Результаты региональной помощи пациентам с циррозом печени в исходе вирусного гепатита С в эпоху противовирусных препаратов прямого действия

Введение

По данным ВОЗ, количество больных вирусным гепатитом С (HCV, hepatitis C virus) составило 58 млн человек, ежегодное количество новых случаев HCV — 1,5 млн [1]. Около 4,9 млн человек в России страдают хроническим HCV [2].

Острый HCV приобретает хроническое течение в 75–80% случаев, что сопровождается также повышенной частотой развития цирроза печени (ЦП), печёночной энцефалопатии (ПЭ), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). [3] При этом HCV прогрессирует постепенно, не проявляясь явными симптомами [4], а также может имитировать картину внепечёночного холестаза, что требует дифференциальной диагностики [5].

Развитие ЦП на фоне HCVи связанных с ним осложнений повышает потребность в трансплантации печени (ТП). У 21% пациентов с ЦП в мире диагностирована HCV-инфекция [6].

На данный момент разработана и активно применяется противовирусная терапия (ПВТ), позволяющая достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 95–98% больных HCV, при этом обладающая низкой частотой развития побочных эффектов и относительно небольшой продолжительностью курса лечения [3][7]. Пациенты с HCV, не получившие ПВТ, имеют более высокий риск смерти [8]. Препятствиями для проведения ПВТ зачастую выступают высокая стоимость и низкая доступность препаратов, а также низкая осведомлённость пациентов с наличием HCV о возможности проведения терапии. В 2016 г. ВОЗ разработала программу, направленную на снижение заболеваемости HCV на 90% и смертности от HCV на 65% к 2030 г. [1].

Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с компенсированным ЦП при своевременной диагностике и лечении практически сопоставима с продолжительностью жизни здоровых людей. С повышением доступности ПВТ ожидается снижение смертности от HCV и его осложнений (в частности, ЦП) [9].

Проведение ПВТ HCV позволяет улучшить функцию печени у 60% пациентов с декомпенсированным ЦП, а в 20–30% случаев — добиться рекомпенсации ЦП [10]. Рекомпенсация ЦП включает в себя отсутствие асцита, гидроторакса печёночного генеза, периферических отёков на фоне отказа от приёма диуретиков, ПЭ без применения лекарственных препаратов, снижение уровня MELD менее 15 в течение 6 месяцев [11].

Набатчикова Е.А. с соавт. приводит данные, по которым процент больных с декомпенсированным ЦП (в исходе HCV) после проведения ПВТ сократился с 28 до 15%, в 86% отмечался регресс фиброза печени, в том числе до F2-3 по шкале Metavir [2].

Достижение УВО позволяет снизить риск декомпенсации ЦП и развития ГЦК, а также улучшить выживаемость пациентов с ЦП в исходе HCV, в 10% случаев прогрессирование ЦП продолжится даже после элиминации HCV [12]. Ежегодный риск развития ГЦК колеблется от 2,5 до 4,5%. Возможно появление ГЦК даже спустя 10 лет после достижения УВО. Поэтому необходимо продолжать наблюдение за пациентами после проведения ПВТ [13]. По данным Lockart с соавт., риск развития ГЦК постепенно уменьшатся с каждым годом, прожитым после проведения ПВТ [14].

Следует помнить, что при рекомпенсации ЦП остаются структурные изменения печени и сохраняется риск декомпенсации, что требует дальнейшего наблюдения после делистинга и возможного повторного включения пациента в ЛО ТП [15].

Также при оценке данных доосбледования при HCV необходим дифференцированный подход, например, при непрямой эластометрии печени, использующейся для оценки жёсткости печени (F), в том числе у пациентов с HCV, и в качестве неинвазивной диагностики ЦП. Уменьшение F после ПВТ может быть связано как с разрешением воспалительного процесса, связанного с HCV-инфекцией, так и с регенеративными процессами после эрадикации вируса. Также имеются данные о несоответствии уменьшения показателей F, измеренных при непрямой эластометрии и гистологической картины [3], а также о том, что улучшение функции печени после ПВТ происходило только у пациентов, достигших УВО, то есть уменьшение воспаления связано именно с элиминацией вируса, а не с воздействием ПВТ на гепатоциты [8].

