Гранулематоз Вегенера: трудности диагностики и лечения

В 30-х годах прошлого столетия немецкий патолог Friedrich Wegener объединил в триаду гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный васкулит и локальный некротизирующий гломерулонефрит [1]. Впоследствии триада была названа гранулематозом Вегенера, а позднее — гранулематозом с полиангиитом (ГПА). ГПА — гигантоклеточный гранулематозно-некротизирующий васкулит, ассоциированный с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующийся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха, л`гких и почек) [2]. Относится к группе АНЦА-ассоциированных системных васулитов [3]. АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела) — семейство антител, направленных против компонентов первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов, которые классифицируются по типу свечения при реакции непрямой иммунофлюоресценции. В настоящее время этиология ГПА неизвестна, предполагается связь начала болезни с воздействием инфекционного агента. Патогенез заболевания связан с развитием распространённого воспаления мелких сосудов и одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулем макрофагального типа с клетками Лангханса в пораженных органах и тканях [2]. ГПА — редкое заболевание, его распространённость в популяции составляет 25–60 на 1 млн человек, заболеваемость  — 3–12 на 1 млн. Пик заболеваемости приходится на четвертое и пятое десятилетия, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Несмотря на то, что клинико-рентгенологические проявления ГПА достаточно широко освещены в публикациях, при диагностике данного заболевания возникает немало трудностей, что связано с отсутствием у врачей настороженности в отношении развития данного заболевания. Для ГПА свойственна триада поражения органов с вовлечением верхних дыхательных путей (ВДП), легких и почек [2,4,5]. У подавляющего большинства больных (более 90%), развивается некротизирующее гранулематозное воспаление ВДП: язвенно-некротический ринит, синусит, поражение органа слуха, вовлечение трахеи и гортани с формированием подскладочной гранулемы. Возможна перфорация носовой перегородки с формированием седловидной деформации носа, развитие тяжёлого деструктивного пансинусита с распространением гранулематозной ткани в орбиту, потерей слуха, стенозом гортани.

Поражение лёгких (50–70%) характеризуется некротизирующим гранулематозным воспалением, которое при рентгенографическом исследовании определяется в виде узлов или инфильтратов, склонных к распаду и формированию полостей. Беспокоит кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, кровохарканье, одышка, в каждом пятом случае поражение лёгких протекает бессимптомно, со скудной аускультативной картиной даже при тяжёлом поражении. При компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) отмечается также венчик вокруг очагов инфильтрации, связанный с перифокальным кровоизлиянием, изменения трахеобронхиального дерева в виде утолщения стенки и стеноза (в 15–25% случаев) и выпот в плевральную полость [2].

Поражение почек отмечается у 80% пациентов. Развиваются симптомы и признаки гломерулонефрита. Часто присутствуют изменения мочевого осадка и быстрое повышение уровня сывороточного креатинина. В результате могут возникать отёки и гипертензия, угрожающий жизни быстропрогрессирующий гломерулонефрит [2].

Для ГПА разработаны классификационные критерии, принятые Американской коллегией ревматологов в 1990 г. [6]. Всего предложено 4 критерия: воспаление носа или полости рта, развитие болезненных или безболезненных язв полости рта, гнойные или геморрагические выделения из носа, патологические изменения в лёгких, выявленные при рентгенологическом обследовании, наличие плотных инфильтратов или полостей, изменение мочевого осадка — макрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или скопление эритроцитов, гранулематозное воспаление при биопсии органов и тканей, гранулематозное воспаление в стенке артерий или артериол и образование гранулем в периваскулярных/экстраваскулярных областях.

Наличие двух и более критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 88% и специфичностью 92 %.

План обследования при ГПА включает следующее:

• общий анализ крови (нормохромная анемия, тромбоцитоз, увеличение СОЭ);
• общий анализ мочи (микрогематурия, протеинурия);
• биохимический анализ крови (повышается содержание γ-глобулина, серомукоида, фибриногена, гаптоглобина, С-реактивный белок (СРБ), при поражении почек увеличивается уровень креатинина, мочевины);
• КТ грудной клетки и придаточных пазух носа;
• тесты на выявление АНЦА (антител к протеиназе-3 или миелопероксидазе);
• биопсия почек, слизистой полости носа.

Лечение включает в себя три основных этапа: индукция ремиссии (подавление активности заболевания), поддержание ремиссии, лечение рецидивов.

