Атеросклероз периферических артерий и сердечная недостаточность: обзор современного состояния проблемы

Введение

В настоящее время показатели, характеризующие распространённость сердечной недостаточности (СН) в различных регионах Российской Федерации (РФ), отличаются выраженной гетерогенностью [1]. Так, по данным анализа сведений из 15 регионов РФ, медиана показателей распространённости и летальности составляла 2,6 и 3,2% при расширенном кодировании, и 0,21 и 11,3% — при стандартном кодировании соответственно. При этом различия между экстремальными значениями распространённости СН были более чем трёхсоткратными — от 0,04 до 14,4% [1]. Результаты исследования ЭПОХА-ХСН свидетельствуют о том, что распространённость хронической СН в РФ за последние 20 лет увеличилась с 6,1 до 8,2% [2].

Традиционно СН рассматривается как терминальный этап кардиоваскулярного континуума, начинающегося с экспозиции факторами риска (ФР) с последующим развитием бессимптомного поражения сердечно-сосудистой системы, прогрессирующего до клинически манифестных заболеваний [3]. Конвенциональные ФР, такие как артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, ожирение, сахарный диабет (СД), с одной стороны напрямую обусловливают структурно-функциональное изменение сердца, с другой — способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, приводящего в свою очередь к развитию ишемической болезни сердца (ИБС), являющейся одной из лидирующих причин СН [4–6]. Именно ИБС наиболее часто рассматривается как основной фактор, реализующий влияние атеросклероза на развитие и прогрессирование СН [7]. Несмотря на то, что мультифокальный характер атеросклероза является общеизвестным, данные исследований о роли атеросклероза периферических артерий в развитии СН крайне ограничены [8]. Вместе с тем рост распространённости и глобального бремени атеросклеротического поражения периферических артерий обусловливает высокую актуальность данной проблемы. Так, по данным анализа глобальной распространённости атеросклеротического заболевания артерий нижних конечностей (ЗАНК) за период с 1990 по 2019 гг. распространённость ЗАНК во всём мире выросла и достигла около 113 млн человек (от 99,2 до 128,4 млн человек) [9]. При этом следует отметить важнейшую эпидемиологическую характеристику ЗАНК. В отличие от атеросклеротического поражения коронарных и каротидных артерий ЗАНК не только одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин, но, вероятно, даже несколько чаще встречается у женщин, в том числе молодого возраста (40–44 лет) [9-11]. Таким образом, изучение потенциальных взаимосвязей атеросклероза периферических артерий и СН является актуальным во всех половозрастных группах пациентов.

Поиск литературы для настоящего обзора был проведен по состоянию на 31 июля 2024 г. Поиск проводился в базах данных «PubMed», «Google Scholar» и «eLibrary» до июля 2024 г. Поиск проводился с использованием различных комбинаций ключевых терминов на английском и русском языках: «heart failure», «atherosclerosis», «peripheral artery disease», «polyvascular disease», «left ventricular dysfunction», «systolic dysfunction», «diastolic dysfunction».

Атеросклероз периферических артерий и бессимптомная дисфункция левого желудочка

На сегодняшний день очевидно, что профилактика СН требует так называемого «сдвига влево», то есть фокусировки исследователей и клиницистов на начальные этапы кардиоваскулярного континуума с целью изучения и коррекции факторов, приводящих к развитию СН [12]. В данном контексте изучение влияния бессимптомного атеросклероза периферических артерий на структуру и функциональные особенности левого желудочка (ЛЖ) представляется особенно актуальным. Вместе с тем данные клинических исследований в данной области крайне ограничены.

В исследовании K. Yanaka et al. изучалось влияние ЗАНК, определяемое по снижению лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) <0,9 или наличию в анамнезе реваскуляризации АНК, на диастолическую функцию ЛЖ [13]. В исследование был включён 1121 пациент с сохранённой систолической функцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≥50%), среди которых ЗАНК было выявлено у 200 (18,0%) пациентов. Пациенты с ЗАНК отличались большими значениями E/e' (15,3±7,4 против 11,8±5,5, p<0,01), скорости трикуспидальной регургитации (2,37±0,33 против 2,19±0,28 м/с, p<0,01), индекса объёма левого предсердия (40,6±20,2 против 32,1±13,6 мл/м², p<0,01) и меньшими – e' (5,68±1,70 против 6,38±2,07 см/сек., p<0,01). Кроме того, частота выявления диастолической дисфункции ЛЖ была значимо выше у пациентов с ЗАНК (31% против 12%, p<0,01) в сравнении с пациентами без ЗАНК, а наличие ЗАНК, по данным мультивариантного анализа, ассоциировалось с увеличением отношения шансов (ОШ) наличия диастолической дисфункции ЛЖ в 1,77 раза (95% доверительный интервал (ДИ) 1,13–2,65; p=0,01).

