Мозговой натрийуретический пептид и факторы системного воспаления при сочетанном течении внебольничной пневмонии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Введение

Несмотря на современные методы диагностики и схемы лечения, внебольничная пневмония (ВП) остаётся значительно распространённым заболеванием, нередко c серьёзными ближайшими и отдалёнными осложнениями. Некоторые нетяжёлые, широко распространённые, ассоциированные заболевания, которым иногда во врачебной практике не придают должного значения, могут оказать негативное влияние на клинические проявления, тяжесть течения и исходы у больного в раннем и отдалённом периоде ВП [1]. Одним из таких заболеваний является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). В структуре полиморбидности доля ГЭРБ достаточно велика и составляет 4,9% [2]. Симптомы ГЭРБ периодически испытываёт до 40–50% взрослого населения, что и определяет частую коморбидность ГЭРБ с многими заболеваниям, в том числе и с ВП.

Известно, что именно ГЭРБ самостоятельно является одним из факторов, провоцирующих возникновение ВП [3]. Кроме того, симптоматика ГЭРБ при ВП [4], может удлинять период респираторных симптомов и таким образом приводить к длительному периоду антибактериальной терапии (АБТ). Каждое из заболеваний (ВП и ГЭРБ) рассматривают в качестве фактора риска развития патологии сердца [5][6], при этом сочетание ВП и ГЭРБ может прогностически повысить риск её формирования. Лечение ВП и ГЭРБ проводится в соответствии с клиническими рекомендациями [7][8], основано на привычных характеристиках воспаления. Однако наличие сопутствующей ГЭРБ с особенностями её влияния на клинику ВП и возможными осложнениями должно изменять привычные стандарты терапии и способствовать персонализированному подходу к лечению пациента. Для определения объёма и индивидуализации терапии следует находить более точные маркеры и факторы риска осложнений ВП при её сочетании с ГЭРБ. При этом наряду с рутинными маркерами воспаления важным является определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП), роль которого при ВП до настоящего времени выяснена недостаточно, существует полярность мнений относительно его значения как маркера воспаления при ВП [9][10].

Цель исследования — определение уровня мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и маркеров системного воспаления в динамике лечения ВП у пациентов с ГЭРБ.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 84 пациента с ВП в среднем возрасте (42,3±2,9) лет, в том числе 44 мужчин и 40 женщин, которые проходили лечение в терапевтическом стационаре. У всех больных ВП нетяжёлого течения была диагностирована на 2-й или 3-й день заболевания. Среди пациентов с ВП у 48 была диагностирована неэрозивная форма ГЭРБ (основная группа), у 36 больных симптоматика ГЭРБ не отмечалась (группа сравнения 1). Группу сравнения 2 составили 36 пациентов с неэрозивной ГЭРБ без ВП. ГЭРБ у всех больных была определена до поступления в терапевтический стационар по поводу ВП. Диагностика ВП и ГЭРБ у пациентов осуществлялась в соответствии с существующими рекомендациями. Помимо общепринятых методов (клинический анализ крови и мочи, уровень СРБ (Immulite 2000, Германия), рентгенография органов грудой клетки, при показаниях — компьютерная томография), всем пациентам определяли концентрацию прокальцитонина (ПКТ), NTproBNP, интерлейкинов (IL)-1, IL-6, IL-8 на микропланшетном фотометре «Stat Fax-2100» (Awareness Technology, Inc.6 USA) с применением стандартных наборов для иммуноферментного анализа (ВЕКТОР-БЭСТ, РФ) в начале терапии и перед выпиской. Лечение ВП производили с применением антибактериальных препаратов (АБП) широкого спектра действия, дополняли муколитическими и отхаркивающими препаратами, по показаниям — парацетамолом. Оценка эффективности применения АБП проводилась на 3-и сутки от начала её применения, при эффективном результате она была продолжена теми же препаратами, при неэффективности — производилась замена стартового антибиотика. Всем больным с ГЭРБ был назначен ингибитор протонной помпы (пантопразол или омепразол) и прокинетик домперидон в дозе 10 мг/сут.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием лицензионных программ «Microsoft Excel» и «Statistica10». На первом этапе оценена нормальность выборки (тесты Колмогорова-Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро-Уилка), для определения достоверного различия данных в зависимых группах на начало и окончание лечения использовался критерий Вилкоксона. Оценка результатов между независимыми выборками осуществлена на основе критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для исследования взаимосвязи показателей использовался коэффициент корреляции Спирмена с вычислением уровня его значимости (p<0,05).

