Рассеянный склероз и новообразования: коморбидная онкологическая патология у пациентов с рассеянным склерозом в Ростовской области

Введение

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунновоспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы (ЦНС), следствием чего является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни¹ [1].

Отмечено чёткое нарастание числа случаев РС во всём мире, что связывают как с улучшением диагностики и расширением терапевтических возможностей, так и с истинным увеличением заболеваемости по пока неясным причинам [1]. РС страдают около 2,8 млн. жителей нашей планеты, в России — порядка 200 тыс. человек, в структуре болезней нервной системы РС занимает около 4,7–10,5%, среднегодовой темп прироста заболеваемости РС населения России с 2009 г. по 2020 г. составил в среднем 4,8%² [2—7]. По некоторым данным, за последние 70 лет распространённость РС в мире возросла в 5 раз. В отношении онкологической патологии, по данным Федеральной службы государственной статистики за 2023 г., количество новообразований в целом в РФ увеличилось с 7 132,3 тысяч больных в 2020 г. до 7 616,5 тысяч в 2024 г., в том числе для злокачественных новообразований — с 516,9 тысяч пациентов в 2010 г. (361,8 на 100 тыс. населения) до 624,8 тыс. больных в 2022 г. (425,9 на 100 тыс. населения) ³.

Считается, что РС незначимо влияет на продолжительность жизни. Согласно литературным данным, продолжительность жизни при РС уменьшается не более чем на 10% от продолжительности жизни в общей популяции [3][4]. Если мы говорим о РС, то имеем ввиду инвалидизацию пациентов молодого, трудоспособного возраста [8][9]. Стратегия ведения пациентов с РС ориентирована на купирование проявлений клинико-радиологической активности болезни и поддержание минимально возможного балла инвалидизации на длительные сроки (десятилетия). Неопластические процессы, наоборот, могут значимо сокращать срок жизни пациентов, что отчетливо иллюстрируется использованием в практической онкологии такого показателя как «пятилетняя выживаемость» (процент пациентов, оставшихся в живых через пять лет после установки диагноза). При некоторых видах рака данный показатель составляет менее 1–2%. В РФ в 2019–2020 гг. новообразования сохранили устойчивое второе место среди всех причин смертности, составляя стабильные 14–17% [10]. Также новообразования, прежде всего, злокачественные, являются в основном возраст-ассоциированным состоянием: доля впервые регистрируемых случаев злокачественных неопластических процессов в возрастной когорте населения 65 лет и старше достигает 58% в экономически развитых странах и 40% в развивающихся [11].

Если говорить об интеркуррентном течении РС и неопластического процесса, то, на наш взгляд, приоритетным необходимо считать лечение жизнеугрожающего состояния, и причиной угрозы жизни чаще всё-таки является опухоль. Также перед неврологом при необходимости наблюдения пациента, страдающего РС с диагностированным сопутствующим онкопроцессом встаёт вопрос о тактике проведения иммуномодулирующей терапии и её возможном влиянии на течение онкологической патологии.

Рост заболеваемости и распространённости как РС, так и онкологической патологии, увеличение продолжительности жизни пациентов с РС [12] и роль возраста как одного из основных факторов риска развития онкозаболеваний, предполагает появление и рост численности когорты коморбидных в плане РС и новообразований пациентов, что ставит перед здравоохранением ряд практических вопросов.

Влияет ли факт наличия РС на риск развития коморбидной онкологической патологии? Как сказывается факт длительного, иногда пожизненного назначения иммуномодулирующей терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) на риск развития новообразований? Каков порядок ведения пациентов с РС и диагнозом злокачественного новообразования, в том числе в случае стабильного течения онкопатологии или состояния после излеченного рака?

Предполагается наличие общих черт патогенеза РС и онкологических заболеваний. Общность механизмов развития РС и онкопатологии обусловлена срывом ауторегуляции иммунной системы при обоих процессах. В случае РС происходит гиперсенсибилизация иммунной системы к собственным нормальным тканям (в частности миелину), а при неопластическом процессе, наоборот, «недоработка» системы противоопухолевого иммунитета в отношении патологически измененных клеток [3][4]. В случае длительного (иногда пожизненного) назначения ПИТРС, мы получаем пролонгированное изменяющее, часто супрессивное, воздействие препаратов на иммунную систему, что даёт основания для пристального рассмотрения ПИТРС в плане возможного изменения/увеличения риска развития злокачественных опухолей у пациентов с РС [12].

