Влияние уровня липопротеида (а) на долгосрочные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом и однососудистым поражением коронарных артерий

Введение

Атеросклероз коронарных артерий представляет собой сложное, полиэтиологическое заболевание, лежащее в основе значительной доли сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всём мире. Этот патологический процесс характеризуется накоплением липидов, воспалительных клеток и соединительной ткани в стенке артерий, что приводит к их утолщению, потере эластичности и образованию атеросклеротических бляшек [1][2]. Сужение просвета артерий, обусловленное атеросклеротическими изменениями, ограничивает кровоток к миокарду, что вызывает клинические проявления, такие как стенокардия и острый коронарный синдром (ОКС).

Липопротеид (а) [Лп(а)] представляет собой уникальный класс липопротеинов, включающий аполипопротеин(a), который ковалентно связан с аполипопротеином B-100 [3]. Структурное сходство Лп(а) с плазминогеном позволяет ему конкурировать связывание с фибрином и ингибировать фибринолиз, что, вероятно, способствует развитию артериальных тромбозов [4]. Повышенные уровни Лп(а) связаны с повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда и инсульт, а также раннего развития кальциноза и стенозирования аортального клапана [5].

Несмотря на признанную роль Лп(а) как независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, его вклад в долгосрочные исходы после ОКС остается недостаточно изученным. Исследования показывают, что Лп(а) может способствовать прогрессированию атеросклероза и нестабильности бляшек, что увеличивает вероятность повторных коронарных событий [6].

Многочисленные исследования подтвердили роль Лп(а) как важного предиктора сердечно-сосудистых заболеваний. Например, работа [3] показала, что концентрации Лп(а) выше 50 мг/дл существенно увеличивают риск развития коронарного атеросклероза и связанных с ним осложнений. Более того, исследования Erqou et al. [7] подтвердили, что высокие уровни Лп(а) коррелируют с повышенным риском коронарных событий, инсульта и общей смертности.

В дополнение к этому исследование Caplice et al. [4] выявило, что Лп(а) связывается с сосудистым матриксом через аполипопротеин(a), что способствует отложению фибрина и ингибирует активацию плазминогена. Эти механизмы могут объяснять, почему пациенты с высокими уровнями Лп(а) имеют больший риск тромботических осложнений и худшие долгосрочные исходы после ОКС.

В настоящее время в мире активно изучается влияние Лп(а) на прогноз пациентов с коронарной болезнью сердца в различных клинических ситуациях. Одной из таких когорт являются пациенты с изолированным однососудистым поражением коронарных артерий, попавших в поле зрение кардиологов по поводу острого коронарного синдрома.

Цель исследования — оценка влияния уровней Лп(а) на отдалённые исходы у пациентов с ОКС при однососудистом поражении коронарных артерий.

Мы предполагаем, что высокий уровень Лп(а) ассоциируется с ухудшением долгосрочных исходов, таких как выживаемость и частота повторных сердечно-сосудистых событий, через 36 месяцев после ОКС.

Для минимизации роли фактора прогрессирования атеросклероза при многососудистом поражении различных локализаций нами в расчёт были приняты только пациенты с изолированным однососудистым поражением коронарных артерий.

Актуальность исследования

Исследование долгосрочных исходов у пациентов с ОКС при различных уровнях Лп(а) имеет важное клиническое значение. Понимание того, как Лп(а) влияет на выживаемость и частоту повторных сердечно-сосудистых событий, может способствовать улучшению стратегии ведения пациентов с высоким риском, особенно в свете ожидаемого появления таргетных препаратов, влияющих на гиперлипопротеидемию (а).

Материал и методы

Исследование представляет собой когортное ретроспективное одноцетровое наблюдение, проведённое для оценки роли Лп(а) в долгосрочных исходах у пациентов с ОКС при однососудистом поражении коронарных артерий. Все участники были разделены на две группы в зависимости от уровня Лп(а): группа с Лп(а) > 50 мг/дл и группа с Лп(а) < 50 мг/дл.