Y.H. Lin et al. изучали влияние ЗАНК, определяемого по снижению ЛПИ <0,9 и/или его увеличению ≥1,4, на наличие субклинической систолической дисфункции ЛЖ, диагностируемой по снижению глобальной продольной деформации (ГПД) ЛЖ, у пациентов с сохранённой ФВ ЛЖ (≥50%), в том числе в зависимости от наличия в анамнезе СН с сохранённой ФВ ЛЖ (СНсФВ) [14]. Авторами было установлено, что наличие ЗАНК и СНсФВ ассоциировалось с увеличением ОШ наличия субклинической систолической дисфункции ЛЖ (ГПД ≥ -18%) в 1,38 раза (95% ДИ 1,03–1,86). Кроме того, данная категория пациентов (ЗАНК+СНсФВ) отличалась наибольшими нарушениями ГПД ЛЖ и наибольшим риском госпитализации по поводу СН (относительный риск (ОР) 6,51; 95% ДИ 4,43–9,55), кардиоваскулярной смерти (ОР 2,44; 95% ДИ 1,08–5,51) и смерти от всех причин (ОР 2,01; 95% ДИ 1,17–3,38), по данным проспективного наблюдения. При этом наличие ЗАНК, независимо от наличия в анамнезе СНсФВ, также ассоциировалось с увеличением ОШ субклинической систолической дисфункции ЛЖ в 1,38 раза (95% ДИ 1,03–1,86) и с увеличением ОР неблагоприятных событий за 4,4 года наблюдения.

B. Alsuwailem et al. оценивали концентрацию в плазме NT-proBNP у пациентов без клинических признаков СН со снижением ЛПИ <0,9 (или пальце-плечевого индекса <0,67) в сравнении с пациентами с нормальными значениями ЛПИ [15]. Пациенты с ЗАНК отличались большей концентрацией в плазме NT-proBNP в сравнении с группой контроля — 285 нг/л (188-425) против 225 нг/л (120-363) (p=0,001). Кроме того, были выявлены обратные корреляционные взаимосвязи между значениями ЛПИ и NT-proBNP (ρ=-0,242; p<0,001).

Следует отметить, что, во всех приведённых выше исследованиях, во-первых, изучались взаимосвязи атеросклероза только в бассейне артерий нижних конечностей, во-вторых, ЗАНК определялось по ЛПИ, что позволяет выявить тяжёлое гемодинамически значимое поражение артерий. Таким образом, пациенты с субклиническим гемодинамически незначимым атеросклерозом артерий нижних конечностей в данных исследованиях представлены не были. В свою очередь это указывает на фактическое отсутствие данных о взаимосвязях субклинического атеросклероза артерий нижних конечностей (и других бассейнов) с их умеренным стенозированием и структурно-функциональных изменений ЛЖ.

Атеросклероз периферических артерий и СН

Данные о распространённости атеросклероза периферических артерий у пациентов с СН ограничены. Так, по результатам небольшого клинического исследования, проведённого в Бразилии и включившего 106 пациентов с СН, ЗАНК было диагностировано у 19,4% пациентов [16]. При этом ЗАНК несколько чаще встречалось среди пациентов с СНсФВ в сравнении с пациентами с СНнФВ — 24,1% против 15,8%. Ценным источником информации о распространённости атеросклероза периферических артерий у пациентов с СН является регистр PINNACLE (Practice Innovation and Clinical Excellence) [17]. На 2019 год в регистр были включены 697 542 пациента с СН, среди которых СНсФВ была диагностирована у 316 628 пациентов, СНпФВ — у 56 527, СНсФВ — у 324 387 пациентов. Общая распространённость ЗАНК среди пациентов, включённых в регистр, составляла 12,9%. При этом наиболее часто (p<0,001) ЗАНК встречалось у пациентов с СНпФВ (15,4% случаев), несколько реже — у пациентов с СНсФВ (13,2%) и СНнФВ (11,8%).

