Особенности течения бронхиальной астмы у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию

Введение

В начале пандемии имелись противоречивые данные о связи между бронхиальной астмой (БА) и восприимчивостью к COVID-19. Сначала астма рассматривалась как потенциальный фактор высокого риска заражения и тяжёлого течения COVID-19, но по мере развития пандемии и дальнейшего анализа структуры заболеваемости астма не проявила себя как дополнительный фактор неблагоприятных исходов СOVID-19 [1]. По данным Lombardi C. и соавт. [2], инфекция SARS-CoV-2 в большинстве случаев приводила к лёгкой форме заболевания COVID-19 у пациентов с БА, что, возможно, связано с аллергическим компонентом Т2 воспалением, которое характеризуется активацией провоспалительных цитокинов, включая интерлейкины (IL)-4, -5 и -13, повышением уровня иммуноглобулина Е (IgE), эозинофилов и фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO), а также хорошим контролем астмы. Однако для пациентов с тяжёлой или неконтролируемой астмой риск среднетяжёлого и тяжёлого течения COVID-19, приводящий к госпитализации и/или смерти, был выше. По данным Assaf S. и соавт. [3], у большинства пациентов после перенесённой новой коронавирусной инфекции ухудшаются симптомы астмы, теряется контроль, изменяется ступень терапии. Тяжесть и продолжительность постковидных симптомов, таких как одышка, кашель, учащённое сердцебиение, мышечные боли, различались у пациентов значительно. Одни сообщали о быстром выздоровлении после заражения COVID-19 и возвращении к привычному образу жизни, но часть пациентов продолжала испытывать симптомы через несколько недель или многие месяцы [4].

По данным Agondi R.C. и соавт., ухудшение не только является субъективным и выражается в снижении баллов теста по контролю над астмой (АСТ-тест), но и приводит к необходимости увеличения ступени терапии астмы [5]. Воздействие COVID-19 на людей с астмой сложное и, вероятно, варьируется в зависимости от различных факторов. Однако в литературе недостаточно данных о том, как влияет тяжесть течения острого периода COVID-19 на течение БА.

Цель исследования — оценить клинический статус пациентов с бронхиальной астмой в постковидном периоде в зависимости от тяжести течения острого периода COVID-19.

Материалы и методы

Проведено исследование случай-контроль пациентов с диагнозом БА, перенёсших коронавирусную инфекцию. В анализ включены 56 пациентов с БА, перенесшие лёгкую, средней степени и тяжёлую коронавирусную инфекцию, подтверждённую положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР), и находившиеся на амбулаторном или стационарном лечении. Критериями включения являлись возраст старше 18 лет, диагноз БА, обращение в Нижегородский областной пульмонологический центр за консультацией по поводу БА, перенесённая новая коронавирусная инфекция. Все пациенты, включённые в исследование, имели диагноз БА до начала пандемии COVID-19. Было получено информированное согласие каждого пациента на участие в исследовании. Критерии исключения — возраст пациентов менее 18 лет, не подтверждённая с помощью ПЦР-теста коронавирусная инфекция, ХОБЛ, беременность и лактация, коматозные состояния, делириозные состояния, хроническая алкогольная интоксикация и/или наркотическая зависимость, тяжелые когнитивные нарушения и психические расстройства, отказ в подписании формы информированного согласия на участие в наблюдательном исследовании. Методы обследования включали в себя два этапа: ретроспективный и проспективный. Первым этапом был проведён ретроспективный анализ карт пациентов до пандемии COVID-19. Оценивались такие шкалы, как степень тяжести астмы, ступень терапии астмы, контроль БА по глобальной инициативе по астме (GINА), а также выраженность одышки (mMRC- тест). В проспективной части оценивались те же показатели.

Статическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы SPSS Statistics 26.0. Принадлежность выборки к распределению определяли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В случае, если распределение статистически значимо не отличалось от нормального, для описания центральной тенденции и меры рассеяния применялись среднее выборочное значение и стандартное отклонение (M±σ), а в случае, при котором распределение статистически значимо отличалось от нормального, использовали медиану и квартили (Ме [Q1; Q3]). Были проведены непараметрические тесты для двух зависимых выборок (пациенты с БА до пандемии COVID-19 и после перенесённой коронавирусной инфекции) использовался критерий Уилкоксона. Значение p<0,005 считалось значимым.

