Связь генотипов CYP2C19 с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики ингибиторов протонной помпы: обзор литературы

Введение

Были проведены сбор и анализ литературы, посвящённой связи генотипов CYP2C19 с метаболизмом, эффективностью и побочными эффектами ИПП. Целью проведённой работы являлся анализ информации для клиницистов, облегчающий интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования на генотип CYP2C19 при подборе дозы ИПП.

Ген CYP2C19, исходные сведения

Ген CYP2C19 обладает высоким полиморфизмом и имеет 37 известных аллельных вариантов, включая редкие делеции гена [1-3]. Частота встречаемости этих аллелей существенно различается в популяции. Аллели подразделяются на следующие функциональные группы: нормальная функция (например, CYP2C19*1), пониженная функция (например, CYP2C19*9), отсутствие функции (например, CYP2C19*2 и *3) и повышенная функция (например, CYP2C19*17). Клиническая функция аллелей CYP2C19 определялась на основании данных, полученных in vitro и/или in vivo [4][5]. Наиболее распространённый или «дикий» аллель CYP2C19 без функции, CYP2C19*2 (c.681G> A; rs4244285), имеет частоту встречаемости аллелей ~ 15% у европейцев и африканцев, ~ 25-30% у азиатов и ~ 60% у жителей Океании. Частота встречаемости других вариантов CYP2C19 с пониженной или отсутствующей функцией (например, *3–*8) обычно составляет менее 1% за исключением CYP2C19*3 (c.636G> A; rs4986893) у азиатов (частота встречаемости составляет 2–7%) и жителей Океании (частота встречаемости — около 15%). Аллель повышенной функции CYP2C19*17 (c.-806C> T; rs12248560) наиболее распространён в африканских, европейских и ближневосточных популяциях, частота аллелей составляет ~ 20% [3-7].

Интерпретация генетического теста

Определение каждого прогнозируемого фенотипа на основе комбинаций аллельных функций представлено в табл. 1, где также приведены примеры диплотипов (адаптировано из [8–14]).

Таким образом, нормальные метаболизаторы (НМ) CYP2C19 характеризуются наличием двух аллелей с нормальной функцией (например, CYP2C19 *1/*1). Промежуточные метаболизаторы (ПM) CYP2C19 характеризуются наличием одного аллеля нормальной функции и одного аллеля отсутствия функции (например, CYP2C19 *1/*2), или одного аллеля отсутствия функции и одного аллеля повышенной функции (например, CYP2C19*2/*17). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что аллель повышенной функции CYP2C19*17 не может компенсировать аллель отсутствия функции (например, CYP2C19*2) [5][15]. Медленные метаболизаторы (ММ) CYP2C19 характеризуются наличием двух аллелей отсутствия функции (например, CYP2C19 *2/*2). Диплотипы, характеризующиеся одним аллелем нормальной функции и одним аллелем повышенной функции (например, CYP2C19 *1/*17), относятся к быстрым метаболизаторам (БМ), а диплотипы, характеризующиеся двумя аллелями повышенной функции (например, CYP2C19 *17/*17), относятся к ультрабыстрым метаболизаторам (УМ). Данные об аллелях пониженной функции (например, CYP2C19*9) ограничены, поэтому лица, имеющие один аллель нормальной функции и один аллель пониженной функции, или один аллель повышенной функции и один аллель пониженной функции, или два аллеля пониженной функции, в настоящее время классифицируются как «вероятный ПМ». Лиц с одним аллелем отсутствия функции и одним аллелем снижения функции на сегодняшний день относят к «вероятный ММ». Фенотип «неопределённый» присваивается при наличии одного или двух аллелей с неопределённой функцией [1–4][8][14][16].

Клинические лаборатории сообщают о результатах определения генотипа CYP2C19, используя номенклатуру аллелей. Эти данные приведены на сайте консорциума Pharmacogene Variation (PharmVar) (https://www.pharmvar.org/gene/CYP2C19). Таблицы на сайте CPIC содержат список аллелей CYP2C19, комбинации вариантов, определяющих каждый аллель, клинико-функциональный статус аллеля и зарегистрированные частоты аллелей [15][17].

Материалы и методы

Для поиска источников по обсуждаемой проблеме и выполнения настоящего обзора литературы были использованы следующие источники:

1. Электронная база данных PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).
2. Кокрейновская библиотека— регистр систематических обзоров и регистр контролируемых клинических испытаний (The Cochrane Database of Systematic Reviews и The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) (www.thecochranelibrary.com).
3. Поисковый ресурс Google Scholar: (https://scholar.google.com/).
4. Библиографическая и реферативная база данных Web of Science (https://mjl.clarivate.com/search-results).
5. Библиографическая и реферативная база данных Scopus (https://www.scopus.com/home.uri).
6. База данных Science Direct (https://www.sciencedirect.com/).

Поиск осуществлялся по следующим запросам: «ингибиторы протонной помпы», «CYP2C19», «фармакогенетика», «семейство цитохрома Р450», «proton pump inhibitors», «CYP2C19», «pharmacogenetics», «cytochrome P450 family».