Следует отметить, что СН и ЗАНК оказывает сложное взаимное влияние на развитие, прогрессирование и исходы каждого из заболеваний. Это подтверждается результатами небольших клинических исследований, а также анализом ряда крупных мультицентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ). По данным анализа исследования MESA (The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), в который были включены 6553 пациентов без установленных ССЗ и СН, снижение ЛПИ <0,9 на первом визите было связано с увеличением ОР развития СНнФВ в 2,02 раза (95% ДИ 1,19–3,40, p=0,01) за 14 лет наблюдения [18]. Напротив, не было выявлено значимого увеличения ОР возникновения СНсФВ у пациентов со снижением ЛПИ. В исследовании H. Nishimura et al. не только снижение ЛПИ <0,9 было связано с увеличением ОР возникновения СН, но пограничные значения ЛПИ в диапазоне от 0,91 до 0,99 (ОР 3,00 (95% ДИ 1,70–5,28; p<0,001 и ОР 2,68; 95% ДИ 1,35–5,34; p=0,005, соответственно) [19]. Среди 9718 пациентов, включённых в исследование EMPEROR-Pooled (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure), ЗАНК в анамнезе было установлено у 821 (8,4%) пациента [20]. Пациенты с ЗАНК отличались от пациентов без ЗАНК большим ОР госпитализации в связи с СН (ОР 1,51; 95% ДИ 1,12–2,03; p=0,007), кардиоваскулярной смерти (ОР 1,40; 95% 1,05-1,87; p=0,02) и смерти от всех причин (ОР 1,42; 95% ДИ 1,14–1,78; p=0,002). M.S. Khan et al. также провели анализ прогностической значимости мультифокального атеросклероза (МФА) на прогноз пациентов с СН, включённых в исследование EMPEROR-Reduced [21]. Среди 3730 участников 35,5% не имело диагностированных ишемической болезни сердца, ЗАНК или цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ), 50,4% имело атеросклеротическое заболевание в одном сосудистом бассейне, 14,1% — МФА. Среди пациентов исследования, получавших плацебо, наличие МФА ассоциировалось со значимым увеличением ОР кардиоваскулярной смерти (ОР 1,57; 95% ДИ 1,02–2,44). Прогностическая значимость МФА также изучалась в исследовании K. Fujisue et al. у пациентов с СНсФВ [22]. Среди 510 пациентов, включённых в исследование МФА (наличие минимум двух заболеваний из трёх: ИБС, ЗАНК, ЦВЗ) наблюдался у 84 (16,5%) пациентов. МФА ассоциировался с увеличением ОР неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в модели с полной поправкой в 2,56 раза (95% ДИ 1,71–3,82; p<0,001) за 1430 дней наблюдения.

P. Dewan et al. провели анализ исследований PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) и ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimize Outcomes in Patients with Heart Failure) с целью определения того, какие из коморбидных заболеваний у пациентов с СН оказывают наибольшее негативное влияние на прогноз [23]. Авторы исследовали влияние десяти коморбидных заболеваний: АГ, ИБС, хронической болезни почек, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, анемии, хронической обструктивной болезни лёгких, инсульта и ЗАНК. Наибольший индивидуальный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был связана с наличием ЗАНК в сочетании с инсультом (ОР 1,73; 95% ДИ 1,28–2,33) и анемией (ОР 1,71; 95% ДИ 1,39–2,11).

Таким образом, атеросклероз периферических артерий, в том числе МФА, является одним из важнейших факторов, определяющих прогноз пациентов с СН. Вместе с тем СН и бессимптомная дисфункция ЛЖ также играют важные роли в прогнозе пациентов с ЗАНК.

Так, среди пациентов с ЗАНК увеличение концентрации NT-proBNP на первом визите на одно стандартное отклонение было связано с увеличением ОР смерти от всех причин в 1,71 раза (95% ДИ 1,56–1,89) и смерти от ССЗ в 1,86 раза (95% ДИ 1,55–2,15) в модели с полной поправкой. Интересно отметить, что увеличение концентрации NT-proBNP независимо ассоциировалось с наличием поражения на уровне берцовых артерий («below-the-knee»), а также многоуровневым поражением артерий нижних конечностей [24]. В данном контексте особый интерес представляют данные недавнего исследования O. Niiranen et al., в котором авторы оценивали прогностическую значимость атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей на разных уровнях (аорто-подвздошном, бедренно-подколенном и берцовом, по данным инвазивной ангиографии) [25]. Кроме того, определяли количество вовлечённых сегментов и бремя атеросклеротического поражения на уровне берцовых артерий. Именно бремя атеросклероза на уровне берцовых артерий было связано с увеличением ОР развития СН в 3,9 раза (95% ДИ 2,4–6,5) и крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 2,3 раза (95% ДИ 1,4–3,6). При этом наблюдалось нарастание ОР неблагоприятных событий и СН по мере увеличения бремени атеросклероза на уровне берцовых артерий. Поражение на бедренно-подколенном уровне также ассоциировалось с увеличением ОР СН (ОР 2,3; 95% ДИ 1,6–3,2) и крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 1,9; 95% ДИ 1,3–2,7). Однако увеличением бремени атеросклероза на данном уровне было связано с увеличением ОР только крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, но не СН.

