезапная сердечная смерть. 7 пациентов (17%), длительность нахождения в ЛОТС до смерти 55 [ 15;178] дней (диапазон 2–379 дней);
4. ТЭЛА. 6 пациентов (15%), длительность нахождения в ЛОТС до смерти 35 [ 29;91] дней (диапазон 7–120 дней).

Длительность пребывания в ЛОТС в группе умерших пациентов по сравнению с выжившими была в три раза меньше (37,0 [ 15,0;120,0] дней и 115,5 [ 48,0;223,0] дней соответственно, р=0,004), а у 17 (41%) пациентов смерть от момента включения в ЛОТС наступила в срок до 1 месяца.

Группы были сопоставимы по возрасту, полу и большинству клинико-инструментальных показателей (смотри табл. 1). Значимым отличием умерших пациентов были мéньшая частота ИБС (р=0,03), бóльшая частота ТЭЛА (р=0,038), бóльший процент пациентов с ХСН IVФК (NYHA) (р=0,0001), инотроп-зависимых пациентов — UNOS 1Б (р=0,00001); этому соответствовал меньший уровень систолического АД (р=0,00002) и диастолического АД (р=0,001), больший размер КДРлж (р=0,02), КСРлж (р=0,01), КСО (р=0,037) (табл. 1).

При анализе корреляционных связей выявленных показателей со смертью в ЛОТС при исключении факторов с внутренним взаимодействием установлены 3 независимых предиктора (рис. 1): класс UNOS (r=–0,45, p<0,00001, r=0,21), наличие ИБС (r=–0,24, p<0,006, r=0,06) и больший КСРлж (r=0,23, p<0,008, r=0,06). У пациентов, умерших в течение первого месяца пребывания в ЛОТС, по сравнению с пациентами, скончавшимися в более отдалённые сроки, выявлена большая выраженность митральной регургитации: МН 3[ 2;3] степени и 2[ 2;3] степени, соответственно; р=0,036.

Изменение характеристик пациентов в ЛОТС с 2010 по 2018 гг.

Выявлено снижение смертности в ЛОТС с 2010 к 2018 гг. (минимальная смертность в 2015 г.  — 8% (3 пациента из 39) (рис. 1).

Для анализа причин снижения летальности мы сформировали три подгруппы в зависимости от периода включения в ЛОТС: вошедшие в ЛОТС в 2010–2011 гг. (период набора клинического опыта, жёсткие критерии отбора в ЛОТС), в 2012–2014 гг. (период расширения критериев включения в ЛОТС) и в 2015–2018 гг. (период дальнейшей оптимизации лечения терминальной стадии ХСН в ЛОТС); больные в этих подгруппах были сопоставимы по полу, антропометрическим, эхокардиографическим и клиническим (диагноз, АД, ЧСС, VO2peak) показателям. Однако по сравнению с 2010–2011 гг. возросло число пациентов, перенёсших ранее стернотомию, имеющих лёгочную гипертензию и со значимой сопутствующей патологией. С 2010–2011 гг. к 2012–2014 гг. и 2015–2018 гг. значимо возросла частота применения хирургических и электрофизиологических методов лечения ХСН (ИКД, СРТ-Д, РЧА АВ-соединения, имплантация МПК, паллиативная РТСА) (табл. 2).

В 2015–2018 гг. по сравнению с 2010–2011 гг. смертность пациентов значимо снизилась (Cox’s F-Test: р=0,04) (рис. 3), однако вне зависимости от периода у 50% умерших пациентов время до смерти составило менее 30 дней от момента включения в ЛОТС.

Во все временные периоды между живыми и умершими в ЛОТС было различие (p<0,01) по тяжести статуса UNOS, однако среди не умерших в ЛОТС пациентов различий в тяжести по UNOS в эти периоды не было. В группе умерших пациентов по сравнению с выжившими частота использования допамина была выше во все периоды (р<0,002), в 2015–2018 гг. они достоверно чаще получали добутамин (р<0,0001) и адреналин/норадреналин (р=0,01) (табл. 4). В 2015–2018 гг в этой группе выявлена меньшая частота применения бета-адреноблокаторов (р=0,04) и большая — внутривенного фуросемида (р<0,0001). В 2010–2011 гг. и 2015–2018 гг. в этой же группе реже (р<0,0001) назначали ИАПФ/АРА, но в 2015–2018 гг. в группе выживших ИАПФ/АРА применяли уже чаще, чем в 2010–2011 гг. (р=0,03). У пациентов status 1B UNOS, получавших ИАПФ/АРА до начала инотропной поддержки или бета-АБ на фоне инотропной поддержки в период ожидания ТС, выживаемость была выше по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию (р=0,0007 и р=0,009 соответственно) (рис. 3).

