Желудочковые аритмии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и центральным апноэ сна с дыханием Чейн-Стокса

Введение

Несмотря на значительный прогресс в лекарственной терапии и немедикаментозных методах лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остаётся одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности, особенно среди пожилых людей [1][2]. Кроме того, это частая причина госпитализаций, что связано с важными экономическими и социальными аспектами [3–5]. Прогноз и качество жизни пациентов с ХСН в значительной степени определяются нарушениями ритма сердца, в частности пароксизмальными желудочковыми тахиаритмиями. Анализ данных мониторирования электрокардиограммы и имплантированных устройств у внезапно умерших пациентов убедительно показал, что причиной внезапной сердечной смерти (ВСС) в 75–80 % случаев являлись пароксизмальные желудочковые тахиаритмии: желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков (ФЖ) [6]. Годичная смертность варьируется в зависимости от тяжести сердечной недостаточности, хотя относительная доля внезапных смертей значительна при всех классах ХСН. Так в группе пациентов I и II функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) годичная частота ВСС составляет 12–15%, а в группе пациентов с IV ФК ВСС достигает 50–60%, будучи связанной с желудочковыми аритмиями [7]. Длительное мониторирование ЭКГ выявляет желудочковую экстрасистолию (ЖЭС) у большинства пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСН нФВ) [8]. Высокая и очень высокая частота ЖЭС (>30 ЖЭС в час, ЖЭС >4% от общего числа сокращений или >10 000 ЖЭС/24 часа соответственно) связана с возникновением желудочковых аритмий более высоких градаций: неустойчивой/устойчивой ЖТ [9], нарушением систолической функции левого желудочка (ЛЖ) [7–10] и более высокой смертностью [10–14].

Другой важной проблемой являются нарушения дыхания во время сна (НДС), которые вызывают эпизодическую гипоксемию, активацию симпатической нервной системы, усугубляют течение заболевания и ухудшают прогноз пациентов с ХСН [15][16].  К настоящему моменту накоплен уже значительный объем данных в отношении НДС при ХСН, проявляющихся либо обструктивным апноэ сна (ОАС), либо центральным апноэ сна (ЦАС) с дыханием Чейн-Стокса (ДЧС), которые регистрируются по всему спектру фракции выброса левого желудочка и встречаются, по данным различных исследований, с частотой от 50% до 75% [17–20]. Необходимо отметить, что нарушения дыхания во время сна регистрируются как при острой декомпенсации сердечной недостаточности, так и у стабильных пациентов, находящихся на оптимальной терапии ХСН [19–21].

Патогенез ОАС к настоящему времени достаточно изучен, разработаны эффективные методы лечения [22–26]. ЦАС и ДЧС, несмотря на растущее внимание к этой проблеме и значительное число исследований, направленных на изучение предикторов, патофизиологии и прогностического влияния в отношении пациентов с ХСН, всё ещё остаётся «неуловимым», а также имеются весьма ограниченные возможности терапии.  ЦАС и сердечно-сосудистые заболевания имеют двунаправленные причинно-следственные связи. С одной стороны, считается, что ЦАС с ДЧС является результатом сердечной недостаточности. С другой стороны, ЦАС является значимым независимым предиктором возникновения и прогрессирования ХСН [27].

Прогностическое значение центрального апноэ сна при хронической сердечной недостаточности

Паттерн ДЧС у пациентов с ХСН, характеризующийся чередующейся гипервентиляцией и апноэ, поддерживается сложным взаимодействием застоя в лёгких из-за центрального накопления жидкости, вызванного повышенным венозным возвратом в горизонтальном положении, увеличением активности хеморецепторов, гипоксемией, вызванной апноэ, и пробуждениями, которые вызывают колебания PCO₂ в артериальной крови выше и ниже порога апноэ [28].

Согласно данным регистра SchlaHF (Германия), включившего 1557 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ), мужской пол, пожилой возраст, более низкие индекс массы тела (ИМТ) и ФВ ЛЖ, фибрилляция предсердий (ФП) и гипокапния в состоянии бодрствования, высокие уровни натрийуретического пептида являлись значимыми и независимыми клиническими предикторами преобладающего ЦАС [29].

Обсуждается вопрос о том, являются ли нарушения дыхания во время сна центрального генеза только маркером тяжести ХСН или же сами способны оказывать негативное влияние на течение заболевания.

