Галектин-3 как независимый предиктор послеоперационной фибрилляции предсердий

Введение

Аортокоронарное шунтирование (АКШ) — хорошо зарекомендовавшая себя хирургическая процедура, выполняемая во всём мире [1]. Тем не менее осложнения после АКШ широко распространены, и их трудно предсказать [2]. У значительной группы пациентов, перенёсших операцию на сердце, развивается послеоперационная фибрилляция предсердий (ПОФП) [3]: у 40% пациентов — после выполненного изолированного АКШ, у 49% — после АКШ совместно с заменой аортального клапана и у 64% — после АКШ с протезированием митрального клапана [4]. У 70% и 94% пациентов ПОФП развивается до конца четвертого и шестого дней после операции соответственно, и данная ситуация влечёт за собой увеличение количества послеоперационных осложнений, финансовое бремя, а также повышение уровня смертности [5].

Идентификация биомаркеров, которые обеспечивают прогностическую способность, связанную с клиническим исходом ПОФП, сильно повлияла на область медицины. Предыдущие исследования продемонстрировали, что биомаркеры могут быть использованы в качестве предикторов ПОФП у кардиологических пациентов. Их применение широко описано в различных литературных источниках [6]. В этом отчёте мы сопоставили предоперационные и периоперационные данные о биомаркерах, которые, как было показано, предсказывают частоту ПОФП у пациентов, перенёсших операцию АКШ с искусственным кровообращением или без искусственного кровообращения, без предшествующей истории фибрилляции предсердий (ФП).

Альдостерон способствует воспалению и фиброзу миокарда, модуляции ионных токов и вызывает окислительный стресс и, следовательно, может создавать субстрат для развития ПОФП [7]. Сходным образом галектин-3, связывающий галактозид лектин, привлёк большое внимание как новый биомаркер кардиального фиброза и ремоделирования миокарда при ФП [8]. М. Чекель и соавт. представили доказательства того, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система и галектин-3 могут быть очень полезными прогностическими биомаркерами ПОФП и потенциально интересными терапевтическими мишенями для предотвращения возникновения ПОФП [9]. Дж Александр и соавт. провели исследование с участием 137 пациентов (109 с АКШ и 28 с АКШ + протезированием аортального клапана), у которых ПОФП развилась в 24,8% случаев [8]. Дооперационные уровни альдостерона были выше в группе ПОФП по сравнению с группой без ПОФП (183 пмоль/л (межквартильный интервал — 138–300) против 143 пмоль/л (межквартильный интервал — 96,5–216,5) с р <0,01) соответственно. При пороговом значении >155 пмоль/л альдостерон показал специфичность 67,0% и чувствительность 79,4% для прогнозирования ПОФП.

Механизмы ПОФП ещё далеки от понимания, и до сих пор трудно выявить пациентов, входящих в группу риска. Предшествующие факторы пациента и интраоперационное повреждение ткани предсердия (вызванное гипоксией, воспалением, окислительным стрессом, хирургическим вмешательством и т.д.) повышают риск ПОФП [10]. Хотя известно, что ремоделирование предсердий и фиброз вызывают нарушения проводимости и способствуют развитию ФП, роль ранее существовавшего фиброза в генезе ПОФП остаётся неопределённой и роль нового биомаркера галектина-3 ещё не оценена [11].

Известно, что галектин-3, плейотропный лектин, связывающий β-галактозид, аномально увеличивается при фиброзных заболеваниях в различных системах органов, включая сердце, печень, почки и лёгкие, и связан с неблагоприятным прогнозом [12]. Галектин-3 активируется в моделях фиброза in vitro и сам по себе способствует активации дополнительных профибротических факторов, пролиферации фибробластов и выработке коллагена [13][12].

В дополнение к его ключевой роли в фиброзе желудочков и сердечной недостаточности, где он сильно предсказывает смертность и прогрессирование заболевания, галектин-3 считается восходящим медиатором ремоделирования предсердий и фиброгенеза предсердий [14]. Кроме того, галектин-3 независимо коррелирует с индексом объёма левого предсердия (ЛП) и степенью фиброза ЛП и предсказывает заболеваемость ФП [15].

Цель исследования — оценить значение предоперационных уровней галектина-3 в плазме для прогнозирования ПОФП в когорте пациентов, перенёсших плановую операцию на сердце.

Материалы и методы

Это проспективное обсервационное одноцентровое когортное исследование было проведено в Научно-исследовательском институте- Краевой клинической больнице №1 им. проф. С.В. Очаповского г. Краснодара. В период с 1 сентября 2023 г. по 1 февраль 2024 г. все пациенты, поступившие для плановой операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и/или операции на клапане (замена или реконструкция клапана) включались в это исследование. Критериями исключения были возраст менее 18 лет, ФП при поступлении в стационар или в анамнезе, неплановая кардиохирургия, плановая чрескожная или трансапикальная имплантация клапана и отказ дать информированное согласие.