Логистическая регрессия

С целью определения возможности прогнозирования выживаемости в ЛОТС по клинико-инструментальным параметрам («жив»/«скончался») был выполнен (модель 1) регрессионный анализ (логит-регрессия). В качестве предикторов смертности в ЛОТС были взяты ФК ХСН, классы UNOS, систолическое и диастолическое АД, ТЭЛА в анамнезе, КСРлж, КСОлж, в/в терапия фуросемидом, бета-блокаторами, иАПФ/АРА до инотропной поддержки, добутамин, допамин. При пошаговом включении в модель перечисленных показателей выявлены только три показателя (UNOS1B, иАПФ/АРА, КСРлж), обладающие статистической значимостью для прогноза. Данная модель характеризуется статистической значимостью (р<0.0001), высоким уровнем чувствительности (99%) и специфичности (82%), высокой прогностической ценностью положительного (97%) и отрицательного результата (60%). Предсказательная мощность модели составляет 97,74%.

Дискриминантный анализ

В рамках общей модели дискриминантного анализа 21 показателя [ UNOS статус 1, терапия допамином, добутамином, бета-блокаторами, иАПФ/АРА, торасемидом (перорально), фуросемидом (внутривенно), период включения в ЛОТС (2010–2011,2012–2014, 2015–2018), число ТС в год включения и выхода из ЛОТС, длительность пребывания в ЛОТС до исхода, АДс, АДд, этиология СН (ИБС, ДКМП), ХСН ФК при включении в ЛОТС, КДР, КСР, КСО, ТЭЛА, хирургическое лечение в ЛОТС] была применена пошаговая (с включением) процедура построения дискриминантной функции (ДФ), в результате модель включила четыре дихотомических признака (табл. 5, рис. 4).

Отношение шансов на основе классификационной матрицы составляет 72,3 с 95% доверительным интервалом [ 21,5; 243,4].

При построении ДФ выявлено 11 инверсий в группе выживших пациентов и 4 инверсии в группе умерших пациентов. В группу «умерших», согласно ДФ, пациентов вошло 4 реально выживших пациента. Всем им в критический период была выполнена успешная ТС или имплантация бивентрикулярной МПК. Среди умерших пациентов, классифицированных ДФ как «живые», выявлена общая закономерность: вне зависимости от длительности нахождения в ЛОТС, у них развивалась острая декомпенсация терминальной СН, но ни ТС, ни МПК не были применены.

Обсуждение

В Российской Федерации, как и во всем мире, будет расти число пациентов, нуждающихся в ТС [9], и, соответственно, число пациентов, ожидающих донора. Выявление обратимых причин смерти в этой крайне прогностически неблагоприятной группе больных может способствовать улучшению их выживаемости. Снижение абсолютного риска смерти больных, находящихся в ЛОТС, с 2010–2011 гг. к 2012–2014 гг. и к 2015–2018 гг. в нашей выборке составило 20 и 24% соответственно.

Смертность пациентов в ЛОТС зависит прежде всего от их тяжести и длительности ожидания ТС [7][10]. Этому соответствуют и наши данные: смертность пациентов, имевших status UNOS 1B, была значимо выше по сравнению с пациентами status UNOS 2. Однако отличий в зависимости от длительности пребывания в ЛОТС не было, а у 17 (41%) больных, имевших большую степень митральной регургитации (МР), смерть наступила до 1 месяца от момента включения в ЛОТС. МР вследствие дилатации ЛЖ обусловливает его объёмную перегрузку и его дальнейшее ремоделирование [11][12]. По данным B. H. Trichon и соавт., при СНнФВ МР вне зависимости от генеза СН является независимым предиктором смертности, а наличие МР 3–4 степени ещё в бóльшей степени увеличивает эти риски [13]. Выполнение пластики МК таким пациентам путём стернотомии противопоказано, чрессосудистый доступ в этот период был недоступен.