Ранние исследования, посвящённые оценке влияния ЦАС на прогноз пациентов с ХСН, включали ограниченное число пациентов, имели существенные различия в дизайне и диагностических критериях, представляли противоречивые результаты. Так, в длительном исследовании Roebuck T. и соавт. 78 пациентов с тяжёлой ХСН (ФВ ЛЖ — 19,9±7,2%) оценивались для трансплантации сердца в специализированном центре сердечной недостаточности и наблюдались в среднем в течение 52 месяцев. У 29% пациентов не было апноэ, у 28% пациентов зарегистрировано ОАС и у 42% — ЦАС. Через 52 месяца их общая смертность составила 40%, а комбинированная конечная точка «Смертность и трансплантация» — 72%. У выживших была такая же распространённость НДС (71%), как и у невыживших (70%). Многофакторный анализ выявил, что трансплантация (но не тип или тяжесть НДС) является значимым предиктором выживаемости [30]. Не выявлено влияния ЦАС на прогноз пациентов с ХСН и в исследовании Qin Luo и соавт. [31].

Однако в целом ряде более поздних исследований получены доказательства роли ЦАС с ДЧС как независимого предиктора сердечно-сосудистой смертности при ХСН. Так, в работе S. Javaheri и соавт. [32], включившей 88 пациентов c систолической ХСН, было установлено, что ДЧС независимо связано с худшей выживаемостью больных ХСН. Медиана выживаемости пациентов с ЦСА составила 45 месяцев по сравнению с 90 месяцами у пациентов без ЦСА (ОР = 2,14, р = 0,02). Двумя другими переменными, которые коррелировали с плохой выживаемостью, были тяжесть систолической дисфункции правого желудочка и низкое диастолическое артериальное давление. В исследовании P. Lanfranchi и соавт. при обследовании 62 пациентов с ХСН средней и тяжёлой степени вследствие дилатационной кардиопатии ишемического и неишемического генеза установлено, что наличие ДЧС отрицательно влияет на выживаемость пациентов, особенно при значимом увеличении левого предсердия. Причём вероятность летального исхода оказалась прямо пропорциональна тяжести дыхательных нарушений во время сна [33]. В более крупном исследовании Rami Khayat и соавт., включившем 1117 пациентов, госпитализированных по поводу острой сердечной недостаточности, было установлено, что впервые диагностированное ЦАС было независимо связано со смертностью. Многопараметрическое отношение рисков для времени до смерти для ЦАС по сравнению с отсутствием нарушений дыхания составило 1,61 (95% ДИ: 1,1–2,4, P = 0,02) [34]. В одном из последних исследований, посвящённых этой проблеме, Ritwick Agrawal и соавт. сравнили структуру смертности и время до смерти между пациентами с ЦАС и ОАС в ретроспективном анализе в большой популяции пациентов. Авторами применён регрессионный анализ Кокса для сравнения уровня смертности и отношения рисков между двумя группами с коррекцией по полу, расе, ИМТ, возрасту и индексу коморбидности. 2961 пациент был отнесён к группе ЦАС, а 1 487 353 — к группе ОАС.  За период исследования умерла более высокая доля пациентов с ЦАС (25,1%) по сравнению с когортой пациентов с ОАС (14,9%) (ОР 1,53; 95% ДИ 1,43–4,65).  Анализ подгрупп показал, что наличие ХСН было связано с увеличением смертности как в группах ЦАС (ОР 7,4; 95% ДИ 6,67–8,21), так и в группах ОАС (ОР 4,3; 95% ДИ 4,26–4,34) [35].

Таким образом, большинство специалистов на сегодняшний день сходится во мнении, что наличие ЦАС с ДЧС является независимым фактором, значимо увеличивающим риск смертности у пациентов с ХСН.  В числе механизмов, определяющих негативное влияние ЦАС с ДЧС на прогноз пациентов с ХСН, рассматривается повышенный риск возникновения фатальных нарушений ритма сердца.

Клинические и экспериментальные исследования на животных выявили дискретные механистические аритмогенные триггеры, связанные с нарушениями дыхания [36][37]. В ряде исследований сообщалось об увеличении частоты ЖЭС в качестве суррогатного параметра, указывающего на повышенную возбудимость миокарда желудочков, связанную с различными фенотипами дыхательных нарушений во время сна [38–40].