За анализируемый период времени был прооперирован 691 пациент, из которых критериям включения/невключения соответствовали 532 человека. В раннем послеоперационном периоде ПОФП развилась у 158 больных (29,7%), которые составили основную группу А, а из 436 пациентов с синусовым ритмом при помощи генератора случайных чисел была сгенерирована контрольная группа Б, сопоставимая с основной группой по числу наблюдаемых пациентов и составившая 160 больных. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рутинная предоперационная оценка включала электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиограмму, клинический осмотр, оценку анамнеза и определение стандартных лабораторных показателей. Участие в исследовании не влияло на хирургическое и послеоперационное лечение.

После операции все пациенты первоначально лечились в отделении реанимации, а затем были переведены в отделение интенсивной терапии или обычные кардиологические/кардиоторакальные отделения стационара. Во время пребывания в стационаре у пациентов непрерывно мониторировали ЭКГ с помощью телеметрии ЭКГ для выявления аритмии. Если у пациентов развивалась ФП, выполнялась ЭКГ в 12 отведениях. Сохранённые данные ЭКГ были проанализированы на предмет наличия ФП у всех пациентов обученным медицинским персоналом.

Конечные точки исследования

Первичная конечная точка исследования ПОФП была определена как ФП, возникающая во время послеоперационного пребывания в стационаре. ФП была определена в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов [16] как предсердная аритмия с абсолютно неравномерными интервалами RR без различимых отчетливых зубцов P продолжительностью не менее 30 секунд.

Забор крови и лабораторный анализ

Образцы периферической венозной крови собирали за день до операции на сердце. Образцы сразу центрифугировали при 3000 об./мин. (4 °С) в течение 20 минут, а плазму с этилендиаминтетрауксусной кислотой хранили при -80 °С до анализа. Измерения галектина-3 проводились в 1 момент времени после хранения в течение 1,6±1,4 года. Уровни этилендиаминтетрауксусной кислоты в плазме галектина-3 анализировали с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (Quantikine, R&D Systems Inc., Миннеаполис, Миннесота). Внутри- и межтестовые коэффициенты вариации для галектина-3 были ≤3,8% и ≤6,3% соответственно. Минимальная обнаруживаемая концентрация составила 0,016 нг/мл. Измерение и анализ галектина-3 проводились лаборантом, который не участвовал в других исследованиях и не имел доступа к клиническим данным. Мы не исключали никаких значений галектина-3 из анализа.

Статистические методы

Категориальные данные представлены в виде количества и процента. Непрерывные данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Для оценки корреляции между непрерывными переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена ρ. Непрерывные и категориальные переменные сравнивались между группами ПОФП и без ПОФП с использованием U-критерия Манна-Уитни и χ²-тест соответственно. Значение p≤0,05 (двустороннее) считалось статистически значимым. Факторы риска развития ФП после операции на сердце анализировались с помощью регрессионной модели Кокса. Кривая ROC использовалась для оценки прогностической ценности неоптерина крови для эпизода ФП после кардиохирургического лечения.

Результаты

Средний возраст в исследуемой группе составил 65,0±8,2 года. Дебют от начала операции до пароксизма ФП составил 66,2±41,7 часов (в среднем на 3-и сутки, минимум 1 час, максимум через 166,5 часов, то есть на 7-е сутки). Средняя продолжительность ПОФП составила 7 (2,5–18) часов. У 23 пациентов (14,56%) ПОФП длилась дольше, чем 48 часов. 90% пациентов с ПОФП получали амиодарон внутривенно, у 15 пациентов (9,49%) ПОФП разрешилась спонтанно без дополнительного антиаритмического лечения, а 6 больным (3,79%) была выполнена успешная электрическая кардиоверсия. У всех пациентов на момент выписки из больницы был синусовый ритм. Характеристики пациентов всей популяции исследования перечислены в таблице 1.

Группа исследования включала 158 пациентов, из которых 68 (43%) получили АКШ, 77 (48,7%) прооперированы в объёме протезирования внутрисердечного клапана (аортального или митрального, 13 пациентам (8,2%) выполнена сочетанная операция по протезированию внутрисердечного клапана плюс АКШ. Среднее время пережатия аорты и время искусственного кровообращения составили 62,6±23,5 и 90,4±28,4 минуты соответственно.

При сравнении лабораторных данных у пациентов до операции (забор крови производился за 12–24 часа до кардиохирургического вмешательства) статистически значимым фактором, связанным с развитием ПОФП, явился только уровень галектин-3 (табл. 2).