Результаты

В исследование было включено 56 амбулаторных больных (7 мужчин, 49 женщин) в возрасте от 22 до 83 лет (средний возраст — 60,93 ±10,9 года) с подтверждённым диагнозом «БА» до начала пандемии COVID-19. Из них 41,6% перенесло COVID-19 лёгкой степени тяжести, 44,6% — средней степени тяжести, 14,3% — тяжёлой степени тяжести. На первом этапе исследования были проанализированы шкалы выраженности одышки (mMRC- тест), контроль астмы по глобальной инициативе по астме (GINA), степень тяжести астмы и ступень терапии астмы до и после коронавирусной инфекции вне зависимости от степени тяжести острого течения COVID-19. При анализе были выявлены статистически значимые различия по всем шкалам, которые указаны в таблице 1.

Дальнейшей целью исследования являлась оценка динамики клинических симптомов у пациентов в постковидном периоде в сравнении с исходным (до заболевания COVID-19) статусом в зависимости от тяжести течения острого периода инфекции. В процессе анализа данных были найдены статистически значимые различия клинического статуса до и после COVID-19 у пациентов с легким и среднетяжёлым течением коронавирусной инфекции. В группе тяжёлого течения не было выявлено статистически значимых различий, возможно, из-за малого количества пациентов (14,3%).

В таблице 2 указано, что у пациентов, перенёсших COVID-19 лёгкой степени тяжести, ухудшились все показатели клинического статуса.

После перенесённой коронавирусной инфекции было выявлено снижение числа пациентов со средней степенью тяжести БА (с 82,6 до 69,6%, p<0,005) при этом возросло число пациентов с тяжелой степенью тяжести БА (с 4,3 до 30,4%, p<0,005). У всех пациентов, имевших лёгкую степень тяжести БА (13%), астма перешла в среднюю степень тяжести (100%), p<0,005 (рис. 1).

После перенесённой коронавирусной инфекции вырос процент неконтролируемой астмы (с 4,3 до 52,2%, p<0,005), а частичный контроль снизился с 95,7 до 47,8%, p<0,005. Тяжесть одышки после Covid-19 также увеличилась. Так, процент пациентов со средней степенью тяжести одышки вырос с 8,7 до 43, 5%, p<0,005, увеличился процент пациентов с тяжёлой одышкой (с 0 до 8,7%, p<0,005), а число пациентов с лёгкой одышкой снизилось с 73,9 до 47,8%, p<0,005.

До коронавирусной инфекции 21,7% пациентов находилось на второй ступени терапии, после COVID-19 все пациенты данной группы перешли на более высокую ступень терапии: 60% —  на четвертую ступень терапии, 40% —  на пятую ступень терапии. Снизился процент пациентов, которые находились на третей ступени терапии (с 69,6 до 4,3%, р<0,05), в то время как отмечается увеличение процента пациентов, получавших четвёртую ступень терапии, с 8,7 до 56,5%, р<0,05 и пятую ступень терапии (с 0 до 39,1%, р<0,05).

У пациентов, перенёсших COVID-19 средней степени тяжести, также ухудшились все показатели клинического статуса (табл. 3).

Все пациенты с лёгкой степенью тяжести БА (24%) перешли в группу средней степени тяжести (100%), p<0,05.После перенесённой коронавирусной инфекции число пациентов со средней степенью тяжести снизилось (с 76 до 56%, p<0,05), в то время как увеличился процент пациентов с тяжелой степенью тяжести БА (с 0 до 44%, p <0,005) (рис. 2).

Кроме того, увеличился процент неконтролируемой астмы (с 20 до 72%, p<0,005), а частичный контроль снизился с 80 до 28%, p<0,005. После COVID-19 увеличился процент пациентов с тяжёлой степенью одышки (с 0 до 14%, p<0,005), уровень средней степени одышки вырос с 8 до 40%, p<0,005, лёгкая степень одышки снизилась с 60 до 48%, p<0,005. Важно отметить, что 32% пациентов совсем не испытывало одышку до пандемии. Ступень терапии БА также повысилась после COVID-19. До коронавирусной инфекции 20% пациентов находилось на второй ступени терапии, 80% — на третьей ступени терапии. После COVID-19 все пациенты данной группы перешли на четвёртую (64%) и пятую (36%) ступени терапиии.

Обсуждение

Коронавирусная инфекция влияет на коморбидных пациентов и ухудшает течение основного заболевания и прогноз [6]. Пациенты с БА не стали исключением, хотя изначально выдвигалось предположение, что БА не является дополнительным фактором риска тяжёлого течения COVID-19 [7]. Проведённое исследование показывает, что клиническая картина у пациентов с БА после COVID-19 ухудшается. Течение астмы становится более тяжёлым и неконтролируемым, ступень терапии увеличивается со второй и третей, преимущественно до четвёртой и пятой, одышка после перенесённой инфекции становится более выраженной у пациентов как с лёгким, так и со среднетяжёлым течением COVID-19.