Обсуждение

ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов. За последние годы появилось большое количество данных, связывающих развитие нежелательных эффектов с длительностью применения данных препаратов [2][4][5][16][18]. В частности, их использование может привести к нарушению электролитного баланса (гипомагниемии), инфекционным осложнениям, заболеваниям почек, переломам костей [1][17].

ИПП — замещённые бензимидазолы, ингибирующие конечный путь кислотообразования в париетальных клетках желудка путём блокирования протонного насоса аденозинтрифосфатазой, что приводит к подавлению секреции соляной кислоты в течение 24–48 часов, несмотря на короткий период полувыведения ИПП [4][16][17][19]. Необратимое ингибирование возможно только путём синтеза новых протонных насосов, полная регенерация которых может занять ~ 54 часа [18][20].

В настоящее время в клинической практике используются шесть ИПП, включая ингибиторы первого поколения (омепразол, лансопразол и пантопразол), а также ингибиторы второго поколения (эзомепразол, рабепразол и декслансопразол). Основным путём метаболизма ИПП первого поколения (~ 80%) является CYP2C19, меньший вклад вносит CYP3A4. Декслансопразол (R-лансопразол), по-видимому, имеет сходный с лансопразолом метаболический путь. Напротив, ИПП второго поколения эзомепразол и рабепразол в меньшей степени зависят от CYP2C19, что позволяет предположить, что на них в меньшей степени влияет генетическая вариабельность CYP2C19 по сравнению с ИПП первого поколения. В частности, рабепразол выводится из организма преимущественно без участия ферментов [1][7][19–22]. Существует значительный объём данных, связывающих генотип CYP2C19 с вариабельностью плазменных концентраций и эффективностью ИПП первого поколения (омепразола, лансопразола и пантопразола). Доказательства связи генотипа CYP2C19 с концентрацией омепразола, лансопразола и пантопразола в плазме крови достаточно высоки. Многочисленные исследования показали, что фенотипы CYP2C19 ПМ и ММ связаны со снижением метаболизма и повышением плазменных концентраций этих ИПП, что приводит к повышению эффективности терапии. В противоположность этому, CYP2C19 БМ и УМ имеют повышенный метаболизм ИПП и пониженную концентрацию в плазме по сравнению с CYP2C19 НМ, что может повышать риск неэффективности лечения по сравнению с CYP2C19 НМ, ПМ и ММ [8–11][23][24]. Важно отметить, что большинство исследований CYP2C19, посвящённых изучению ИПП, проводилось в азиатских популяциях, в которых частота встречаемости аллеля CYP2C19*17 с повышенной функцией достаточно низкая по сравнению с не азиатами, поэтому исследований, включающих CYP2C19 ММ и УМ, на сегодняшний день опубликовано немного. В данном обзоре рекомендации по назначению CYP2C19 БM и УM были основаны на фармакокинетических различиях при их сравнении с НМ, а также на различиях в эффективности ИПП между НМ и ПМ/ММ. Данные настоящего обзора являются основой для рекомендаций по назначению ИПП и представлены в табл. 2. (адаптировано из [8–14][25]).

По количеству исследований, включающих доказательства связи генотипа CYP2C19 с вариабельностью плазменных концентраций и эффективностью ИПП второго поколения (эзомепразола, рабепразола и декслансопразола), значительно меньше. Несмотря на меньшее количество данных о влиянии генотипа CYP2C19 на декслансопразол, можно ожидать аналогичного влияния генотипа CYP2C19 на фармакокинетику и эффективность декслансопразола с учётом их структурного сходства и, возможно, похожих путей метаболизма с лансопразолом [12][13][26][27]. Что касается эзомепразола и рабепразола, то данных о влиянии генотипа CYP2C19 на их фармакокинетику и терапевтический ответ накоплено мало, что не позволяет сформулировать рекомендации по применению этих ИПП с учётом генотипа.

Рекомендации по терапии ИПП. В табл. 2 приведены терапевтические рекомендации по назначению ИПП в зависимости от фенотипа CYP2C19 для ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол, пантопразол) и декслансопразола. Эти рекомендации относятся как к пероральному, так и к внутривенному применению ИПП. Несмотря на то, что НМ CYP2C19 имеют нормальный метаболизм ИПП, ряд исследований среди азиатской популяции указывает на связь между НМ с CYP2C19 и снижением терапевтической эффективности этих ИПП. Например, неспособность уничтожить инфекцию H. pylori и более низкая скорость заживления эрозивного эзофагита по сравнению с ПМ и ММ CYP2C19. Поэтому для НМ рекомендуется назначать данные препараты в стандартных суточных дозах. Исключением могут быть инфекции H. pylori или эрозивный эзофагит, при которых возможно увеличение дозы на 50–100%. После приёма стандартных доз ИПП первого поколения у ПМ и ММ наблюдается более высокая AUC ИПП (в 3–14 раз превышающая норму) и максимальная концентрация препарата в плазме (в 2–6 раз превышающая норму) по сравнению с НМ CYP2C19 [14–18][28]. Увеличение концентрации ИПП у НМ и ПМ CYP2C19 было связано с выраженным снижением кислотности и повышением терапевтического эффекта. Таким образом, считается, что ПМ и ММ CYP2C19 имеют ряд преимуществ по сравнению с НМ в плане эффективности [19–29]. Однако логично предположить, что пациенты, длительно принимающие ИПП и генотипированные как ПМ или ММ CYP2C19, могут иметь более высокий риск развития побочных эффектов, по сравнению с НМ.