Невозможность выполнения ТС в короткие сроки привела к внедрению в клиническую практику систем механической поддержки кровообращения, и в 2016 г. уже у 42% пациентов из ЛОТС имплантировали систему МПК (ISHLT [14]). Среди наших пациентов частота использования МПК была низкой и составила всего 9,9% (15 из 151 пациента). Таким образом, в первый месяц после включения в ЛОТС высокая летальность пациентов ассоциировалась с бóльшей тяжестью пациента, более выраженной митральной регургитацией, отсутствием возможности ТС в короткие сроки или имплантации систем механической поддержки кровообращения. Эти результаты подтверждаются исследователями Washington Hospital Center, выполнившими анализ 48 000 пациентов из ЛОТС в период с 1990 по 2005 гг., в котором выживаемость пациентов статуса 1 UNOS зависела от возможности срочной ТС или МПК, а отсутствие данной помощи обусловливало высокую и раннюю смертность [15].

Во многих работах, посвящённых прогнозу пациентов с декомпенсацией ХСН, к основным структурно-функциональным показателями сердца, связанным с прогнозом, относят ФВлж, КДРлж и КСРлж [16][17][18]. В нашей работе различий по величине ФВлж между умершими и выжившими пациентами не было, но у умерших пациентов по сравнению с выжившими имелась бóльшая дилатация левых камер сердца (КДР, КСР и КСО ЛЖ), что согласуется с общим представлением об отрицательном эффекте дилатации левых камер сердца на исход любого заболевания сердца [19][20], что закономерно для пациентов с СНнФВ, преобладавших в нашей выбоке.

Наличие ИБС у пациентов с ХСН в ЛОТС ассоциировалось с лучшим прогнозом у больных из нашей выборки. Это расходится с представлением о том, что ишемический генез ХСН, особенно при наличии в анамнезе ИМ, является неблагоприятным предиктором смерти [17][21][22]. Мы этот факт объясняем возросшей частотой паллиативной реваскуляризации миокарда и имплантацией ИКД пациентам ФГБУ «ФМИЦ им. В. А. Алмазова» МЗ России, где с 2010–2011 гг. по 2012–2018 гг. с 20% до 50% возросла частота использования кардиохирургических методов лечения у пациентов из ЛОТС.

С 2013 г. в нашем центре увеличилось число пациентов с сопутствующей патологией или отягощённым фоновым состоянием (табл. 3). Так в 2012–2014 гг. по сравнению с 2010–2011 гг. возросло число пациентов с ЛСС >3,0 ед. Вуда, сохраняющейся после теста на реверсию (р=0,0001), с наличием стернотомии в анамнезе (р=0,005) и с комбинированной сопутствующей патологией (р=0,0002). В период 2015–2018 гг. сохранилась динамика возрастания пациентов с легочной гипертензией (р=0,0001), сочетанной патологией (0,00001), а также возросло число пациентов с ХБП С3а стадией (р=0,04). Это отражает расширение критериев отбора больных на ТС [23] и мировую тенденцию возрастания числа пациентов с коморбидной патологией в листе ожидания ТС [14][4]. Несмотря на повышение риска сердечнососудистых событий в условиях коморбидности у больных ХСН [24][25][26][27], основным предиктором смерти остается 1 статус UNOS [7][15]. Соответственно, в группе больных с UNOS status 2 из нашей выборки смертность была ниже. Более того, несмотря на возрастание числа больных с коморбидной патологией, усугубляющей прогноз, регистрируется постепенное снижение летальности в ЛОТС. Одним из факторов, трагически влияющих на прогноз, является острая декомпенсация терминальной СН.

Высокая смертность наших пациентов в 2010–2011 гг. была связана с ещё недостаточным тогда числом ТС и МПК и соотносилась с данным UNOS о высокой смертности в ЛОТС в период 1990–1994 гг. [15], когда применение МПК у пациентов в ЛОТС составляло около 9%, смертность в ЛОТС у пациентов UNOS status 1 — 25%, а UNOS status 2 — 20%. По результатам дискриминантного анализа наших данных, увеличение числа ТС не было решающим фактором в снижении смертности в ЛОТС. Возможно, это связано с отсутствием сокращения сроков ожидания ТС и небольшой выборкой пациентов.