Рекомендовано безотлагательное лечение HCV-инфекции, в том числе и у пациентов с выраженным фиброзом/ЦП. В условиях декомпенсированного ЦП на сегодняшний день считается возможным назначение препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), так как при печёночной недостаточности фармакокинетика данных препаратов существенно не меняется [16]. ПППД имеют более чем 95%-ную эффективность, простоту применения (таблетированные лекарственные формы), краткость курса терапии (8–12 недель) и очень хороший профиль переносимости и безопасности [16]. При проведении ПВТ у декомпенсированных пациентов улучшается функция печени, снижется уровень MELD-Na (модель терминального заболевания печени), обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение 3 месяцев у пациентов с декомпенсированным ЦП [17][18]) и класс по шкале Child-Turcotte-Pugh (CTP) [18], при этом у пациентов с декомпенсированным ЦП не отмечается повышение выживаемости [19].

Единственным выходом при продвинутом ЦП в исходе HCV является ТП. В условиях повсеместного дефицита донорских органов доступность этого вида помощи снижается, а смертность пациентов с ЦП в исходе HCV возрастает. В связи с этим представляем результат 10-летнего наблюдения пациентов с ЦП в исходе HCV в условиях Центра хирургии и координации донорства ГБУ РО РОКБ.

Цель исследования — оценка влияния противовирусной терапии на клиническое течение и выживаемость у пациентов с циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С.

Материалы и методы

ТП проводится в Ростовской области с 2014 г. Всего за 10 лет работы Центра хирургии и координации донорства в листе ожидания (ЛО) ТП состояли 847 человек, из них у 325 (38,3%) пациентов ЦП развился в исходе HCV (207 мужчин и 118 женщин). На настоящий момент жив 221 (68%) пациент с ЦП в исходе HCV, в том числе 42 (12,9%) пациента перенесли ТП, 57 (17,5%) человек достигли рекомпенсации ЦП и были выведены из ЛО. Также из ЛО было исключено 8 пациентов по причине алкогольной зависимости, 6 пациентов — из-за выявленного злокачественного новообразования (ЗНО) внепечёночной локализации, по прочим противопоказаниям — 7 пациентов. Пятеро отказалось от выполнения ТП. 28 пациентов не состоят в ЛО ТП, но наблюдаются у гастроэнтерологов ГБУ РО РОКБ. Пациенты были поделены на 2 группы: те, кому была проведена ПВТ (n = 273 пациента, 84%), и те, которым ПВТ не проводилась (n = 52 пациента, 16%).

Результаты

Из 325 больных с ЦП в исходе ВГС умерли 104 (32%), в том числе 47 (14,4%) — от кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка (ВРВП), 34 (10,5%) — от острой печёночно-почечной недостаточности (ОППН), 10 (3%) — в исходе развития спонтанного бактериального перитонита (СБП) и сепсиса, 5 — в результате печёночной комы, 4 — в исходе ГЦК, 3 — при развитии дисфункции трансплантата печени, 1 — в исходе ОНМК.

У 4 пациентов в дальнейшем произошёл рецидив HCV, в том числе у 1 — с рецидивом ГЦК после ТП. У 7 пациентов было сочетание HCV+HBV, у 6 — микст-инфекция HCV+HBV+HDV.

Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза ЦП составил 51,47 лет. Средний срок наблюдения до внесения в ЛО ТП составил 3,9 месяца. Средние сроки нахождения в ЛО ТП представлены в таблице 1. На настоящий момент в ЛО ТП наблюдаются 100 пациентов с ЦП в исходе HCV.