Для индукции ремиссии при поражении жизненно важных органов назначаются глюкокортикоиды (ГК) в сочетании с циклофосфамидом (вводится внутривенно) или генно-инженерный биологический анти-В-клеточный препарат ритуксимаб [7]. Лечение циклофосфамидом может продолжаться от 3 до 12 месяцев. Ритуксимаб назначают при непрерывно рецидивирующем течении васкулита, при неэффективности циклофосфамида или противопоказаниях к его применению. ГК сначала применяют внутривенно в виде пульс-терапии. Она предполагает введение высоких доз метилпреднизолона (0,5–1 мг/кг массы тела) в течение трёх дней. После этого переходят на таблетированную форму препарата. Для индукции ремиссии у больных без поражения жизненно важных органов может использоваться метотрексат (при отсутствии поражения почек) в дозе 20–25 мг в неделю и мофетила микофенолат в дозе 1–2 г в день в сочетании с таблетированными ГК. При тяжёлом поражении почек для сохранения их функции в дальнейшем может быть применён плазмаферез. В случае необходимости трансплантация почки проводится в период ремиссии при низком титре АНЦА. В дальнейшем этим больным назначают циклоспорин А и микофенолат мофетил.

Для поддержания ремиссии используются низкие дозы ГК в сочетании с одним из препаратов: азатиоприном, ритуксимабом, микофенолата мофетилом, метотрексатом. После достижения полной клинико-лабораторной ремиссии длительность противорецидивного лечения должна составлять не менее 24 месяцев.

Также обсуждается вопрос назначения триметоприма/сульфометаксозола [8]. Считается, что инфекционное поражение ВДП в дебюте ГПА является показанием к его назначению. Рекомендуется использовать по 2–3 таблетки 3 раза в день с оценкой эффекта через 6–8 недель. Описаны случаи использования препарата до 12 лет.

ГПА — это хроническое заболевание, поэтому на протяжении болезни могут наблюдаться периоды с различной выраженностью клинических проявлений. Прогноз зависит от локализации поражений. Если вовлечены только ВДП, то прогноз благоприятный. При поражении лёгких и почек прогноз зависит от своевременности назначения терапии и строгого соблюдения врачебных рекомендаций. Без лечения 80% случаев в течение года могут закончиться смертью. Однако сегодня большинству пациентов с ранним началом лечения удаётся достичь длительной ремиссии болезни. В приведённом ниже клиническом случае у пациента отмечается классическая триада симптомов (поражение верхних дыхательных путей, лёгких, почек), диагноз подтверждён морфологически при биопсии почки, слизистой полости носа.

Клинический случай

Пациент А., 34 лет, поступил в пульмонологическое отделение ГУЗ «Областная клиническая больница (ОКБ)», г. Саратова в феврале 2023 г. с направительным диагнозом «Пневмония». При поступлении отмечал приступообразный сухой кашель, ежедневное повышение температуры тела до 37,5–38,5°C в течение двух месяцев, снижение аппетита.

Из анамнеза известно, что с марта 2022 г. стал отмечать снижение слуха правого уха. С октября 2022 г. появился незначительный сухой кашель. Ежегодные флюорографические исследования были без патологии. С начала декабря 2022 г. наблюдалось ежедневное повышение температуры тела до фебрильных цифр, усиление интенсивности сухого кашля. Лечился самостоятельно жаропонижающими, антибактериальными препаратами без эффекта. Впоследствии присоединились летучие миалгии (боль в мышцах голеней, верхних конечностей), кашель приобрел интенсивный надсадный характер, периодически до рвоты, сопровождался отхождением пенистой белой мокроты. Амбулаторно выставлен диагноз «Острая респираторная вирусная инфекция», проводилась неспецифическая терапия (без эффекта). В связи с появлением боли в левом подреберье обратился к гастроэнтерологу, направлен на рентгенографию и КТ ОГК. При обследовании, со слов больного, выявлены признаки двусторонней пневмонии, в связи с чем 12 января 2023 г. госпитализирован в Саратовскую областную инфекционную больницу им. Н.Р. Иванова с диагнозом «Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, среднетяжёлое течение». Пациенту выполнены исследования на covid-19 и грипп (отрицательные результаты), кровь на маркеры вирусных гепатитов и ВИЧ (отрицательные результаты), малярию (отрицательный результат). Осмотрен фтизиатром: убедительных данных о туберкулёзе лёгких нет. Осмотрен оториноларингологом: правосторонний экссудативный отит, хронический атрофический ринит. При бронхоскопии выявлен диффузный эндобронхит. При КТ ОГК (30.01.2023 г.): множественные перибронховаскулярные крупные очаги, солидные с неровными нечеткими контурами и по типу матового стекла, разнокалиберные фокусы консолидации с неровными нечеткими контурами, медиастенальные и аксиллярные лимфатические узлы не увеличены (рис. 1).