Использование в терапии добутамина, допамина, в/в фуросемида было более высоким в группе умерших пациентов, что отражает тяжесть их состояния и статус UNOS. При этом частота терапии бета-АБ, иАПФ/АРА была выше в группе выживших пациентов независимо от статуса UNOS.

В эпоху отсутствия рутинного использования МПК в качестве «моста к ТС» все усилия были направлены на дальнейшую оптимизацию медикаментозной терапии ХСН в ЛОТС. Улучшение прогноза пациентов с СНнФВ, получающих терапию ИАПФ/АРА или бета-АБ, является аксиомой [28], поэтому попытки оптимизации дозовых уровней болезнь-модифицирующей терапии даже на этапе пребывания в ЛОТС, входит в протоколы оказания помощи в НМИЦ им. В. А. Алмазова. Ранее C. Campana et al. установили, что терапия бета-АБ в ЛОТС была оптимизирована у 32% пациентов, АРА — у 7,5% пациентов, спиронолактоном — у 42%, диуретиками — у 35% пациентов [29]. Применение болезнь-модифицирующей терапии представляется обоснованным методом улучшения прогноза даже на этапе терминальной СН [28][30], однако эффективность этих препаратов у пациентов, находящихся в статусе 1В UNOS, изучена мало. Активная оптимизация медикаментозной терапии позволила достигнуть значимого повышения выживаемости пациентов, имеющих status 1B UNOS, по сравнению с пациентами, не получавшими иАПФ/АРА или бета-АБ (р=0,0007 и р=0,009 соответственно). При построении дискриминантной функции наличие в схеме терапии иАПФ или АРА в любой из периодов нахождения в ЛОТС являлось самым значимым фактором для отнесения пациента к группе выживших из нашей выборки.

Очевидно, что большое количество инверсий делает построенную ДФ ненадёжной для определения прогноза. Причиной этому могут быть «случайные», то есть не учтённые в исследовании факторы, например, причины острой декомпенсации терминальной СН, наличие предшествовавшей вакцинации от пневмококковой инфекции, гриппа, факторы, способствующие более длительному пребыванию некоторых пациентов в ЛОТС, и другие. Другой причиной может служить изменение прогностической значимости факторов риска при переходе пациента из стабильного состояния в декомпенсированное и наоборот [31][32]. Это создаёт трудность долгосрочного прогнозирования при остром изменении статуса пациента. Изучение влияния подобных факторов на исход требует проведения специального дополнительного исследования.

Выводы:

1. Смертность в ЛОТС за период 2010–2018 гг. в Центре снизилась, что ассоциировалось с более активным использованием кардиохирургических методов лечения в качестве «моста» к трансплантации и максимальной медикаментозной терапией, включающей иАПФ/АРА и бета-АБ у пациентов, получающих инотропную поддержку (UNOS 1B).
2. Наличие коморбидности, ИБС не являлось факторами риска смерти больных, находящихся в ЛОТС.
3. Смертность в ЛОТС значимо возрастала при бóльшей выраженности ХСН: 4 ФК (NYHA), 1 статусе UNOS (при применении добутамина, допамина, в/в фуросемида) и развитии острой декомпенсации терминальной СН.
4. Наибольшая смертность пациентов приходилась на 1-й месяц после включения в ЛОТС, и ассоциировалась с тяжестью относительной митральной недостаточности, отсутствием возможности ургентной ТС и МПК.

Финансирование. Выполнена работа в рамках государственного задания: №41-2022 (номер ЕГИСУ: 122012600245-1) «Разработка нового подхода оценки течения и прогноза пациентов с ХСН при трансплантации сердца на основе анализа микрочастиц и свободноциркулирующей ДНК».

Ограничения и конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование включило небольшое число пациентов (n=151). В течение 8 лет изменялась доступность хирургических методов лечения (РТСА, ИКД, МПК), расширились критерии отбора больных для ТС в отношении сопутствующей патологии. Данная работа рассматривает группу пациентов из листа ожидания трансплантации сердца, имевших хорошую комплаентность. В анализ не включены лабораторные показатели пациентов, отсутствует полная информация о коронарной ангиографии у части умерших пациентов.