Рецидив первичного склерозирующего холангита после трансплантации печени, протекающий на фоне язвенного колита

Введение

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое холестатическое прогрессирующее заболевание гепатобилиарной системы, при котором трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения её терминальной стадии. Однако нередко возможны рецидивы ПСХ после трансплантации печени (ТП). Возврат ПСХ в трансплантате наблюдается у 20–25% пациентов через 5–10 лет после ортотопической трансплантации печени [1]. Нормальная гистологическая картина в печени выявляется лишь у трети реципиентов через 5 лет после ТП [2].

Золотым стандартом диагностики возврата ПСХ в трансплантате являются критерии, предложенные врачами клиники Мэйо. К ним относятся холангиографические признаки, выявляющие стриктуры внутрипечёночных и/или внепечёночных желчных протоков, чёткообразную деформацию протоков и неравномерность в период более 90 дней после ТП. Гистологические исследования ткани печени обнаруживают фиброзный холангит, фиброоблитерирующие поражения с дуктопенией или без нее, билиарный фиброз или цирроз. Для диагностики достаточны гистологические или холангиографические критерии и все критерии исключения. К ним относятся тромбоз или стеноз печёночной артерии, стриктуры только в зоне анастомозов, стриктуры вне анастомозов до 90 дня после ТП, хроническое отторжение, АВ0 несовместимость донора и реципиента [3].

Особенностью ПСХ является частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), при этом около 85–90% случаев представлено язвенным колитом (ЯК), 10–15% болезнью Крона [4]. Дебют ПСХ происходит в среднем через 10 лет после диагностики ЯК [5]. Комбинация ПСХ и ЯК характеризуется тотальным поражением толстой кишки, слабо выраженной клинической симптоматикой, повышенным риском развития колоректального рака, который остается высоким и после ТП по поводу ПСХ [6]. Данные в отношении течения ЯК у пациентов ПСХ после ТП противоречивы [6].

Описание клинического случая

Больной Г., 53 года, поступил в гастроэнтерологическое отделение ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница» 27.11.2023 г. с жалобами на кожный зуд, общую слабость, стул 2 раза в сутки без патологических примесей, дискомфорт в правом и левом подреберье, периодическую тошноту, утомляемость, бессонницу, нарушение памяти и внимания, снижение массы тела на 10 кг за последние 3 месяца, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр.

Анамнез жизни. Рос и развивался нормально. В детстве перенёс ветряную оспу, в 2021 г. — коронавирусную инфекцию. 25.03.2021 г. — герниолапаротомия, грыжесечение п/о вентральной грыжи, пластика местными тканями и сетчатым эндопротезом, дренирование брюшной полости. Не курит, алкоголь не употребляет. Аллергологический и эпидемиологический анамнез благоприятный. Реакций на переливание крови не было.

Анамнез заболевания. В 2006 г. выявлен ЯК. С 2010 г. отмечено повышение активности АЛТ и АСТ. В октябре 2015 г. обратился в ОКДЦ г. Ростова-на-Дону с жалобами на учащенный стул до 9 раз в день без примесей, болезненные позывы к акту дефекации, кожный зуд.

При дополнительном обследовании биохимический анализ крови от 15.10.15 показал общий билирубин 53,6 мкмоль/л, прямой билирубин — 43,2 мкмоль /л, АСТ — 203 Ед/л, АЛТ — 309 Ед/л, щелочная фосфатаза — 1290 Ед/л, ГГТП — 639 Ед/л. Согласно МРТ ОБП, левый печёночный проток с неравномерным диаметром, локально расширен до 7,2 мм. Правый — 3,7 мм. Средняя ветвь холедоха неравномерно сужена за счёт множества кольцевидных стриктур диаметром до 2,5 мм, с неравномерным супра- и постстенотическим расширением — до 7,5 мм. Отмечается также неравномерность просвета общего печеночного протока с небольшими стенотическими. сужениями, чередующимися с участками нормального протока. Заключение: изменения внепечёночных и левого печёночного желчного протоков (могут соответствовать холангиту).

УЗИ ОБП: умеренные диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы. ФКС: ЯК, тотальное поражение умеренной степени активности.

Заключительный клинический диагноз — «ПСХ высокой степени активности. ЯК, рецидивирующее течение, тотальное поражение умеренной степени активности».

Проводилось лечение: месалазин 3 г в сутки, азатиоприн 100 мг в сутки, преднизолон 30 мг в сутки, УДХК 1000 мг в сутки Выписан с положительной динамикой; снизились показатели активности цитолиза и холестаза: АСТ составляла 51 Ед/л, АЛТ — 150 Ед/л, щелочная фосфатаза — 683 Ед/л, γ-ГТП — 276 Ед/л, общий билирубин — 20,2 мкмоль/л, прямой билирубин — 8,9 мкмоль/л.