При КТ брюшной полости обнаружена гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии. В общем анализе крови (18.01.2023 г.) обращал на себя внимание тромбоцитоз (469×10⁹/л). В динамике (29.01.2023 г.) число тромбоцитов увеличилось до 559×10⁹/л, отмечено снижение уровня гемоглобина с 125 г/л до 111 г/л, нарастание эозинофилии — с 3% до 5%, СОЭ — с 5 мм/ч до 30 мм/ч. В общем анализе мочи и пробе Нечипоренко отмечалась гематурия (28–30 эритроцитов в поле зрения, 27250 эритроцитов в 1 мл). Также обращало на себя внимание повышение СРБ до 74,6–109,5 мг/л, при нормальном уровне прокальцитонина (менее 0,5 нг/мл).

 В стационаре проводилась антибактериальная терапия (левофлоксацин 1000 мг в сутки в/в 12 дней, имипинем 3,0 г/сутки в/в кап в сочетании с кларитромицином 500 мг в сутки перорально 7 дней), противогрибковая терапия (флюконазол 150 мг в сути перорально, каспофунгин 50 мг в/в кап 1 раз в сутки). На фоне лечения сохранялся интенсивный сухой кашель, повышение температуры тела до 37,5°C ежедневно, при контрольной КТ ОГК — без динамики. 2 февраля 2023 г. пациент был переведён в пульмонологическое отделение ГУЗ «ОКБ» г. Саратова.

Из анамнеза жизни: бывший курильщик (индекс курения — 7 пачка/лет). Профессиональный, бытовой анамнез — без особенностей.

При поступлении состояние больного расценивалось как относительно удовлетворительное. Частота дыхания — 18 уд./мин. Аускультативно над лёгкими дыхание жёсткое, вдох равен выдоху, хрипов нет. SpO₂ — 97% без оксигенотерапии. Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений — 70 уд./мин., АД — 120/80 мм рт. ст. Выявлялось увеличение шейных лимфатических узлов. Остальные органы — без особенностей.

 При лабораторном обследовании сохранялось повышение СОЭ до 38 мм/час, снижение уровня гемоглобина (109 г/л), тромбоцитоз — до 800×10⁹/л, эозинофилы — менее 1%, суточная протеинурия — 1,0 г/л, гематурия —  20500 (в пробе Нечипоренко), повышение СРБ — до 145,9 мг/мл, ферритин — 511 мкг/л, уровень прокальцитонина — в пределах нормы. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости подтверждено наличие гепатомегалии.

Учитывая характер поражения лёгочной ткани, отсутствие эффекта от антибактериальной терапии, выраженное повышение уровней СРБ, ферритина, нормальный прокальцитонин, изменения в общем анализе крови и мочи, было высказано предположение о наличии у пациента системного васкулита. Также не исключалось наличие лимфопролиферативного заболевания. В связи с чем проведено дообследование: уровень Ig E — 61 МЕ/мл³, антитела к антигенам цитоплазмы нейтрофилов, скрининг (ANCA-Screen) положительный, антитела (JgG) к dsДНК — 17,8 МЕ/мл, волчаночный антикоагулянт — отрицательный. При дополнительном сборе анамнеза удалось выяснить, что в течение нескольких лет отмечает отхождение сукровичного отделяемого из полости носа, появление корочек в носу. Осмотрен ЛОР-врачом повторно, выявлен правосторонний острый тубоотит, хронический атрофический ринит. Согласно результатам биопсии слизистой полости носа, обнаружены умеренный фиброз, выраженное продуктивное воспаление с наличием гигантских многоядерных клеток и клеток типа Пирогова-Лангханса, единичные гранулемы с явлениями фиброзирования, мелкими очагами некроза. При УЗИ периферических лимфатических узлов выявлено увеличение шейных лимфатических узлов. Выполнена пункционная биопсия шейного лимфоузла слева: найдены элементы лимфоидной ткани с явлениями гиперплазии. В связи с протеинурией, эритроцитурией выполнена нефробиопсия левой почки, по результатам которой выявлен фокальный некротизирующий и склерозирующий малоиммунный гломерулонефрит с 33% полулуний фиброзных и сопутствующим интерстициальным нефритом, острый канальцевый некроз. Данная морфологическая картина наиболее характерна для поражения почек при АНЦА-ассоциированном васкулите.