В русскоязычной литературе на сегодняшний день наиболее полно, на наш взгляд, вопросы коморбидности РС и новообразований освещены в работе А.Н. Бойко в 2019 г. [12]. В целом мнение международных и отечественных экспертов на сегодняшний день сводится к тому, что общий риск развития злокачественных опухолей у больных РС не повышен, а некоторое увеличение рисков опухолей определенных локализаций (опухоли мозга, мочеполовой системы) может быть связано с более активным наблюдением за больными РС с применением дополнительных методов обследования, что способствует выявлению процесса на ранних стадиях, а также особенностями выборки пациентов с РС [12]. В отношении ПИТРС получены убедительные данные в плане повышения риска лейкемий на фоне терапии митоксантроном. Ни для какого другого ПИТРС достоверного влияния на увеличение риска развития интеркуррентной онклогической патологии у пациентов с РС не доказано [12], хотя лечение циклофосфамидом считается одним из факторов риска развития рака мочевого пузыря [13].

Среди последних крупных работ, посвящённых теме коморбидности РС и рака, на сегодняшний день можно считать ретроспективное когортное исследование французских ученых, проанализировавших базу данных Национальной системы здравоохранения Франции за период с 2012 по 2021 гг. [14]. Данные о 140649 пациентах с РС этой базы за вышеуказанный десятилетний период сопоставили с данными 562596 лиц контрольной группы той же базы данных, охватывающей 99% всего населения Франции [14]. Ожидаемо 70,8% пациентов с РС составили женщины, средний возраст на дату проведения исследования составил 46,7 ± 14,5 года. Заболеваемость раком оказалась несколько выше среди лиц с РС (799 на 100000 человеко-лет) в сравнение с контрольной группой (736 на 100000 человеко-лет), что оценено авторами как slightly (немного). Риск варьировался в зависимости от типа рака и был несколько ниже для рака простаты (HR 0,80, 95% ДИ 0,73–0,88), молочной железы (HR 0,91, 95% ДИ 0,86–0,95) и колоректального рака (HR 0,90, 95% ДИ 0,84–0,97) и заметно выше для рака мочевого пузыря (на 71%, HR 1,71, 95% ДИ 1,54–1,89, 71%), новообразований мозга (HR 1,68, 95% ДИ 1,42–1,98), а также несколько больше для неопластического процесса шейки матки (HR 1,24, 95% ДИ 1,12–1,38), что во многом соответствует результатам других исследователей, связывающих повышение рисков опухолей мозга с более активным наблюдением пациентов с РС на предмет патологии этих систем [12, 14]. В отношении рака мочевого пузыря французские исследователи определили данную тенденцию как требующую дополнительного исследования, а в качестве возможных причин указали на такие факторы, как хроническая инфекция мочевыводящих путей, постоянная катетеризация, а также длительное использование циклофосфамида в лечении РС [14]. Интересно, что для всех локализаций новообразований у пациентов с РС риск рака был несколько выше у лиц моложе 55 лет (HR 1,20, 95% ДИ 1,15–1,24), но снижался в возрасте 65 лет и старше (HR 0,89, 95% ДИ 0,85–0,94). Эта тенденция была обнаружена при всех локализациях рака. Риск рака был несколько выше у женщин, чем у мужчин, что можно объяснить превалированием женщин в когорте пациентов с РС с соответствующими рисками развития рака шейки матки, что также сопоставимо с результатами других исследователей [12][14]. Не наблюдалось гендерных различий для новообразований кишечника, лёгких, кожи, почек, а также опухолей ЦНС. Риск рака мочевого пузыря был почти в два раза выше у женщин, страдающих РС, чем у мужчин, хотя, к примеру, в общей популяции для России в структуре онкологической заболеваемости населения рак мочевого пузыря занимает восьмое место у мужчин и восемнадцатое — у женщин⁴ [14][15]. Также французскими исследователями отмечено, что пациенты с РС менее склонны к прохождению скрининговых обследований на предмет выявления новообразований, особенно после 65 лет [14].

Материал и методы

На конец 2024 г. в Ростовской области состоит на диспансерном учете 2958 пациентов с клинически достоверным РС, подтверждённым согласно критериям McDonald, 2017. Среди этих больных 44 пациента (1,5%) имеют значимую коморбидную онкологическую патологию (новообразования центральной и периферической нервной системы, злокачественные опухоли). Рассчитана распространенность онкологической патологии среди больных РС в Ростовской области, представлена структура коморбидных онкопроцессов у пациентов с РС, возрастно-половые характеристики больных. С целью определения особенностей течения РС при наличии коморбидной онкологической патологии и без неё для каждого из 44 наблюдаемого нами пациента с РС, имеющего сопутствующее онкозаболевание, была подобрана пара (пациент с РС из общей популяции жителей Ростовской области, соответствующий по полу и возрасту). Для обоих групп с учетом имеющихся у нас данных по скорости прогрессирования EDSS (Expanded Disability Status Scale) в год проведена оценка с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни для сравнения независимых выборок в плане выявления возможного влияния коморбидного неопластического процесса на течение РС. Рассчитан среднегодовой прирост балла EDSS для каждого пациента обоих групп, проведено ранжирование данных согласно общепринятой методике расчета, полученное эмпирическое значение U-критерия Манна–Уитни сопоставлено с критическим для данного размера выборок.