Таким образом, можно предполагать, что ЦАС и ДЧС связаны с повышенным аритмогенным потенциалом в дополнение к жизнеугрожающим нарушениям ритма, наблюдаемым у пациентов с ХСН, что может являться причиной неблагоприятного прогноза этой категории пациентов. Однако большая часть существующих исследований отражают взаимосвязи ЦАС и фибрилляции предсердий, тогда как влияние на риски желудочковых аритмий изучены в меньшей степени [41–43]. Это подтверждает необходимость дальнейшего изучения взаимосвязи нарушений ритма и нарушений дыхания при ХСН и поиск терапевтических возможностей для модификации факторов риска аритмий.

Влияние центрального апноэ сна с дыханием Чейн-Стокса на развитие желудочковых нарушений ритма сердца

Перемежающаяся гипоксия, гипокапния, механические воздействия на сердце из-за обструкции верхних дыхательных путей и ростральные сдвиги жидкости являются специфическими для НДС механизмами, которые могут провоцировать и усугублять ХСН и способствовать развитию сердечных аритмий за счёт аномального автоматизма, триггерного автоматизма и механизмов повторного входа. При ЦАС повторяющиеся с каждым циклом респираторного события всплески симпатической активности приводят к дополнительному усилению симпатической активации, уже имеющейся на фоне ХСН [28].

Кроме того, НДС у пациентов с ХСН связаны с повышенным уровнем различных маркеров воспаления, окислительного стресса, дисфункции эндотелия, повышению риска тромбообразования и ишемии миокарда, что может вызвать некроз и апоптоз миоцитов и, как следствие, фиброз как в предсердиях, так и в желудочках. Диффузный миокардиальный фиброз в обоих предсердиях может запускать механизм повторного входа, наиболее распространённый механизм персистирующей фибрилляции предсердий. На уровне желудочков диффузный фиброз миокарда также является субстратом реципрокных ЖТ, наиболее частого механизма внезапной смерти у пациентов с ХСН [28].

В небольших ранних исследованиях, включавших пациентов с ХСН и НДС изучалась связь ЦАС с усилением нарушений ритма сердца. Так, в исследовании Paola A. Lanfranchi (47 пациентов с ХСН) у пациентов с тяжёлым ЦАС была более высокая частота неустойчивой ЖТ (p=0,05) [44]. В исследовании Richard S.T. Leung (23 пациента с ХСН) установлено, что ЦАС с ДЧС провоцирует желудочковую эктопию, которая наиболее выражена в фазу гиперпноэ [40].

Ретроспективный анализ Omran H. 2018 г. [45] включил 167 пациентов с СНнФВ (82% мужчин, возраст — 65 ± 10,4 года, ФВ ЛЖ — 30,9 ± 7,9%, ИАГ≥ 15/ч.), которым были проведены ночная кардиореспираторная полиграфия и запись 24-часового Холтеровского мониторирования электрокардиограммы, классифицированная по времени суток (утро — 06:00–13:59, вторая половина дня — 14:00–21:59; ночь — 22:00–05:59). Нарушения дыхания были представлены преимущественно ЦАС (45,5%), в 23,9% случаев ОАС и только у 17,4% пациентов отмечались нарушения дыхания лёгкой степени или их отсутствие. Неустойчивая ЖТ чаще встречалась у пациентов с ЦАС по сравнению с группой с ОАС или без нарушений дыхания (17,9 против 3,2 или 3,2%/ч.; р = 0,003 и р = 0,005 соответственно). ЦАС являлось независимым предиктором возникновения ЖТ при СНнФВ в многофакторном логистическом регрессионном анализе (ОШ 4,1; 95% ДИ 1,5–11,4, p = 0,007). Таким образом, ЦАС было связано с возникновением ЖТ независимо от статуса сна/бодрствования у пациентов с СНнФВ и независимо предсказывало возникновение ЖТ.

Вспомогательный перекрёстный анализ включил 239 участников основного субисследования SERVE-HF [46] с СНнФВ и ЦАС. Высокая частота желудочковых аритмий наблюдалась у 44% больных. В многофакторном логистическом регрессионном анализе с ЖЭС >30·ч. были значимо связаны мужской пол (ОШ 5,49; 95% ДИ 1,51–19,91, р=0,010), более низкое систолическое артериальное давление (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,97–1,00, р = 0,017), отказ от применения антиаритмических препаратов (ОШ 5,02; 95% ДИ 1,51–19,91, р = 0,001) и ДЧС ≥20% записи (ОШ 2,22; 95% ДИ 1,22–4,05, р = 0,009). ЖЭ чаще возникали во время фаз сна с ДЧС (медиана: 64,6 (24,8–145,7) против 34,6 (4,8–75,2)·ч.-1 N2 сна; p = 0,006).