При сравнении лабораторных данных у пациентов в раннем послеоперационном периоде (первый час после кардиохирургического вмешательства) выяснилось, что статистически значимыми факторами, связанными с ПОФП, явились показатели красной крови (сниженный уровень эритроцитов, гемоглобина, гематокрита), маркеры печёночной дисфункции (повышенные значения общего билирубина, аспартатаминотранферазы и аланинаминотрансферазы) и маркеры воспаления (С-реактивный белок) (табл. 3).

При этом показатель галектин-3 крови у пациентов с ПОФП значимо вырастал в раннем послеоперационном периоде (табл. 4).

Статистически значимое повышение галектина-3 крови у пациентов с ПОФП подтвердил график ROC-кривой. Площадь под AUC-кривой составила 0,522 (AUC: 0,522, 95% ДИ: 0,457– 0,588; P=0,033) (рис. 2).

Обсуждение

Настоящее исследование расширяет современные знания о галектине-3 и ФП, а также о патогенезе ПОФП в целом. Известно, что уровни галектина-3 повышены у пациентов с ФП по сравнению с контрольной группой и особенно высоки у пациентов с персистирующей ФП [17]. Данный маркер высоко экспрессируется фибробластами, макрофагами, другими воспалительными клетками, а также кардиомиоцитами в поражённом или нагруженном сердце [18]. Хотя галектин-3 изначально даже оказывает защитное антиапоптотическое и антинекротическое действие, в долгосрочной перспективе он служит восходящим медиатором ремоделирования предсердий и желудочков, потенцируя фиброз посредством множества механизмов. Длительная экспрессия галектина-3 индуцирует пролиферацию сердечных фибробластов, активацию и трансформацию покоящихся фибробластов в продуцирующие матрикс миофибробласты [19]. Кроме того, галектин-3 способствует инфильтрации макрофагов и тучных клеток и высвобождению провоспалительных и профибротических медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста β1 и интерлейкины 1 и 2, а также участвует в активации сигнального пути трансформирующего фактора роста β1/SMAD, который является ключевым в формировании фиброза. Кроме того, галектин-3 способствует ядерной транслокации факторов транскрипции для транскрипции коллагена, таких как β-катенин. Все эти действия приводят к синтезу и отложению коллагена типа I и других компонентов фиброзного внеклеточного матрикса, нарушая гомеостаз между коллагеном типа I и типа III и, следовательно, угнетая функцию миокарда. Галектин-3 также способствует электрическому ремоделированию предсердий, нарушениям проводимости и другим неблагоприятным электрическими процессами, способствующими возникновению и поддержанию ФП [20].

Сильная ассоциация галектина-3 с ПОФП подчёркивает важность предсуществующего предсердного проаритмогенного субстрата в многофакторном генезе ПОФП. Эта гипотеза также подтверждается предыдущими исследованиями, связывающими ПОФП с увеличением ЛП, степенью фиброза и плохой функцией ЛП — всё это также связано с повышенным уровнем галектина-3 [21].

Хотя уровни галектина-3 могут быть легко измеримым биомаркером фиброза предсердий и риска ПОФП, галектин-3 не отражает исключительно фиброз в камерах предсердий. Он также отражает фиброз в камерах желудочков как при хронической СН, так и во внесердечных органах, таких как почки, печень и лёгкие [12]. Несмотря на отсутствие специфичности в отношении тканей предсердий, галектин-3 предсказывал ПОФП в настоящем исследовании.

Галектин-3 также может быть мишенью для вмешательства с целью предотвращения предсердного или желудочкового фиброгенеза и ремоделирования. В связи с этим Yu L. с соавт. продемонстрировал способность ослаблять фиброз желудочков, дисфункцию левого желудочка и последующее развитие СН у мышей путём фармакологического ингибирования галектина-3 [22]. Фармакологическое ингибирование галектина-3 в модели овец снижало пролиферацию фибробластов предсердий и благотворно влияло на электрическое ремоделирование, что приводило к снижению ФП [23]. Несмотря на эти многообещающие предварительные результаты исследований на животных, крупных интервенционных испытаний на людях, оценивающих терапевтический потенциал модуляции галектина-3 для лечения фиброза, не проводилось.

Что наиболее важно, в эпоху персонализированной медицины измерение галектина-3 может также улучшить предоперационную оценку риска и помочь выявить пациентов, нуждающихся в более тщательном наблюдении в послеоперационном периоде с точки зрения индивидуального ухода за пациентом.

Заключение

Дооперационные уровни галектина-3 в плазме имеют независимое значение для прогнозирования ПОФП и могут служить полезным прогностическим параметром в мультимодальном подходе к оценке риска в эпоху персонализированного лечения. Настоящее исследование расширяет знания о патогенезе ПОФП и может помочь в разработке будущих исследований, направленных на предотвращение ПОФП и сопутствующих неблагоприятных исходов для здоровья.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.