В связи с сохраняющейся фебрильной лихорадкой и отсутствием убедительных данных о бактериальной и вирусной инфекции были назначены системные ГК (преднизолон 30 мг в сутки перорально) с положительным эффектом в виде снижения температуры тела до субфебрильной, уменьшение выраженности кашля. С учётом поражения лёгких, верхних дыхательных путей, почек, молодого возраста, отсутствия эффекта от проводимой ранее антибактериальной терапии, противогрибковой терапии, положительного эффекта в виде снижения температуры тела до субфебрильной на фоне приема системных ГК, снижения острофазовых показателей (СРБ со 145,7 до 11,9 мг/мл, СОЭ с 38 до 20 мм/ч.) на фоне приёма системных ГК, положительного результата АНЦА, данных биопсии слизистой полости носа и почек был выставлен диагноз «Гранулематоз с полиангиитом, ассоциированный с АНЦА, с поражением лёгких, верхних дыхательных путей (правосторонний отит, атрофический ринит, гайморит в анамнезе), почек (нефрит). Тромбоцитоз, миалгии в анамнезе». Для дальнейшего лечения пациент был переведён в ревматологическое отделении ГУЗ «ОКБ». Продолжен приём преднизолона внутрь в дозе 30 мг в сутки с постепенным снижением дозы до 20 мг в сутки.

С учётом высокой активности заболевания, поражения лёгких, почек инициирована программная терапия циклофосфамидом, которая проводится с марта 2023 г. ежемесячно в дозе 1000 мг на введение. На этом фоне отмечалась положительная динамика: стойко нормализовалась температура, значительно уменьшилось отхождение кровянистых корочек из носа, купировался кашель, нормализовался уровень тромбоцитов, СРБ. Регистрировалось снижение протеинурии (с 3 г/сут. до 0,88 г/сут.), отсутствие гематурии. При повторной КТ лёгких от июня 2023 г. определяется выраженная положительная динамика за счёт значительного уменьшения в обоих лёгких размеров и количества участков уплотнения лёгочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации (в настоящий момент выявляются единичные, преимущественно слева, размерами до 5–10 мм) (рис. 2).

Программная терапия продолжается, состояние пациента удовлетворительное, доза преднизолона снижена до 10 мг в сутки. Также пациенту с самого начала с учётом поражения ВДП был назначен ко-тримаксозол.

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие генерализованного системного васкулита с поражением верхних дыхательных путей, лёгких, почек. Начало заболевания характеризовалось неспецифичностью клинической картины, что послужило причиной сложности диагностики. Важное значение в подтверждении диагноза имело как морфологическое исследование почки и слизистой оболочки носа, так и определение АНЦА. Поражение жизненно важных органов потребовало проведения терапии глюкокортикоидами и цитостатиками. Своевременное начало иммуносупрессивной терапии позволило через три месяца достигнуть снижения активности васкулита.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует применение мультидисциплинарного подхода в диагностике ГПА с участием пульмонолога, ревматолога, нефролога, оториноларинголога, что имеет большое значение для ранней диагностики заболевания.

В наблюдениях середины прошлого века средняя продолжительность жизни после установления диагноза у нелеченых пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом составляла 5 месяцев. За последние 40 лет выживаемость пациентов значимо улучшилась и при адекватном лечении может быть сопоставима с показателями общей популяции¹ [2]. Таким образом, ранняя диагностика, своевременное начало терапии ГПА имеет важное значение для улучшения прогноза пациентов.

Заключение

В данном клиническом наблюдении продемонстрированы сложности своевременной верификации диагноза ГПА, что связано с отсутствием у врачей терапевтического профиля настороженности в отношении развития этого заболевания. Особенностью данного клинического случая является редкая распространённость представленной патологии, сложность в постановке диагноза в связи с полиорганностью поражения, отсутствие специфических признаков в дебюте заболевания, что потребовало проведения дифференциального диагноза. Раннее определение АНЦА повышает частоту диагностики ГПА, а своевременное установление диагноза позволяет как можно раньше назначить терапию и избежать инвалидизации пациентов.