Внутригрупповые статистически значимые различия в полученных данных в начале лечения и по его окончании подтверждаются расчетным значением коэффициента Вилкоксона на уровне значимости p<0,05. Для выработки контрольных значений составили 34 практически здоровых лица такого же пола и возраста. Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000), одобрено комитетом университета по этике, от всех участников было получено информированное добровольное согласие.

Результаты

У всех пациентов при поступлении в терапевтический стационар, наряду с проявлениями симптомов интоксикации в виде лихорадки до фебрильных цифр, потливости, головной боли без чёткой локализации, общей слабости, наблюдались респираторные симптомы с одышкой при небольшой физической нагрузке, кашлем и отделением мокроты гнойного или слизисто-гнойного характера преимущественно в дневные часы. У больных основной группы кашель с мокротой слизисто-гнойного характера отмечался не только в дневные часы, но и в ночное время, иногда имел приступообразный характер с першением в горле. Больных также беспокоили изжога, отрыжка воздухом и (иногда) съеденной пищей, кислый вкус во рту, поперхивание кислым содержимым, ощущение жжения на языке и задней стенке глотки, периодически — болевые ощущения при глотании в нижней трети грудины, сердцебиения. В анализе крови клиническом у всех пациентов с ВП отмечался лейкоцитоз, у пациентов группы сравнения 2 уровень лейкоцитов не превышал референтной нормы.

При рентгенографии у всех пациентов была диагностирована ВП, в том числе у 58 больных — правосторонняя, у 26 пациентов — левосторонняя. По данным амбулаторных карт, у всех пациентов с ГЭРБ при эндоскопическом обследовании определялась неэрозивная форма в виде рефлюкс-эзофагита и недостаточности кардии.

На ЭКГ у 37 пациентов (77,1%) основной группы выявлялась тахикардия, низкий вольтаж комплекса QRS — у 23 больных (47,9%), нарушения процессов реполяризации левого желудочка — в 18 случаях (37,5%), единичные правожелудочковые экстрасистолы — у 9 исследованных (18,8%). В группе сравнения тахикардия была выявлена у 17 пациентов (47,2%), низкий вольтаж комплекса QRS — у 7 больных (19,4%), единичные правожелудочковые экстрасистолы — у 3 исследованных (8,3%).

Клиническое выздоровление с нормализацией температуры тела, уменьшением частоты кашлевых эпизодов и исчезновением гнойной мокроты, исчезновением локальных аускультативных признаков ВП, уменьшением симптомов ГЭРБ у пациентов основной группы состоялось в срок 12,2±0,9 дней, группы сравнения 1 — 11,4±0,7 дней.

Контрольная рентгенография в средние сроки стационарного лечения при выписке выявила полное рассасывание пневмонического инфильтрата у 35 пациентов (72,9%) основной группы и у 27 больных (75%) группы сравнения 1.

Определение уровня СРБ, ПКТ и NTproBNP в динамике наблюдения у больных с ВП и ГЭРБ отражено в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, показатель СРБ у больных основной группы выявился выше, чем у здоровых лиц, в 13,3 раза и выше, чем в группе сравнения, в 1,2 раза, а при выписке снизился от исходного в 7,2 раза, но остался выше, чем в норме, в 1,8 раза и выше, чем в группе сравнения, в 1,2 раза, что свидетельствует о высоком уровне системного воспаления у больных, которое выявляется более интенсивным при сочетании ВП и ГЭРБ. Различия между показателем СРБ в зависимых группах статистически различны, что подтверждается расчётными значениями критериев Вилкоксона (для основной группы T=0,000, z=5,905, p-уров=0,018, для результатов лечения группы сравнения 1 T=0,000, z=5,232, p-уров=0,012 при уровне 0,05). Анализ показателей группы здоровых лиц, основной и обеих групп сравнения при выписке указывает наличие существенных различий по критерию Краскела-Уоллиса (H=127,1065, p=0,0001), что подтверждается при попарном сравнении по критерию U Манна-Уитни (с учётом поправки Бонферрони для этого и дальнейших тестов р-уров. принято равным 0,0125).

В группе сравнения 2 концентрация СРБ была на 14,2% выше, чем у практически здоровых лиц, что характеризует системное воспаление низкой интенсивности. Величины ПКТ в основной группе и группе сравнения 1 при поступлении свидетельствовали о показаниях для назначения АБП, а при выписке — об эффективном их применении. В группе сравнения 2 уровень ПКТ был в пределах референтной нормы.