Наличие диастолической дисфункции у пациентов с ЗАНК также может являться прогностически неблагоприятным фактором. В исследовании K.H. Kim et al. авторы изучали влияние диастолической дисфункции на прогноз пациентов с ЗАНК, поступивших для проведения транслюминальной ангиопластики по поводу ЗАНК [26]. По результатам пятилетнего наблюдения за более чем 900 пациентами с ЗАНК было установлено, что единственным независимым предиктором смерти от всех причин являлось увеличение соотношения E/e' ≥15 (ОР 6,14; 95% ДИ 3,70–10,1; p<0,01).

Неблагоприятное влияние СН на прогноз пациентов с ЗАНК также было установлено в исследовании EUCLID (Examining Use of Ticagrelor in Peripheral Arterial Disease) [27]. Так, пациентов с ЗАНК и СН характеризовались увеличением ОР развития крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в 1,31 раза (95% ДИ 1,13–1,51) и смерти от всех причин в 1,39 раза (95% ДИ 1,19–1,63).

Атеросклероз периферических артерий и лечение СН

С учётом данных о прогностической значимости атеросклеротического поражения периферических артерий актуальным является вопрос о том, связано ли его наличие с уменьшением эффективности терапии и реабилитации СН. 

В уже упоминавшемся ранее исследовании EMPEROR-Pooled эффективность эмпаглифлозина в отношении кардиоренальных конечных точек была одинаковой как у пациентов с ЗАНК (ОР 0,64; 95% ДИ 0,42–0,98), так и без ЗАНК (ОР 0,73; 95% ДИ 0,63–0,84) [20]. При этом, поскольку пациенты с СН и ЗПА отличались большим абсолютным риском неблагоприятных событий, снижение абсолютного риска в данной категории пациентов также было выше — 6,0% против 3,2%. В исследованиях DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) и DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) эффективность дапаглифлозина в отношении снижения ОР событий, составляющих первичную конечную точку, была сопоставимой у пациентов с ЗАНК (ОР 0,71; 95% ДИ 0,54–0,94) и без такового (ОР 0,80; 95% ДИ 0,73–0,88) [28]. Однако в исследовании EMPEROR-Reduced эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения риска кардиоваскулярной смерти или госпитализации снижалась у пациентов с МФА (отсутствие поражения периферических артерий — ОР 0,63 (95% ДИ 0,49–0,81), поражение одного сосудистого бассейна — ОР 0,78 (0,64–0,94), МФА — ОР 0,90 (95% ДИ 0,65–1,25); p для тренда 0,07) [21].

Не так давно были опубликованы результаты субанализа исследования COAPT (Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation), в котором анализировали влияние ЗАНК на исходы пациентов, перенёсших транскатетерную реконструкцию митрального клапана в связи с тяжёлой вторичной митральной регургитацией у пациентов с СН [29]. Среди 614 пациентов, включённых в исследование, 109 (17,8%) имели ЗАНК в анамнезе. В сравнении с группой медикаментозной терапии имплантация MitraClip ассоциировалась со снижением двухлетнего риска смерти у пациентов без ЗАНК (ОР 0,42; 95% ДИ 0,30–0,60), но не у пациентов с ЗАНК (ОР 1,27; 95% ДИ 0,72–2,27; p=0,001). С другой стороны, снижение риска госпитализации в связи с СН наблюдалось как при ЗАНК, так и без такового (p=0,22). Наличие ЗАНК также не оказывало влияния на эффективность вмешательства в отношении улучшения функционального статуса и переносимости нагрузок через 2 года.