Группа пациентов с ЦП в исходе HCV, получивших ПВТ

ПВТ получили 273 человека (174 мужчины и 99 женщин). Все пациенты данной группы принимали ПППД в течение 6 месяцев (комбинации СОФ + ВЕЛ, СОФ +ДАК). На настоящий момент живы 219 пациентов (80,2%), в том числе 57 пациентов (20,9%), достигших рекомпенсации ЦП и выведенных из ЛО ТП, 41 пациенту (15%) выполнена ТП. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 51,3 года. Средний срок наблюдения пациентов до внесения в ЛО ТП — 3,94 месяца. В таблице 1 представлены сроки наблюдения пациентов с ЦП. На данный момент в ЛО ТП состоят 98 пациентов (35.9%) с ЦП в исходе HCV и 28 пациентов состоят под наблюдением, при необходимости они будут включены в ЛО ТП. Из ЛО ТП были исключены 8 пациентов с хроническим алкоголизмом, 6 — с ЗНО внепечёночной локализации, 7 — в связи с наличием других противопоказаний к ТП (сердечно-сосудистых, инфекционных и прочих заболеваний), 5 пациентов отказались от проведения ТП. В таблице 2 представлены лабораторные показатели пациентов из обеих групп на момент постановки в ЛО ТП и на момент ценза.

Средняя величина MELD-Na при постановке диагноза составила 21,2 балла. У 29 пациентов (10,6%) уровень MELD-Na превышал 25 баллов. По шкале CTP 4 пациента имели класс А (1,5%), 56 пациентов – класс B (20,5%), 213 пациентов – класс C (78%). У 37 пациентов имелся тромбоз системы воротной вены (ВВ) (13,6%). У 81 пациента был асцит 1 ст. (29,7%), у 76 пациентов  — асцит 2 ст. (27,8%), у 115 человек — асцит 3 ст. (42,1%), при этом у 122 человек асцит был резистентным (44,7%). У 136 пациентов развилась острая-на-хроническую печёночная недостаточность (ACLF) (59,7%). 237 пациентов имели клинику явной ПЭ (86,8%). Гепатопульмональный синдром (ГПС) развился у 17 пациентов (6,2%), острое повреждение почек (ОПП) — у 64 пациентов (23,4%), ГЦК выявлена у 27 пациентов (9,9%).

Средний уровень тромбоцитов (PLT) при постановке диагноза составил 88*10^9/л, средний уровень лейкоцитов (WBC) — 3,69*10^9/л, альбумин (ALB) — 29,7 г/л, МНО — 1,91, общий билирубин (TBIL) — 101 мкмоль/л, креатинин (CREA) — 107 мкмоль/л, АЛТ — 72,6 ЕД/л, АСТ — 80,1ЕД/л, уровень аммиака — 121,36 ммоль/л. Средний показатель Fсоставил 31,7 кПа. Среднее значение FIB-4 (маркер фиброза печени, рассчитывается по формуле: возраст [лет] × АСТ [Ед/л])/(количество PLT [ 10)⁹/л] × АЛТ[Ед/л], [17]) составило 7,64, APRI (отношение АСТ к количеству PLT, более 1 — высокая вероятность ЦП [18]) — 1,19, отношение PLT к диаметру селезёнки (отношение менее 1,36 — фактор повышенного риска развития кровотечения из ВРВП [20]) — 18,32.

Варикозные узлы (ВУ) более 5 мм были выявлены у 237 пациентов (86,8%). 209 пациентов (76,5%) перенесли кровотечение из ВРВП до постановки в ЛО ТП (154 пациента (56.4%) — однократно, 37 пациентов (13.6%) — дважды, 18 пациентов (6,6%) — 3 и более раз). За время наблюдения пациентов в ЛО ТП повторные кровотечения из ВРВП были у 104 пациентов. На момент ценза однократное кровотечение из ВРВП было у 88 пациентов (32,2%), двукратное — у 81 пациента (29,7%), более 3 раз — у 23 пациентов (8,4%). Не было кровотечений из ВРВП у 45 пациентов (16,5%). Среднее время между рецидивами кровотечения из ВРВП составило 10,2 месяца.