Аналогичные данные приводят Muntean I.A. и соавт. [8], исследование которых указывает на ухудшение БА у 62,1% пациентов даже при лёгком течении коронавирусной инфекции. Согласно исследованию Wang Chun Kwok и соавт. [9], контроль астмы ухудшается после выздоровления от лёгкой и среднетяжёлой формы COVID-19. По данным этого исследования, увеличилось число случаев неконтролируемой астмы после выздоровления.

Результаты крупного исследования Philip K.E.J. и соавт. [4] так же показали, что у пациентов с БА, перенёсших COVID-19, ухудшилось течение заболевания, в результате чего они были вынуждены чаще использовать ингаляторы для облегчения симптомов, так как в связи с ухудшением симптомов БА в них выросла потребность.

Warner J.O. и соавт. [10] выдвинули гипотезу, объясняющую связь между БА и отдалёнными последствиями COVID-19. У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, активируются врождённые лимфоцитарные клетки с фенотипом типа 2 (ILC-2), которые высвобождают ряд цитокинов, связанных с аллергическими заболеваниями (IL4, 5, 9 и 13). Цитокины Th-2 из ILC-2 создают Th-2-предвзятый адаптивный иммунный ответ на инфекцию. Они не только играют роль в защите от тяжёлой инфекции COVID-19, но и увеличивают риски длительного персистирования SARS-CoV2. Авторами также выдвинулось предположение о том, что цитокины Th-2 из ILC-2 могут увеличивать тяжесть ранее существующих аллергических заболеваний и способствовать возникновению стойких симптомов после выздоровления от острой инфекции COVID-19.

Vijayakumar B. и соавт. [11] в своём исследовании изучали взаимосвязь между иммунной системой и респираторной патологией после COVID-19. У пациентов после COVID-19 наблюдались повышение концентрации белков, увеличение активированных CD8 ⁺ и CD4 ⁺ клеток тканерезидентной памяти (Trm), Т-клеток и В-клеток, а также измененный пул моноцитов. В совокупности эти данные позволяют предположить, что повышенное количество Т-клеток, особенно клеток CD8 + Trm, связано с повышенными показателями гибели клеток, повреждением эпителия и продолжающимся заболеванием дыхательных путей после COVID-19. Важно отметить, что повышенное количество цитотоксических лимфоцитов, которое способствует продолжающемуся повреждению эпителия, в большей степени наблюдалось у тех лиц, кто до коронавирусной инфекции уже имел персистирующие заболевания лёгких и дисфунцкцию дыхательных путей.

Lepretre F. и соавт. [12] отводят важную роль естественным клеткам-киллерам (NK), которые являются ключевыми участниками противовирусного иммунного ответа. Лёгкие являются одним из основных резервуаров NK-клеток в организме, где они составляют около 10 –20% лимфоцитов и продуцируют большое количество цитокинов, таких как IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, IL-10, IL-5 и IL-13, а также хемокинов, и формируют адаптивные иммунные ответы. При астме, особенно при тяжелой степени тяжести, функции NK-клеток нарушаются. Свойственно, защитная функция NK- тоже становится ниже. SARS-CoV-2 также влияет на активацию NK-клеток. При острой инфекции SARS-CoV-2 количество NK-клеток в крови снижается, и возможность контролировать вирусную инфекцию и способствовать восстановлению тканей также снижается, что может объяснить утяжеление респираторных симптомов астмы после COVID-19. Предполагается, что у пациентов с персистирующими заболеваниями легких в большом количестве имеются CD8 Trm и другие иммунные клетки в дыхательных путях, которые активизируются после заражения SARS-CoV-2, повреждают эпителий и вызывают длительную дыхательную дисфункцию [12].

Заключение

Результаты нашего исследования демонстрируют негативное влияние SARS-CoV-2 на клинический статус пациентов с БА, перенёсших новую коронавирусную инфекцию. Течение БА ухудшается у большинства пациентов, перен`сших коронавирусную инфекцию. Исследование показало, что даже у тех пациентов, которые перенесли коронавирусную инфекцию лёгкой степени, происходит ухудшение течения БА и снижается контроль заболевания. Пациенты в связи с ухудшением основного заболевания после эпидемии COVID-19 нуждаются в дополнительном наблюдении врача-терапевта или пульмонолога, коррекции терапии и достижении контроля над БА. Необходимо информирование пациентов о важности приёма лекарственных препаратов, которые требуются для лечения БА, поддержания контроля над астмой. Также следует предпринять все необходимые действия, такие как вакцинация, использование личных средств защиты, соблюдение изоляции при подъёме заболеваемости коронавирусной инфекцией, использование телемедицины в консультативных целях, когда личный визит к врачу не возможен, ограничение контакта с больными COVID-19, чтобы избежать заражения вирусом SARS-CoV-2 и в дальнейшем снизить риск тяжелого течения БА.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.