Концентрация NTproBNP в начале исследования у больных всех групп не отличалась от контрольных значений (значение критерия Краскелла-Уоллиса между показателями четырех групп Н=3,4889, р=0,32221), а к выписке повысилась в 1,3 раза в основной группе (T=261,000, z=3,054, p=0,002261) и в 1,2 раза — в группе сравнения 1 (T=0,000, z=5,232, p=0,000). В группе сравнения 2 величина NTproBNP не отличалась от таковой у практически здоровых лиц (U=409,000, z=-3,72737, p=0,110194). При исследовании уровня цитокинов наиболее значительным в крови являлся исходный подъем IL-1 в основной группе — в 4,5 раза выше нормы (U=276,000, z=-3,93655, p=0,000083) и в 1,2 раза выше, чем в группе сравнения 1 (U=304,000, z=-3,61340, p=0,000302), в группе сравнения 2 отмечено повышение этого цитокина в 1,14 раза. Несколько менее интенсивной была динамика увеличения по сравнению с нормой начальной концентрации IL-6: в основной группе — в 3,72 раза выше нормы и в 1,3 раза выше, чем в группе сравнения 1 (U=276,000, z=-3,93655, p=0,000083), при близких к референтным значениям показателя IL-6 в группе сравнения 2. Показатель IL-8 в начале наблюдения в основной группе превышал таковой у здоровых в 2,1 раза (U=46,000, z=7,231466, p=0,000) и аналогичный в группе сравнения 1 в 1,4 раза (U=398,500, z=-2,50294, p=0,010217), при равных с нормой значениях IL-8 в группе сравнения 2 (U=473,500, z=-1,62162, p=0,104885). После проведения лечения концентрация всех провоспалительных цитокинов у пациентов основной группы осталась повышенной, в группе сравнения 1 уровни IL-1 и IL-6 продолжили превышать норму, но менее значимо, чем в основной группе, а показатель IL-8 достиг референтных значений.

Концентрация СРБ в начале наблюдения у больных основной группы образовывала позитивную корреляционную связь с уровнем ПКТ (r=+0,547, p<0,05), при выписке эта связь исчезла, а в группе сравнения 1 исходно эта связь была несколько слабее (r=+0,436, p<0,05) и тоже исчезла после проведённого лечения. Исходный уровень СРБ в основной группе не имел корреляционной зависимости с NTproBNP, а к выписке между этими показателями возникла слабая прямая зависимость (r=+0,315, p<0,05). Между начальными уровнями СРБ и NTproBNP в группе сравнения 1 также не было отмечено корреляционной зависимости, а при выписке также выявлялась более слабая корреляция (r=+0,239, p<0,05). Тесные положительные корреляционные связи в начале наблюдения имели место между концентрациями СРБ и всех провоспалительных цитокинов в основной группе, в том числе между СРБ и IL-1 (r=+0,817, p<0,05), СРБ и IL-6 (r=+0, 715, p<0,05) СРБ и IL-8 (r=+0,729, p<0,05). В группе сравнения они были менее выраженными соответственно: между СРБ и IL-1 (r=+0,623, p<0,05), СРБ и IL-6 (r=+0, 592, p<0,05) СРБ и IL-8 (r=+0,546, p<0,05). При выписке зависимости между СРБ и IL-1 и IL-6 в основной группе слабели (r=+0,384, p<0,05) и (r=+0,312, p<0,05), а между СРБ и IL-8 зависимость исчезла. Динамика корреляционных связей в группе сравнения была соответственно однонаправленной: между СРБ и IL-1 (r=+0,283, p<0,05), СРБ и IL-6 (r=+0, 257, p<0,05). В группе сравнения 2 была выявлены слабая зависимость только между СРБ и IL-1 (r=+0,239, p<0,05). Между уровнями NTproBNP и провоспалительных цитокинов в начале наблюдения не прослеживалось зависимостей ни в одной из групп, а при выписке появились слабые корреляционные связи между концентрацией NTproBNP и IL-1 в основной группе: (r=+0,231, p<0,05) и еще более слабая — в группе сравнения 1 (r=+0,206, p<0,05).