Пациентам проводилась как первичная, так и вторичная профилактика кровотечений из ВРВП. 68 человек получали неселективные бета-адреноблокаторы (НСББ) (пропранолол, карведилол, надолол, окспренолол) в качестве первичной профилактики. 69 пациентам было выполнено эндоскопическое лигирование (ЭЛ) в качестве первичной профилактики. У 17 пациентов было сочетание ЭЛ и НСББ. В качестве вторичной профилактики кровотечений из ВРВП 84 пациента получали НСББ, 64 пациентам выполнено ЭЛ, 1 пациенту выполнена операция трансюгулярного портосистемного шунтирования(TIPS), 44 пациентам — TIPS + ЭЛ, 15 пациентам — азигопортальное разобщение (АПР) (патент РФ № 2412657 от 27.02.2011, разработанная методика позволяет предотвратить сброс венозной крови из системы воротной вены в вены пищевода, а также предотвратить гастроэзофагеальный рефлюкс [21])+ эндоскопическое лигирование, 5 пациентам — TIPS + АПР + ЭЛ.

ЭЛ было выполнено 125 пациентам (45,8%), в том числе однократно — 76 человек (27,3%), двукратно — 44 человека (16,1%), 3 и более раз — 5 человек (1,8%).

42 пациентам (12,9%) с ЦП в исходе HCV была выполнена ТП, во всех 42 случаях выполнена пересадка трупной печени. Билиарные осложнения после ТП развились у 9 пациентов (21,4%), сосудистые — у 7 (16,6%), инфекционные осложнения — у 3 (7,1%), у 2 развилось хроническое отторжение трансплантата (4,7%) и у 1 — острое отторжение (2,4%). 6 пациентов умерли в разные сроки после ТП (14,3%). В таблице 3 представлены причины и сроки наступления смерти у пациентов, перенёсших ТП по поводу ЦП в исходе HCV.

На момент ценза (в результате проведённого лечения) средний уровень MELD-Na составил 19,7 баллов. По шкале CTP класс А был у 63 пациентов (23%), класс B — у 14 пациентов (5,1%), класс С — у 195 пациентов (71,4%). Асцит 1 степени был у 60 пациентов (22%), 2 степени — у 80 пациентов (29,3%), 3 степени — у 130 пациентов (47,6%), резистентный асцит наблюдался у 69 пациентов (25,3%). Проявления ACLF оставались у 37 пациентов (13,5%), признаки тромбоза системы ВВ — у 33 пациентов (12,1%), ОПП — у 121 пациента (44,3%), ГПС — у 5 пациентов (1,8%).

Средний уровень тромбоцитов на момент ценза составил 82,6*10^9/л, лейкоцитов — 3,83*10^9/л, альбумина — 31,5 г/л, МНО — 1,93, общего билирубина — 69,7 мкмоль/л, креатинина — 112,7 мкмоль/л, аммиака — 104,5мкмоль/л. Средний показатель F на момент ценза составила 31,75 кПа.

За время наблюдения умерли 54 пациента (19.8%) с ЦП в исходе HCV, получивших ПВТ. Из них 20 умерли от кровотечения из ВРВП (37%), 16 — от ОППН (29,6%), 7 — от СБП (13%), 4 — в исходе печёночной комы (7,4%), 4 — от ГЦК (7,4%), 3 — в результате дисфункции трансплантата печени (5,5%).

Группа пациентов с циррозом печени в исходе HCV-инфекции, не принимавших ПВТ

За 10-летний срок работы ЦХ и КД ГБУ РО РОКБ в ЛО ТП состояли 52 пациента (16%) с ЦП в исходе HCV, не получавших ПВТ (33 мужчины и 19 женщин). Причины непроведения ПВТ — агрессивное течение заболевания, отказ от проведения ПВТ, нежелание обращаться в гепатоцентр ГБУ РО ЦГБ им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону, недостаточность или отсутствие регионального квотирования на момент обращения. На настоящий момент живы 2 пациента (3,8%), умерли 50 пациентов (96,2%). ТП пациентам из данной группы не проводилась.

Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза — 52,3 года. Средний срок наблюдения до внесения в ЛО ТП составил 3,4 месяца. Средние сроки нахождения в ЛО ТП представлены в таблице 1.

Кровотечения из ВРВП стали причиной смерти у 27 пациентов (51,9%), ACLF — 18 пациентов (34,6%), СБП — 3 пациента (5,8%), печёночная кома — 1 пациент (1,9%), ОНМК — 1 пациент (1,9%).

Средний уровень MELD-Na при постановке диагноза составил 24,7 баллов, уровень MELD-Naболее 25 баллов отмечался у 21 пациента (40,3%). Класс В по шкале CTPбыл у 2 пациентов (3,8%), класс С — у 50 пациентов (96,2%). Признаки тромбоза системы ВВ выявлены у 13 пациентов (25%). Асцит 1 ст. отмечался у 12 пациентов (23%), асцит 2 ст. — у 16 пациентов (30,7%), асцит 3 ст. — у 24 больных (46,2%), резистентный асцит был у 13 пациентов (25%).

ACLF выявлена у 31 пациента (59,6%), ГРС — у 48 (92,3%), ГПС — у 9 (17,3%), явная ПЭ (2 степени и выше) — у 47 (90,4%), ГЦК — у 4 (7,7%).

Средний уровень PLTна момент постановки диагноза составлял 68,7*10^9/л, WBC — 3,74*10^9/л, ALB — 27,2 г/л, МНО — 2,06, TBIL — 118,2 мкмоль/л, CREA — 132,36 мкмоль/л, АЛТ — 64,1 ед/л, АСТ — 81,3 ед/л, уровень аммиака — 139,35 мкмоль/л. Средний показатель F по результатам непрямой эластометрии составила 36,15 кПа. Среднее значение FIB-4 составило 9,8, APRI — 1,51, отношение PLT к диаметру селезёнки — 16,8.

ВУ размером более 5 мм выявлены у 51 пациента (98%). На момент постановки диагноза кровотечения из ВРВП были у 38 пациентов (73%): однократно — у 21 пациента (40,3%), двукратно — у 12 пациентов (23%), 3 раза и более — у 5 пациентов (9,6%). На момент ценза кровотечения из ВРВП были у 40 пациентов (76,9%), однократно — у 4 пациентов (7,7%), повторные кровотечения — у 36 пациентов (69,2%) (2 эпизода — у 25 пациентов (48%), 3 и более — у 11 пациентов (21,2%)). Средний срок между рецидивами кровотечений из ВРВП составил 6,8 месяца.

Пациентам проводилась как первичная, так и вторичная профилактики кровотечений из ВРВП. НСББ в качестве первичной профилактики получали 10 человек, ЭЛ было выполнено 17 пациентам, 4 пациентам назначены ЭЛ в комбинации с НСББ. В качестве вторичной профилактики НСББ получали 15 пациентов, ЭЛ выполнено 25 пациентам, TIPS + ЭЛ — 2 пациентам, АПР + ЭЛ — 3 пациентам.

ЭЛ было выполнено 30 пациентам (57.7%), в том числе однократно — 22 пациентам (42,3%), 2 раза — 8 пациентам (15,4%), 3 раза — 1 пациенту (1,9%).

На момент ценза средний уровень MELD-Na составил 29,68 балла. Класс С по CTP был у 50 пациентов (96,2%). Признаки тромбоза ВВ отмечались у 15 пациентов (28,8%). Асцит 1 степени был у 2 пациентов (3,8%), 2 степени — у 19 пациентов (36,5%), 3 степени — у 30 пациентов (57,7%). ОПП развилось у 50 пациентов (96,2%). ПЭ 1 степени была у 51 пациента (98%).