В ходе лечения произошло уменьшение симптоматики, снижение уровней печеночных ферментов (АЛТ × 23 Ед/л, АСТ × 16 Ед/л, γ-ГТП × 146 Ед/л, ЩФ × 33 Ед/л). Диагностированы стриктура терминального отдела холедоха, рецидивирующий холангит. Пациент переведён в хирургическое отделение. ЭРХПГ: внутрипечёночные протоки до 7 мм, гомогенны. Холедох — 8–9 мм, извит на границе средней и дистальной трети, конически сужен до 1,5 мм на протяжении 5 мм; на границе общего печёночного протока и средней трети конически сужен до 1,5 мм на протяжении 5 мм. Произведена эндоскопическая ретроградная папиллосфинктеротомия, баллонная дилатация холедоха. МРТ ОБП от 11.06.2020 г.: расширение внутрипечёночных желчных протоков до 4–5 мм, в просвете общего печёночного протока — дефекты наполнения (воздух?), холедох диаметром до 8 мм, в месте анастомоза холедох неравномерно сужен до 2 мм на протяжении 9,4 мм.

В марте 2021 г. госпитализирован в отделение эндовидеохирургии ГБУ РО РОКБ в связи с ухудшением состояния после перенесённой коронавирусной инфекции. Биохимический анализ крови от 17.03.2021 г.: общий билирубин — 106,7 мкмоль/л, прямой билирубин — 60,8 мкмоль/л, АЛТ — 137 Ед/л, АСТ — 187 Ед/л, γ-ГТП — 256 Ед/л, ЩФ — 170 Ед/л. ЭРХПГ: на границе средней и верхней трети холедоха определяется непротяженное сужение до 2 мм, выполнено баллонное бужирование стеноза, на контрольной холангиограмме сужения нет. Контрольный биохимический анализ крови: общий билирубин — 13,9 мкмоль/л, прямой билирубин — 3,9 мкмоль/л, АЛТ — 23 Ед/л, АСТ — 12 Ед/л, γ-ГТП — 87 Ед/л, ЩФ — 72 Ед/л. МРТ ОБП от 11.10.2021 г.: признаки желчной гипертензии, блок на уровне ворот печени и нижней трети холедоха, признаки кисты правой доли трансплантата, парафатериального дивертикула 12-перстной кишки, кист левой почки. МРТ ОБП от 12.09.2022 г. трансплантат не увеличен, краниокаудальный размер — 174 мм, контуры чёткие, ровные, киста размером 10,5×7,0 мм. Выявляется неравномерное расширение внутрипечёночных желчных протоков, больше в левой доле (6,8 мм), долевые протоки диаметром 3 мм, общий печёночный проток диаметром до 4 мм, холедох диаметром до 5,3 мм, в нижней трети холедох неравномерно сужен до 2 мм, МР-сигналы от просвета неравномерные. Стенки общего желчного протока и холедоха утолщены, внутренний контур неравномерный. Иммунологические маркеры поражения печени от 21.10.2022 г.; ANA, AMA 2, AT к gp 210, sp 100, SLA/LP, LKM-1, LC-1, АТ к F-актину не обнаружены. 04.05.2023 выполнена биопсия печени. Заключение морфологического исследования: признаков клеточного и гуморального отторжения не выявлено. Морфологическая картина более всего соответствует рецидиву склерозирующего холангита в трансплантате, также выявлены признаки умеренной ишемии трансплантата.

По результатам дообследования поставлен диагноз «Рецидив первичного склерозирующего холангита в трансплантате (de novo)». СКТ ОБП с в/в контрастированием от 03.08.3023 г.: внутрипечёночные желчные протоки справа не расширены (до 2 мм), левой доли долевой и сегментарные протоки диаметром до 3–4 мм, общий печёночный проток диаметром до 4 мм, холедох диаметром до 7 мм. На уровне большого дуоденального сосочка по задней стенке 12-перстной кишки дивертикул размером 8,5×12,5×18 мм, в просвете жидкое содержимое и воздух с горизонтальным уровнем. МР-холангиография от 11.09.2023 г.: расширение внутрипечёночных желчных протоков до 6 мм, правый внутрипеченочный долевой проток до 4,4 мм, левый долевой проток 3,8 мм, общий печёночный проток диаметром до 6 мм, холедох определяется на всем протяжении неравномерным диаметром до 3×5 мм, внутренний контур неравномерный в области анастомоза. Заключение эзофагогастродуоденоскопии от15.09.2023 г.: поверхностный гастрит, дуоденит. Варикозное расширение вен пищевода 1 степени.