В последнее десятилетие имплантируемые кардиовертер-дефибрилляторы (ИКД) стали терапией первого выбора для предотвращения внезапной смерти у пациентов с высоким риском угрожающей жизни ЖТ или ФЖ, большинство из которых страдает застойной сердечной недостаточностью вследствие ишемической или неишемической кардиопатии. Современные системы ИКД имеют возможность автоматического сохранения ЭКГ для спонтанных аритмий, запускающих терапию ИКД. Таким образом, связь между нарушениями дыхания во время сна и опасной для жизни устойчивой ЖТ или ФЖ может быть легко определена [44][47–49].

 В ранних исследованиях Fries R. и соавт. [50] и Staniforth A.D. и соавт. [51] с включением небольших когорт (40 и 101 пациентов соответственно) не были обнаружены связи между нарушениями дыхания во сне и соответствующей терапией ИКД для ЖТ или ФЖ.

Целью первого крупномасштабного долгосрочного исследования Bitter T. и соавт. [52] было выяснить связаны ли ОАС и/или ЦАС с повышенным риском злокачественных аритмий у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Первоначально 472 пациента с ХСН были обследованы на наличие нарушений дыхания через 6 месяцев после имплантации устройства для ресинхронизирующей терапии с кардиовертер-дефибриллятором. 170 пациентов с лёгкими нарушениями дыхания во время сна или без них не нуждались в терапии. 113 пациентов, отказавшихся от респираторной поддержки, были включены в данное исследование. Время наблюдения составило 48 месяцев. Желудочковые аритмии включали устойчивую и неустойчивую мономорфную ЖТ, полиморфную ЖТ, трепетание желудочков или ФЖ. Всего у 140 пациентов (55,9%) наблюдались желудочковые аритмии. Период времени до первых контролируемых желудочковых аритмий и до первой адекватной терапии ИКД был существенно короче у пациентов как с ЦАС, так и с ОАС. Прямые пошаговые модели Кокса выявили независимую корреляцию для ЦАС и ОАС в отношении контролируемых желудочковых аритмий (ЦАС ОР 2,06, 95% ДИ 1,40–3,05, p<0,001; ОАС ОР 1,69, 95% ДИ 1,14–2,51, p= 0,02) и соответствующей терапией ИКД (ЦАС ОР 3,41, 95% ДИ 2,10–5,54, p <0,001; ОАС ОР 2,10, 95% ДИ 1,17–3,78, p= 0,01). Таким образом, установлено, что у пациентов с ХСН ЦАС и ОАС независимо связаны с повышенным риском желудочковых аритмий и соответствующей терапией ИКД [52].

Проспективное обсервационное исследование Grimm W. и соавт. [53] для оценки прогностической значимости нарушений дыхания во сне у пациентов с ИКД в отношении общей смертности и соответствующей терапии ИКД при ЖТ или ФЖ включило 204 пациента с ИКД 51% из которых имели ЦАС, а 14% — ОАС. В результате возраст, конечно-диастолический размер ЛЖ, показания для вторичной профилактики ИКД, использование диуретиков и отсутствие в схеме лечения антагонистов альдостероновых рецепторов были независимо связаны с адекватной терапией ИКД, тогда как снижение ФВ ЛЖ и пожилой возраст были независимыми предикторами общей смертности.  Наличие и тяжесть НДС не были независимо связаны с соответствующей терапией ИКД или с общей смертностью [53].

Расхождение результатов между исследованиями Bitter T. [52] и Grimm W. [53], вероятно, отчасти обусловлено различиями в методах и отборе пациентов. Так, в исследовании Bitter T. сообщалось исключительно о результатах пациентов с НДС от умеренной до тяжёлой степени, которые отказались от респираторной поддержки. Во втором исследовании респираторная поддержка при апноэ сна средней и тяжёлой степени не входила в протокол и не проводилась у 98% пациентов во время наблюдения на основании результатов исследования CANPAP [54], в котором было установлено, что терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях не улучшает прогноз этой категории пациентов.