Обсуждение

У больных ВП, сочетанной с ГЭРБ, наряду с респираторными и диспепсическими симптомами была выявлена более частая встречаемость изменений на ЭКГ, чем у больных ВП без ГЭРБ. Одной из причин появления нарушений при ЭКГ-исследовании можно рассматривать и ВП и ГЭРБ. Аналогичные данные были получены Шишловым А.Ю. и Дымшиц Н.А. [11], но более частые проявления негативной ЭКГ-картины, очевидно, связаны с комбинацией ВП и ГЭРБ. Значительное повышение СРБ у пациентов с ВП в сочетании с ГЭРБ, выявленное в нашем исследовании, свидетельствует о выраженном системном воспалении и совпадает с характеристиками СРБ как информативного маркера системного воспаления при ВП. Незначительное увеличение концентрации СРБ у больных ГЭРБ можно оценить как свидетельство низкоинтенсивного воспаления. Это низкоинтенсивное воспаление при ГЭРБ может потенцировать системное воспаление при ВП, что и определило наиболее высокими цифры СРБ в начале наблюдения у больных ВП в сочетании с ГЭРБ, выявленное в нашем исследовании. Оставшаяся повышенной концентрация СРБ в основной группе, более значительна, чем в группе сравнения 1, при клиническом выздоровлении, что свидетельствует о сохранении системного воспалительного синдрома у больных и создаёт предпосылки для осложнений, в том числе в отдалённом периоде. Динамика концентраций провоспалительных цитокинов на фоне терапии, силы и направленности корреляционных связей между ними и СРБ совпадает с представлением о выраженности системнoго воспаления у исследованных больных. Отсутствие корреляций между оставшимся повышенным уровнем в крови СРБ и провоспалительным IL-8, очевидно, можно объяснить нормализацией количества лейкоцитов в крови больных, продуктом которых является IL-8, имеющий не ауто-, а паракринное действие.

С учётом отсутствия реакции его концентрации в начале наблюдения больных с ВП МНУП (по стабильному терминальному фрагменту NTproBNP) не может быть характеристикой системного воспаления при ВП, в том числе с ГЭРБ, что отмечалось и в других исследованиях [12]. По данным многочисленных исследований, повышение концентрации МНУП (NTproBNP) является прогностически неблагоприятным фактором развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [13]. Тем не менее, повышение его концентрации было отмечено и при других состояниях, не связанных с сердечной недостаточностью [14], например, при воспалительном заболевании пародонта в слюне, и оценено как результат местного действия перекрестно реагирующих продуктов протеолиза [15]. Увеличение концентрации продуктов распада белков всегда сопровождает воспалительные изменения в лёгочной ткани при ВП, что также может способствовать вовлечению миокарда в воспалительный процесс и увеличению концентрации в крови МНУП (по его стабильному фрагменту NTproBNP), что и является возможной причиной его увеличения в нашем исследовании. ВП в отдалённом периоде рассматривают в качестве фактора риска развития ХСН, при этом повышение концентрации NTproBNP при ВП может быть предпосылкой поражения миокарда у пациентов, перенёсших ВП, а более значительное увеличение его концентрации у больных ВП, сочетанной с ГЭРБ, повышает вероятность вовлечения сердечной мышцы в воспалительный процесс у больных с указанной ассоциацией. Имеются данные о том, что системное воспаление, окислительный стресс способствуют гипоксии миокардиоцитов, а висцеро-висцеральный рефлекс, связанный с несогласованными движениями нижней трети пищевода при ГЭРБ, может быть ответственным за развитие ишемии миокарда [2], фибрилляции предсердий [16]. Все сказанное может свидетельствовать о том, что к повышению NTproBNP следует относиться настороженно, так как прогностически оно может определять осложнения со стороны миокарда при ВП, сочетанной с ГЭРБ. С учётом недостаточно выясненной роли повышения NTproBNP (МНУП) при воспалительных состояниях выявленное повышение NTproBNP у больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, не может быть однозначно трактовано как предиктор развития ХСН у больных, но требует длительного наблюдения для своевременного выявления формирующихся осложнений, перенёсших ВП при её сочетании с ГЭРБ, и эффективных методов коррекции в госпитальный период и при диспансерном наблюдении.

Заключение

Клиническое течение ВП у больных с ГЭРБ характеризуется респираторным и диспепсическим синдромами, а также более частыми изменениями на ЭКГ в виде экстрасистолии. У больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, наблюдается выраженный системный воспалительный синдром со значительным увеличением концентрации в крови СРБ, ПКТ и провоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами ВП без ГЭРБ. При этом к выписке у больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, уровни в крови СРБ и IL-1, IL-6 и IL-8 остаются повышенными, несмотря на клиническое выздоровление от ВП. Повышение уровня МНУП (по стабильному фрагменту NTproBN) у больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, появившееся при клиническом выздоровлении от ВП, с учётом его патогенетической роли, необходимо рассматривать как фактор риска вовлечения миокарда в сохранившийся воспалительный процесс, что определяет тщательное наблюдение за динамикой СРБ, МНУП (NTproBN), провоспалительных цитокинов и состояния миокарда у пациентов с ГЭРБ, перенёсших ВП, при диспансерном наблюдении для своевременной коррекции и профилактики возможных осложнений в ближайшем и отдаленном периодах.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.