Потенциальное влияние ЗАНК на функциональный статус пациентов с СН также может являться фактором, снижающим эффективность реабилитации и кардиореспираторных тренировок у пациентов с СН. По данным исследования HF-ACTION, результаты которого были опубликованы в 2011 г., пациенты с СНнФВ и ЗАНК исходно отличались меньшей длительностью нагрузок (8,0 против 9,8 минут, p<0,001), меньшим пиковым потреблением кислорода (12,5 против 14,6 мл/кг/мин., p<0,001) и меньшей дистанцией 6-минутной ходьбы (306 против 371 метров, p<0,001) [30]. Через три месяца структурированных физических тренировок пациенты с ЗАНК демонстрировали меньшее улучшение в нагрузочном кардиореспираторном тесте (длительность нагрузок — 0,5 против 1,1 минуты p=0,002; среднее изменение в пиковом потреблении кислорода — 0,1 против 0,6 мл/кг/мин, p=0,04). Меньшая переносимость физических нагрузок у пациентов с СН и снижением ЛПИ, а также меньшая эффективность кардиореспираторных тренировок была подтверждена в более поздних исследованиях [31][32]. Предполагается, что по меньшей мере частично это может быть связано с независимым влиянием атеросклероза артерий нижних конечностей на уменьшение мышечной массы конечностей пациентов с СН [33,34].

Потенциальные механизмы взаимного влияния атеросклероза периферических артерий и СН

В настоящее время обсуждаются различные механизмы, посредством которых атеросклероз периферических артерий может оказывать влияние на структурно-функциональные характеристики сердца, а СН в свою очередь — на ремоделирование сосудов и атеросклероз:

1. Вероятно, одним из важнейших механизмов развития поражения миокарда при атеросклерозе периферических артерий является увеличение сосудистой жесткости и нарушение левожелудочково-артериального сопряжения [35]. Увеличение сосудистой жесткости приводит к увеличению скорости пульсовой волны, её раннему отражению и возвращению к сердцу в фазу поздней систолы вместо диастолы. Это в свою очередь способствует увеличению центрального артериального давления, постнагрузки на ЛЖ и потребности миокарда в кислороде. При этом снижение центрального диастолического давления, напротив, снижает коронарную перфузию и способствует ишемии миокарда. Вероятно, бремя системного атеросклероза, а не степень стенозирования сосудов может являться одним из важнейших показателей, обусловливающих нарушение левожелудочково-артериального сопряжения и риск развития СН при заболевании периферических артерий. Одним их подтверждений этого являются результаты исследования O. Niiranen et al., которые были приведены выше (см. пункт 3). Однако требуется дальнейшее изучение данного вопроса.
2. Эндотелиальная дисфункция, наблюдающаяся при атеросклерозе периферических артерий, также является фактором риска возникновения СН [36–38]. Возможно, снижение биодоступности оксида азота способствует недостаточной вазодилатации периферических сосудов, что приводит к увеличению постнагрузки на ЛЖ. Кроме того, снижение сигналинга оксида азота может приводить к снижению плотности капилляров в миокарде и нарушению ангиогенеза, результатом чего может являться систолическая дисфункция ЛЖ [38].
3. Хроническое системное воспаление, наблюдающееся как при атеросклерозе, так и при СН, вероятно, реализует часть негативных эффектов атеросклероза и СН в отношении прогрессирования друг друга [39–41].
4. Обсуждается влияние СН на прогрессирование атеросклероза и ускоренное ремоделирование сосудов вследствие нейрогормональной активации [42][43].

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что атеросклероз периферических артерий и СН тесно связаны между собой, оказывая непосредственное влияние на течение и прогрессирование друг друга. Вместе с тем нельзя не отметить ограниченный характер имеющихся по данному вопросу исследований. Так, в подавляющем большинстве исследований внимание авторов фокусируется на тяжёлом бессимптомном или симптомном ЗАНК, несколько реже — на симптомном МФА. Данные о влиянии умеренного гемодинамически не значимого субклинического атеросклероза, в том числе МФА, на развитие структурно-функциональных изменений миокарда или течение СН практически отсутствуют. Кроме того, крайне ограничены данные о диагностической и прогностической значимости бремени субклинического атеросклероза периферических артерий, в том числе сегмент-специфического бремени в отношении наличия и прогрессирования бессимптомной дисфункции ЛЖ и СН. Вместе с тем дальнейшее изучение данных вопросов будет способствовать разработке и внедрению в клиническую практику подходов к профилактике СН у пациентов с атеросклерозом периферических артерий, динамическому наблюдению и ведению пациентов с СН и заболеваниями периферических артерий.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.