Несмотря на недостаточность имеющихся данных для выработки чётких рекомендаций по дозированию, наблюдается связь между фенотипом CYP2C19 и частотой развития нежелательных явлений (например, инфекций) [24][30]. Поэтому для ПМ и ММ CYP2C19 рекомендуется начать приём со стандартной суточной дозы для быстрого достижения эффекта, а после 12 недель рассмотреть возможность снижения суточной дозы на 50%, для минимизации риска развития нежелательных эффектов. Необходимы дополнительные исследования, изучающие связь между генотипом CYP2C19 и частотой нежелательных явлений, связанных с приёмом ИПП.

Фенотипы БМ и УМ обусловлены наличием аллеля CYP2C19*17 с повышенной функцией. Этот вариант был обнаружен относительно недавно [31]. Большинство исследований, описывающих связь между генотипом CYP2C19, фармакокинетикой и фармакодинамикой ИПП, проводилось в азиатских популяциях, в которых аллель CYP2C19*17 встречается редко. Поэтому данные о терапевтической эффективности ИПП у БМ и УМ ограничены. Необходимы дополнительные исследования с участием УМ и БМ CYP2C19. Тем не менее, низкая концентрация ИПП, зарегистрированная у пациентов УМ, по сравнению с НМ, ПМ и ММ, позволяет предположить, что у этих пациентов начальная суточная доза может быть увеличена на 100%.

Что касается декслансопразола, то для него имеется меньше данных о связи эффективности данного препарата со статусом метаболизатора CYP2C19. Однако с учётом сходства метаболизма между лансопразолом и декслансопразолом возможно экстраполировать рекомендации по применению ИПП первого поколения на декслансопразол (табл. 2). Эти рекомендации считаются «вспомогательными» в связи с ограниченностью данных по декслансопразолу [13][27][31–36].

Следует учитывать и другие взаимодействия. Помимо CYP2C19, большинство ИПП в той или иной степени метаболизируется CYP3A, причём этот путь метаболизма существенно увеличивается у ПМ и ММ CYP2C19 [28][37][38]. Поэтому совместное назначение сильных ингибиторов CYP3A и ИПП у ПМ и ММ CYP2C19 может повысить риск развития побочных эффектов. Кроме того, сильные ингибиторы CYP2C19 (например, флувоксамин) могут существенно повышать системную концентрацию ИПП (за исключением ПМ CYP2C19), а индукторы CYP2C19 и CYP3A (например, рифампицин) могут приводить к снижению концентрации и отказу от лечения. Поэтому при длительном совместном назначении ИПП и другого препарата может потребоваться оценка межлекарственных взаимодействий [13][27][38].

Ограничения при фармакогенетическом тестировании. Генетические тесты на CYP2C19 имеют ряд существенных ограничений. Целевые генотипирующие тесты направлены на поиск ранее описанных аллелей и поэтому не предназначены для выявления новых вариантов. Кроме того, редкие аллельные варианты CYP2C19 могут быть не включены в генотип используемого теста, и пациентам с такими редкими вариантами по умолчанию может быть присвоен фенотип НМ (CYP2C19*1/*1). Таким образом, присвоенный аллель *1 потенциально может содержать невыявленный генетический вариант CYP2C19, приводящий к изменению метаболизма и воздействия препарата. Кроме того, в последнее время появились сообщения о редких аллелях с делециями генов в локусе CYP2C19 (*36 и *37) [29][30–38], однако большинство клинических лабораторий в настоящее время не проводят тестирование на наличие вариантов копий или делеций CYP2C19. Поэтому при интерпретации результатов важно, чтобы врачи понимали ограничения, связанные с генотипированием.

Заключение

Необходимость проведения генетического исследования CYP2C19 для выбора ИПП заключается в том, что пациентам быстрым метаболизаторам требуется более высокая доза препарата для повышения его эффективности. Для пациентов медленных метаболизаторов, напротив, следует снизить дозу, чтобы минимизировать риск развития побочных эффектов и токсичности (инфекции ЖКТ, поражения почек, снижение минеральной плотности костной ткани), связанных с длительным применением ИПП и их высокими концентрациями в плазме крови.

Однако, по мнению ряда авторов, как и при любом лабораторном исследовании невозможно полностью исключить ошибки в генотипировании или определении фенотипа, что может оказать отдаленные негативные последствия на здоровье пациента [8]. Как и любой диагностический тест, генотип CYP2C19 — это лишь один из факторов, который врачи должны учитывать при назначении ИПП.

В настоящее время данный метод исследования не входит в Клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи при гастритах, дуоденитах и язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Исходя из вышеизложенного, на наш взгляд, было бы целесообразно включить данный метод диагностики в Клинические рекомендации и стандарты, что позволило бы клиницистам применять его более широко и оптимизировать выбор дозы ИПП.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.