В исследование были включены 120 пациентов с диагнозом «ОКС» и однососудистым поражением коронарных артерий. Все пациенты были отобраны по следующим критериям: возраст старше 18 лет, острый коронарный синдром при поступлении, выполненная коронароангиография со стентирование 1 сосуда без наличия атеросклеротического поражения других коронарных артерий. Всем пациентам за период госпитализации было выполнено общеклиническое и лабораторное обследование по стандарту оказания помощи при остром коронарном синдроме, а также определен уровень лп (а). Для оценки уровня Лп(а) использовались стандартные лабораторные методы.

Основные определяемые исходы исследования включали выживаемость и частоту повторных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт, рестеноз стента, повторная госпитализация) через 6, 12 и 36 месяцев. Исходы оценивались на основании телефонных созвонов с пациентами или их родственниками.

В окончательный анализ включались пациенты, с которыми удалось установить связь и оценить отдаленный исход через 36 месяцев. Также из исследования исключались пациенты, умершие не от сердечно-сосудистых причин. Таким образом в окончательный анализ вошли 110 пациентов. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от уровня Лп(а): Лп(а) > 50 мг/дл (n=22) и Лп(а) < 50 мг/дл (n=88). Основные демографические и клинические характеристики групп представлены в таблице 1.

Для сравнения демографических и клинических характеристик между группами использовался t-тест для независимых выборок (для количественных переменных) и критерий хи-квадрат (для категориальных переменных). Если предположение о нормальности распределения данных нарушалось, применялся критерий Манна-Уитни.

Для оценки выживаемости использовался метод Каплана-Мейера. Этот метод позволял построить кривые выживаемости для каждой группы. Для сравнения кривых выживаемости между группами применялся лог-ранговый тест.

Для оценки влияния уровня Лп(а) на долгосрочные исходы использовалась многофакторная регрессия Кокса. Эта модель позволяла учесть влияние нескольких переменных одновременно и оценить риск (относительные риски, hazard ratios) для различных исходов. В регрессионные модели включались такие переменные, как возраст, пол, наличие ХБП, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение и ИМТ.

Уровень статистической значимости был установлен на уровне p<0,05. Все анализы проводились с использованием программного обеспечения SPSS версии 25.0 и R.

Результаты

Основные результаты исследования представлены в таблице 2.

Анализ данных показал, что через 6 и 12 месяцев не было статистически значимых различий в выживаемости и частоте повторных сердечно-сосудистых событий между группами с нормальным и высоким уровнем Лп(а).

Через 36 месяцев наблюдались значительные различия между группами:

• Повторный инфаркт миокарда через 36 месяцев. Частота реинфарктов была значительно выше в группе с высоким уровнем Лп(а) (50%, 11 из 22) по сравнению с группой с нормальным уровнем — 34.1% (30 из 88) (p < 0.001).
• Смерть от всех сердечно-сосудистых причин через 36 месяцев. В группе с нормальным уровнем Лп(а) был зафиксирован 21 случай смерти (23.9%), тогда как в группе с высоким уровнем Лп(а) — 13 случаев (59.1%) (p < 0.001).

Кривые Каплана-Мейера на рисунке 1 демонстрируют расхождение кривых выживаемости в группах в зависимости от уровня Лп(а):

Модель логистической регрессии, включающая уровень Лп(а), возраст, пол, наличие хронической болезни почек (ХБП), артериальной гипертензии, сахарного диабета, курение и индекс массы тела (ИМТ), показала следующие результаты (табл. 3).

Результаты модели показывают, что уровень Лп(а) и курение являются важными предикторами выживаемости через 36 месяцев у пациентов с острым коронарным синдромом при однососудистом поражении и ассоциируются с повышенным риском смертности. Псевдо R-квадрат модели составляет 0.1979, что указывает на то, что модель объясняет около 19.79% вариабельности в данных.

Значение AUC (площадь под кривой) равно 0.77, что указывает на достаточно хорошую предсказательную способность модели.