Систематический обзор и метаанализ (2017), посвящённый оценке влияние НДС на терапию ИКД, включил девять проспективных когортных исследований. Размер выборки исследований варьировался в широких пределах — от 22 до 255 пациентов с умеренной и тяжелой симптомной ХСН III-IV функционального класса (NYHA). Общее число пациентов — 1274. Время наблюдения значительно варьировалось — от 6 месяцев до 4 лет (среднее — 22 месяца). Определение НДС различалось в разных исследованиях, в которых использовались точки отсчёта индекса апноэ-гипопноэ 5, 10 или 15 событий в час. НДС зарегистрированы в 52% случаев. Большинство пациентов получало терапию β-блокаторами и ингибиторами АПФ. Частота применения соответствующей терапии ИКД широко варьировалась в разных исследованиях: от ≈25% (в течение 6-месячного периода наблюдения) до 47% и 73% (в течение 12-месячного периода наблюдения) для пациентов без и с НДС соответственно. Объединённый анализ с использованием всех исследований показал, что оба фенотипа НДС были связаны с повышением риска применения соответствующей терапии ИКД на 55% (45% против 28%; ОР 1,55; 95% ДИ 1,32–1,83) [55].

Таким образом, у пациентов с СНнФВ риск соответствующей терапии ИКД выше среди пациентов с НДС. Эти результаты подтверждают данные о неблагоприятном влиянии НДС на исходы ХСН и позволяют предположить, что злокачественные аритмии могут быть одним из механизмов смертности этой категории пациентов. 

В настоящее время недостаточно доказательств того, что лечение НДС у пациентов с ХСН позволит эффективно предотвращать злокачественные желудочковые аритмии и снизить частоту применения терапии ИКД, а сообщения в литературе достаточно противоречивы [56–59]. В исследовании Ryan C.M. и соавт. терапия СИПАП снижала выраженность нарушений ритма у пациентов с ОАС [57]. Однако, Craig S. и соавт. не получили позитивного влияния СИПАП на аритмии в четырёхнедельном рандомизированном контролируемом исследовании [58].  Bitter Т. и соавт. сообщили, что лечение паттерна ДЧС при ЦАС может уменьшить аритмические события у пациентов с ХСН на фоне адаптивной сервовентиляции [59].

В ретроспективном исследовании Gerçek M. и соавт., включившем 240 пациентов с ХСН, анализировалась тяжесть ЖТ, частота антитахикардической стимуляции и число разрядов ИКД в когорте пациентов получавших лечение НДС и контрольной группе, которые наблюдались в течение одного года. Также оценивалась выживаемость в течение 4 лет.  В контрольной группе и группе лечения ЦАС зарегистрировано у 42,46% и 41,09%, ОАС — у 26,02% и 31,50%, смешанный тип — у 31,50% и 27,40% пациентов соответственно. После постановки диагноза всем пациентам предлагалось индивидуальное лечение НДС: постоянное положительное давление в дыхательных путях, двухуровневое положительное давление в дыхательных путях, адаптивная сервовентиляция или стимуляция диафрагмального нерва. В группе лечения НДС отмечалось достоверно меньшее количество ЖТ (28,8% против 68,5%; p = 0,01), антитахикардической стимуляции (21,9% против 50,7%; p = 0,02), а также меньшая частота терапии ИКД (5,5% против 0,02). (0,31,5%; р < 0,01) по сравнению с контрольной группой. Выживаемость без значимых событий была значительно выше в группе лечения НДС (p <0,01) [60]. 

НДС способствует высокому риску желудочковых аритмий, что отрицательно влияет на прогноз и качество жизни пациентов с ХСН. Таким пациентам рекомендовано проведение обследования для выявления НДС и подбор оптимальной терапии. Однако при наличии СНнФВ и преобладающем ЦАС варианты лечения у этих пациентов должны быть тщательно оценены, поскольку на фоне адаптивной сервовентиляции отмечалось повышение сердечно-сосудистой смертности в крупном рандомизированном исследовании SERVE-HF [61]. Новые терапевтические подходы, такие как трансвенозная стимуляция диафрагмального нерва, демонстрируют многообещающие результаты при долгосрочном наблюдении в течение 5 лет в отношении влияния на ЦАС, архитектуру сна и сонливость в дневное время [62]. Однако требуются дополнительные исследования для оценки влияния на аритмические события.

Выводы

Немногочисленные наблюдательные исследования продемонстрировали эффективность терапии НДС в отношении снижения частоты нарушений ритма сердца. Однако для получения доказательств высокого уровня требуется проведение крупных рандомизированных интервенционных исследований.

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания МГУ имени М.В. Ломоносова с использованием оборудования, закупленного по Программе развития МГУ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.