Статистическая обработка проводилась с использованием ППП STATISTICA 8. Достоверными считались различия при p<0,05. Случай диагностики дебюта демиелинизирующего процесса после удаления гиганской менингиомы лобной области зафиксирован в стационаре ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница».

Результаты

В настоящее время среди наблюдающихся нами живых пациентов с РС сочетание онкологической патологии с демиелинизирующим заболеванием выявлено у 38 женщин и 6 мужчин в возрасте от 35 до 63 лет (средний возраст — 47,6 ± 8,3 года). У 33 из них рак развился на фоне диагноза РС, у 6 — онкопатология предшествовала клиническому дебюту демиелинизирующего процесса, у 5 пациентов диагностика новообразований центральной нервной системы совпала со временем установления диагноза «РC». Средний возраст выявления онкологической патологии у наблюдаемых нами больных с РС составил 40,2±7,7 лет. Диагностировано 8 менингиом головного мозга, 2 невриномы кохлеовестибулярных нервов, 1 астроцитома головного мозга, 1 нейрофиброма периферической нервной системы, 8 случаев рака шейки матки, 6 случаев рака молочной железы, 6 случаев рака мочевого пузыря, 5 меланом, 3 случая рака щитовидной железы, 2 дерматофибросаркомы, 2 случая рака толстой кишки, 1 аденокарцинома поджелудочной железы. Имел место случай сочетания неопластических процессов: аденокарцинома поджелудочной железы и менингиома головного мозга. Среди 33 пациентов, у которых неопластический процесс был выявлен после установления диагноза «РС», глатирамера ацетат получали 8 больных, интерферон бета-1b — 6, интерферон бета-1а 30 мкг — 4, интерферон бета-1а 44 мкг — 2, кладрибин — 2, окрелизумаб — 2, алемтузумаб — 1, 10 пациентов оставались «наивными» (не получали когда-либо ПИТРС). В связи с выявленными менингиомами через процедуру «гамма-нож» прошли 4 наблюдаемых нами пациента, 3 больным — новообразования ЦНС удалены хирургически, у остальных больных с новообразованиями центральной и периферической нервной системы тактика ведения остается наблюдательной. Все 33 пациента со злокачественными новообразованиями различных локализаций получили хирургическое лечение, с последующей химиотерапией (у 10 пациентов) и/или лучевой терапией (у 4 больных), 16 из них после излечения онкопатологии возобновили терапию ПИТРС первой линии.

Исходя из имеющихся у нас данных, мы рассчитали среднегодовой прирост балла EDSS для каждого пациента с РС при наличии коморбидной онкологической патологии и для пациентов с РС без сопутствующего онкопроцесса, сопоставимых по полу и возрасту (две выборки по 44 пациента), провели ранжирование имеющихся данных и использовали непараметрический U-критерий Манна–Уитни в плане выявления возможного влияния коморбидного неопластического процесса на течение РС. Полученное эмпирическое значение U-критерия Манна–Уитни составило 897,5 и для p≤,05 превышает критическое значение критерия для данного размера выборок (U кр = 770), что указывает на отсутствие влияния наличия сопутствующей онкологической патологии на темп ежегодного нарастания балла EDSS наблюдаемых нами пациентов.

Обсуждение

Среди наблюдаемых нами пациентов с РС распространённость значимой онкологической патологии составила 44:2958 (0,011487492), для злокачественных новообразований, соответственно, 33:2958 (0,01115619). Обращает на себя внимание значимый сдвиг гендерного соотношения в сторону в женской популяции (Ж:М = 6:1), что частично может быть объяснено преобладанием женщин в популяции пациентов с РС в целом, а также гендерной зависимостью онкологической патологии шейки матки, молочных желёз, щитовидной железы. Для сравнения, распространённость злокачественных новообразований в Ростовской области по итогам 2023 г.⁵ составила 2 876,9 человек на 100 тысяч населения (2,88%), что заметно выше, чем для группы пациентов с РС. Средний возраст диагностирования злокачественных неопластических процессов  у наблюдаемых нами пациентов с РС (40,23 года) оказался заметно меньше, чем для общей популяции населения Ростовской области, где, по данным 2023 г., основное количество впервые в жизни выявленных случаев ЗНО отмечено в возрастной группе 60–69 лет (34,3 %) и 70–84 года (33,6 %), что совпадает с мнением о том, что несостоятельность иммунной системы при РС может ускорять развитие онкологической патологии, а также особенностями выборки пациентов с РС [16]. Обращает на себя внимание наличие новообразований головного мозга у 12 из 34 наблюдаемых нами пациентов, что соответствует мнению ряда исследователей о повышении выявляемости опухолей данной локализации при РС, обусловленной активным наблюдением за больными с демиелинизирующей патологией и регулярным применением нейровизуализационных методов дообследования [12][14]. Также мы считаем важным результат сравнения течения РС у больных с сопутствующей онкологической патологией и без неё, когда при оценке динамики нарастания балла EDSS значимых различий в клиническом течении РС у больных с коморбидным онкопроцессом выявлено не было. Случай установления диагноза «РС» через 3,5 года после удаления гигантской менингиомы правой лобной области, когда нельзя было однозначно исключить наличие демиелинизирующего процесса ЦНС уже в период диагностики новообразования с затруднением выявления очагов демиелинизации на фоне дислокации срединных структур мозга, указывает на необходимость настороженности неврологов, радиологов, нейрохирургов в плане диагностики сопутствующих демиелинизирующих заболеваний. Данный случай также иллюстрирует сложности ведения больных, возникающие на фоне когнитивных изменений, характерных как для РС, так и для поражения лобной доли опухолью.