Обсуждение

Результаты нашего исследования подтверждают значимость уровня Лп(а) как прогностического фактора долгосрочных исходов у пациентов с ОКС при однососудистом поражении коронарных артерий. Пациенты с высоким уровнем Лп(а) имели значительно худшие долгосрочные исходы, включая выживаемость, частоту повторных сосудистых катастроф и смертность через 3 года после ОКС.

На данный момент нет единого стандарта по определению Лп(а) у всех пациентов с ОКС [8]. Однако с учётом результатов нашего исследования и данных литературы [9] становится ясно, что измерение Лп(а) может быть важным шагом в оценке риска у пациентов с ОКС. Рекомендации Американского колледжа кардиологии (ACC) предполагают измерение Лп(а) у пациентов с подозрением на генетически обусловленные формы гиперхолестеринемии, а также у тех, у кого реакция на статины менее ожидаемая [10]. Исследования показывают, что у пациентов с высоким уровнем Лп(а), которые продолжают иметь высокий уровень Лп(а) даже при терапии статинами, риск сердечно-сосудистых событий остается высоким [11]. Мета-анализы подтверждают, что высокий уровень Лп(а) является сильным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с уже имеющимися атеросклеротическими заболеваниями [7][12].

Неоднозначен и не до конца изучен вопрос столь патогенного влияния Лп(а) на атерогенез. В целом современная концепция предполагает, что Лп(а) способствует развитию атеросклероза и тромбоза через несколько механизмов:

1. Интерференция с фибринолизом: Лп(а) структурно схож с плазминогеном и может ингибировать фибринолиз, что способствует тромбообразованию [13].
2. Проинфламаторные свойства: Лп(а) усиливает воспаление в атеросклеротических бляшках, делая их более нестабильными [6].
3. Окисленные фосфолипиды: Лп(а) может переносить окисленные фосфолипиды, что увеличивает воспаление и риск тромбоза [14].

Учитывая значительное влияние Лп(а) на долгосрочные исходы у пациентов с ОКС, важно рассмотреть более широкое применение тестирования на Лп(а) в клинической практике. Это особенно актуально для пациентов с неоднозначными исходами терапии статинами и тех, кто находится в зоне высокого риска сердечно-сосудистых событий.

Терапевтические подходы к коррекции Лп(а) сводятся к применению PCSK-9 таргетных агентов и аферезу. Применение PCSK9-таргетных агентов, таких как алирокумаб и инклисиран, показало снижение уровня Лп(а) и улучшение клинических исходов у пациентов с высоким уровнем Лп(а) [15-17].

Что касается афереза, то этот метод показал значительное снижение уровня Лп(а) и улучшение исходов у пациентов с высоким Лп(а), особенно в Германии [18].

Ещё один вопрос, логично возникающий из выводов нашего исследования. Что является более предпочтительным методом реваскуляризации миокарда при однососудистом поражении передней нисходящей артерии — чрескожное коронарное вмешательство или маммаро-коронарное шунтирование?

Ограничения и направления для будущих исследований:

1. Размер выборки. Ограниченное количество пациентов, особенно в группе с высоким уровнем Лп(а), может влиять на статистическую мощность и обобщаемость результатов.
2. Однососудистое поражение. Результаты исследования применимы только к пациентам с однососудистым поражением, что ограничивает возможность экстраполяции данных на пациентов с многососудистым поражением.
3. Различные факторы риска. Влияние других факторов риска, таких как генетические и экологические факторы, требует дополнительного изучения.

Заключение

Наше исследование подчёркивает важность измерения уровня Лп(а) у пациентов с ОКС для прогнозирования долгосрочных исходов. Высокий уровень Лп(а) является независимым фактором риска, ассоциированным с повышенной смертностью и частотой повторных сердечно-сосудистых событий через 36 месяцев. Дальнейшие исследования с более крупными выборками и разнообразными популяциями необходимы для подтверждения этих выводов и разработки эффективных стратегий лечения.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта № МФИ-20.1/63.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.