Согласно ФКС от 30.11.2023 г., хронический катаральный колит. УЗИ ОБП от 04.12.2023 г. показало состояние после трансплантации печени. СКТ ОГК от 26.10.2023 г.: в лёгких без очаговых и инфильтративных изменений. В обоих лёгких визуализируются зоны пневмофиброза. Размеры сердца, аорта, лёгочная артерия не расширены. Заключение: КТ-признаки пневмофиброза. Заключение ультразвуковой эластометрии печени сдвиговой волной от 04.12.2023 г.: по результатам эластометрии упругость тканей печени (7,0 кПа) соответствует F2 по условной шкале METAVIR на фоне возможных воспалительных, застойных или холестатических изменений печени. ЭКГ: ритм синусовый, частота сердечных сокращений — 66 в 1 минуту. Заключение УЗИ сердца от 04.12.2023 г.: уплотнение стенок аорты, створок АК, МК. Гипертрофия миокарда ЛЖ. Глобальная систолическая функция ЛЖ компенсирована. ДДЛЖ 1 типа, НМК 1 ст., НТК 1 ст. Полости сердца не расширены. Фракция выброса ЛЖ — 60%. В полости перикарда и плевральных полостях выпота нет. Заключение ультразвукового триплексного исследования вен нижних конечностей от 04.12.2023 г.: умеренное расширение притоков БПкВ на бедре и голени с двух сторон. Глубокие и поверхностные вены нижних конечностей проходимы на всех уровнях. Лимфостаза нет.

На основании жалоб больного, анамнеза заболевания, объективных и лабораторно-инструментальных данных был сформулирован основной клинический диагноз «Дисфункция печёночного трансплантата. Рецидив первичного склерозирующего холангита в трансплантате de novo». Состояние после ортотопической трансплантации печени от трупного донора 08.06.2018 г. по поводу цирроза печени в исходе первичного склерозирующего холангита, высокой степени активности, стероидозависимого, F4 по шкале METAVIR, MELD 16. Осложнения: стриктура терминального отдела холедоха, рецидивирующий холангит. Сопутствующие заболевания: язвенный колит в фазе клинической и эндоскопической ремиссии, парафатеральный дивертикул, хронический гастрит, хронический дуоденит в стадии неполной ремиссии. Проведено лечение: омепразол 20 мг 2 раза в день до еды внутрь, панкреатин 10000 ЕД 3 раза во время еды внутрь, фамотидин 20 мг 2 раза в день, ципрофлоксацин 100 мг 2 раза в день в/в капельно, адеметионин 800 мг на 200,0 0,9% раствора хлорида натрия в/в капельно 1 раз в день, дексаметазон 16 мг на 200,0 0,9 % раствора хлорида натрия в/в капельно 1 раз в день, гепатопротектор ремаксол 400,0 в/в капельно 1 раз в день, иммуносупрессия: такролимус пролонгированного действия 4,5 мг/сутки, метилпреднизолон 4 мг внутрь, урсодезоксихолевая кислота 2 капсулы 3 раза в день во время еды, ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз в день, препараты 5-АСК 500 мг 2 раза в день.

В результате проведённой терапии состояние больного несколько улучшилось: температура тела нормализовалась, активность АЛТ, АСТ и содержание билирубина в крови снизились до контрольных величин. Концентрация щелочной фосфатазы и γ-ГТП существенно не изменились по сравнению с исходным уровнем. Выписан из отделения 05.12.2023 г. в удовлетворительном состоянии.

27.11.2023 г. пациент повторно внесён в лист ожидания ретрансплантации печени, а 01.09.2024 г. была выполнена операция. 02.09.2024 г. у пациента развился парез взора вправо, правосторонний гемипарез, прогрессировавший в дальнейшем до тетраплегии, приступ психомоторного возбуждения. СКТ головного мозга от 02.09.2024: КТ-признаки инфарктов мозга в бассейне обеих СМА и пограничном бассейне кровоснабжения левой ЗМА. Поставлен диагноз «Ишемический инсульт с формированием очагов в зоне смежного кровоснабжения левой СМА/ЗМА и правой СМА, вероятнее, гемодинамический подтип, общемозговой синдром, тетрапарез — умеренный левосторонний гемипарез и правосторонняя гемиплегия». В дальнейшем отмечалось прогрессирование печёночной недостаточности, почечной недостаточности. 10.09.2024 г. констатирована смерть пациента.

Выводы

Дисфункция печёночного трансплантата у больного обусловлена возвратом ПСХ после трансплантации печени по поводу ПСХ и протекала на фоне волнообразного течения ЯК. Не исключена также возможность отрицательного влияния возврата ПСХ на выживаемость трансплантата реципиента.

ЯК следует рассматривать как возможный фактор риска развития рецидива ПСХ. В терапии необходимо добиваться клинической и эндоскопической ремиссии ЯК в связи с возможным развитием дисплазии слизистой оболочки толстой кишки или колоректального рака.

ЦМВ-инфекция, возникшая в раннем послеоперационном периоде, также могла способствовать рецидиву ПСХ в трансплантате, поскольку обладает потенцией вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетая продукцию ИНФ-альфа.

Внезапно возникающие осложнения (в нашем случае — острое нарушение мозгового кровообращения) вносят свои коррективы в течение посттрансплантационного периода, несмотря на усилия большой команды специалистов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.