Клинический случай не является заключением по данному исследованию. Его можно оставить, если это показательный случай и он подтверждает данные, полученные в исследовании. Заключение должно быть сделано по результатам исследования.

С целью демонстрации особенностей и сложностей ведения пациентов, страдающих РС, имеющих коморбидную онкологической патологией, в рутинной клинической практике приводим наблюдение пациентки З., 43 года, у которой диагноз «РС» был установлен в 2024 г., через 3,5 года после удаления гигантской менингиомы правой лобной области. В 2019 г. у больной появились жалобы на общую слабость, утомляемость, шаткость, родственники отметили изменения в поведении, с ноября 2020 г. — головные боли, в процессе дообследования 22.12.2020 г. проведена МРТ головного мозга, выявлены признаки образования правой лобной области с выраженной компрессией головного мозга и дислокацией срединных структур, очаги демиелинизации не описаны. 22.01.2021 на базе нейрохирургического отделения ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница» выполнено тотальное удаление опухоли. В течение 6 месяцев после операции наблюдали улучшение общего самочувствия, уменьшение выраженности цефалгий, затем постепенно появилась шаткость, возобновились головные боли. С начала 2024 г. отмечено значимое нарастание симптоматики, пациентка стала передвигаться с двусторонней опорой. В 2022, 2023 гг. динамика нейровизуализации головного мозга в послеоперационном периоде не выполнялась по решению пациентки, что расценено нами как проявление когнитивных расстройств. 23.04.2024 выполнена МРТ головного мозга с контрастным усилением, выявлены множественные очаги демиелинизации в белом веществе обоих полушарий, мозолистом теле, ножках мозга, левой средней ножке и обеих гемисферах мозжечка, в продолговатом мозге множественные очаги демиелинизации, не накапливающие контрастное вещество, также визуализирована обширная зона рубцово-атрофических изменений в правой лобной доле и лакунарные кисты в левой половине моста (расценённые нами как последствия дислокационного синдрома). 13.05.2024 проведена МРТ шейного отдела позвоночника, выявлены множественные очаги демиелинизации на уровне С2–С7 сегментов. 08.05.2024 осуществлён забор ликвора на определение типа синтеза IgG в ликворе и сыворотке, определён олигоклональный (второй) тип. После пульс-терапии стероидами в суммарной дозе 5 г метилпреднизолона отмечен положительный эффект в виде улучшения функции ходьбы и уменьшения балла EDSS до 6.0. Установлен клинический диагноз «Рассеянный склероз, ремиттирующее течение». Пациентка заявлена на терапию ПИТРС.

Особенностью данной клинической ситуации является возникновение подозрений на наличие демиелинизирующего поражения ЦНС уже после удаления гигантской опухоли правой лобной области. Также при исходном выполнении МРТ головного мозга в 2020 г. очаги демиелинизации описаны не были, однако имела место дислокация срединных структур, что могло затруднить выявление характерных для РС очаговых изменений вещества головного мозга методом МРТ. Клиническая картина при обнаружении опухоли в 2020 г. была практически идентична симптоматике, заставившей заподозрить демиелинизирующий процесс в 2024 г. Когнитивные изменения пациентки («лобная психика») затрудняют сбор жалоб и анамнеза. Балл EDSS 6.0, изменения поведения пациентки, а также проживание в отдаленном районе области ограничивают возможности терапии ПИТРС данной больной.

Заключение

Необходимо отметить, что необходимо дальнейшее изучение конкурирующей онкологической патологии при РС с разработкой официальных алгоритмов ведения подобных больных, что позволит оптимизировать выбор лечения как в плане неопластического процесса, часто непосредственно угрожающего жизни пациента, так и в отношении долгосрочной терапии РС.