Средний уровень PLT на момент ценза составил 51*10^9/л, WBC — 3,54*10^9/л, ALB — 21,3 г/л, МНО — 2,6, TBIL — 153 мкмоль/л, CREA — 150,9 мкмоль/л, уровень аммиака — 162 мкмоль/л. Средний показатель F составила 39,8 кПа.

Обсуждение

Большинство пациентов с HCV, наблюдавшихся в ЦХ и КД ГБУ РО РОКБ за 10 лет работы Центра, получили ПВТ с получением УВО в условиях гепатоцентра ГБУ РО ЦГБ им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону, либо самостоятельно под контролем гепатологов ГБУ РО РОКБ. На примере группы пациентов, получивших ПВТ, видно её положительное влияние на выживаемость пациентов и улучшение клинической симптоматики и лабораторных показателей, тогда как большая часть пациентов, не получивших ПВТ, умерли в течение 1 года с момента постановки в ЛО ТП.

С другой стороны, пациенты с ЦП в исходе HCV, не получившие ПВТ, имели признаки продвинутого ЦП (почти все больные на момент постановки в ЛО ТП имели класс С по CTP, более высокий показатель MELD) и представляли проблему в начале функционирования программы трансплантации в связи с отсутствием или недостаточным квотированием ПВТ или наличием противопоказаний к проведению ПВТ.

Основными причинами смерти как пациентов, получивших ПВТ, так и пациентов без ПВТ, являлись кровотечения из ВРВП и ОППН.

ТП перенесли только пациенты, которые прошли курс ПВТ, в 3 случаях имел место рецидив с повторным проведением ПВТ ПППД в течение 8 недель. Все 57 пациентов, достигших рекомпенсации функции печени и исключённые из ЛО ТП, также прошли ПВТ. На сегодняшний день они проходят клинико-лабораторный мониторинг в условиях ГБУ РО РОКБ 1 раз в 6 месяцев.

Пациенты, получившие ПВТ, в последующем имели более долгую продолжительность жизни после постановки в ЛО ТП, более долгий безрецидивный период между кровотечениями из ВРВП, положительную динамику отёчно-асцитического синдрома, проявления ПЭ, улучшение лабораторных показателей (уровни PLT, ALB, TBIL, аммиака, CREA), уменьшение показателя F.

Заключение

Все пациенты с ЦП в исходе HCV нуждаются в проведении ПВТ в максимально короткие сроки. Безусловно, улучшение выживаемости этой группы пациентов имеет первостепенное значение, но снижение потребности в ТП, особенно в условиях дефицита донорских органов (в 2018 г. в России в ТП нуждалось 1830 человек, выполнено только 505 ТП), также является немаловажной задачей своевременно проведенной ПВТ [15]. Для уменьшения потребности в ТП необходимы комплексные меры, направленные на профилактику заражения HCV (в том числе повторного), раннее выявление вируса и проведение ПВТ до развития продвинутого ЦП, увеличение финансирования программ, направленных на элиминацию HCV. Важным в равной степени является клинико-лабораторный мониторинг пациентов после курса ПВТ с целью своевременного выявления ГЦК. Огромное значение имеют сроки направления пациента к трансплантологу при выявлении продвинутой стадии ЦП. Все перечисленные меры позволят не только существенно снизить нагрузку в ЛО ТП, но и улучшить качество жизни людей, столкнувшихся с HCV.

Остаётся найти ту самую «точку невозврата», отделяющую пациентов с HCV, которые могут достичь рекомпенсации ЦП, от больных с продвинутыми стадиями ЦП. В междисциплинарном пространстве «инфекционист/трансплантолог» хотелось бы иметь чёткие временные критерии, позволившие бы более тщательно оказывать помощь пациентам, имеющим HCV c трансформацией в ЦП.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.