Анализ ассоциаций полиморфных маркёров генов AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), CYP11B2 (C-344T), ACE (I/D полиморфизм) с риском развития артериальной гипотензии у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1-2 степени через 3 недели фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II

Введение

Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) продолжают оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения на глобальном уровне, оказывая значительное влияние на безопасность и эффективность фармакотерапии. Их развитие обусловлено многофакторными причинами, при этом значительная часть случаев потенциально предотвратима. Фармакогеномика играет ключевую роль в индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам, объясняя, по оценкам, до 80% вариабельности эффективности и безопасности медикаментозного лечения. На сегодняшний день клиническое значение установлено более чем для 400 генов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, а около 200 фармакологических агентов ассоциировано с повышенным риском развития НЛР. Важное значение имеет распределение типов метаболизаторов в популяции: среди европеоидов менее 20% пациентов обладает экстенсивным метаболизмом, в то время как около 60% относится к группе с повышенной вероятностью развития НЛР. Современные исследования сосредоточены на изучении ключевых механизмов фармакогеномного регулирования, влияющих на эффективность и безопасность лекарственных средств, эпигенетической регуляции экспрессии фармагенов, способной модифицировать лекарственный ответ, а также связи фармакогенетических факторов с риском развития НЛР при приёме различных классов препаратов. Постепенная интеграция фармакогенетического тестирования в клиническую практику имеет значительный потенциал для повышения безопасности фармакотерапии за счёт персонализированного подбора препаратов и дозировок. Комплексный подход, включающий фармакогенетическое тестирование, соблюдение клинических рекомендаций, регулярный мониторинг безопасности и своевременную коррекцию схем лечения с учётом генетического профиля пациента, может способствовать снижению частоты и выраженности НЛР [1]. Таким образом, сочетание фармакогеномного подхода с современными клиническими стандартами представляет собой перспективную стратегию повышения эффективности и безопасности лекарственной терапии в практическом здравоохранении [2–7].

Цель исследования — определить частоту ассоциаций полиморфных маркёров генов AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), CYP11B2 (C-344T), ACE (I/D полиморфизм) с риском развития артериальной гипотензии у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2 степени через 3 недели фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Материалы и методы

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Протокол № 05-21 от 10.03.2021г.). В исследование включены 179 пациентов Московского региона с впервые выявленной АГ 1–2 степени низкого/умеренного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), среди которых 141 (78,8 %) женщины и 38 (21,2 %) мужчины в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст — 58,2±6,4, медианный возраст 60 (5763 лет), которые были методом простой рандомизации распределены в группы лечения валсартаном и ирбесартаном. Пациентам с низким риском ССО назначалась монотерапия ирбесартаном 150 мг/сутки (n=32) или валсартаном 80 мг/сутки (n=8), пациентам с умеренным риском ССО — комбинированная терапия ирбесартан 150 мг+гидрохлоротиазид 12,5 мг/сутки (n=51) или валсартан 80 мг+гидрохлоротиазид 12,5 мг/сутки (n=88). Через 3 недели после включения в исследование, согласно критериям включения, производили забор крови вакуумной системой Vacuette путм венепункции средней локтевой или подкожной вены для определения полиморфных маркеров AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), CYP11B2 (C-344T), ACE (I/D полиморфизм). Для определения генетических полиморфизмов использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторе «CFX96 Touch Real Time System» с программным обеспечением «CFX Manager» компании BioRad (США) и коммерческие наборы. Оценку эффективности и риска развития артериальной гипотензии на фоне назначенной фармакотерапии проводили по уровню офисного АД. Офисное измерение АД выполняли на каждом визите: при включении в исследование и через 3 недели терапии. Уровень офисного САД в группе фармакотерапии ирбесартна исходно соответствовал 155,5 (±7,2) мм рт. ст., в группе валсартана — 155,5 (±10,8) мм рт. ст. (р=0,881), уровень офисного ДАД в группе фармакотерапии ирбесартаном исходно соответствовал 96,8 (±7,6) мм рт. ст., в группе валсартана — 94 (±8,1) мм рт. ст. (р=0,018). Измерение АД проводилось на обеих руках по методу Короткова после 10-минутного отдыха пациента в положении сидя и определялось как среднее значение трёх измерений, сделанных с интервалом в 1 минуту. Через 3 недели терапии оценивали частоту развития артериальной гипотензии на основании жалоб пациентов (слабость, головокружение) по уровню офисного АД (120/70 мм рт. ст.) [8][9]. Статистический анализ и визуализация полученных данных проводились с использованием среды для статистических вычислений R 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

Результаты

Не выявлено статистически значимых отклонений наблюдаемой частоты генотипов от теоретической, определяемой равновесием Харди-Вайнберга: полиморфный локус c.1166 (A1166C) гена AGTR1 (χ²=0,45, p=0,5), полиморфный локус c.4072 (Met235Thr/C4072T) гена AGT (χ²=1,43, p=0,232), полиморфный локус гена ACE (I/D полиморфизм) (χ²=0,72, p=0,397), полиморфный локус c. -344 (C-344T) гена CYP11B2 (χ²=0,003, p=0,96).

В таблице 1 представлены результаты анализа частоты генотипов в исследуемой когорте пациентов, статистически значимых различий в отношении частоты генотипов между группами выявлено не было.

Артериальная гипотензия определена у 3 пациентов группы терапии ирбесартана (3,6%) и 4 пациентов группы терапии валсартана (4,2%). В таблице 2 представлен анализ ассоциаций частоты развития артериальной гипотензии через 3 недели фармакотерапии БРА с генотипом по изучаемым полиморфным маркерам у пациентов с впервые выявленной АГ 1-2 степени.

Обсуждение

Проведённый анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов с риском развития артериальной гипотензии у пациентов, получавших БРА, стал важным вкладом в понимание генетических факторов, влияющих на эффективность антигипертензивной терапии. Основное внимание было сосредоточено на полиморфизмах генов, отвечающих за фармакодинамические процессы, такие как AGTR1, AGT, ACE и CYP11B2. Однако результаты исследования не показали статистически значимой связи между полиморфизмами этих генов и частотой развития артериальной гипотензии у пациентов, получавших ирбесартан или валсартан. Полиморфизм AGTR1 (A1166C) не продемонстрировал значимой ассоциации с развитием гипотензии как среди пациентов, получавших ирбесартан (p=0,398), так и среди тех, кто получал валсартан (p=0,179). Аналогично, полиморфизм в гене AGT (M235T) не выявил статистически значимой связи с развитием артериальной гипотензии у пациентов, получавших ирбесартан (p>0,999), но среди гомозигот CC, получавших валсартан, была отмечена наиболее высокая частота развития гипотензии (p<0,001). Для генов ACE и CYP11B2 также не было обнаружено статистически значимой связи с риском гипотензии при терапии ирбесартаном (p>0,999) и валсартаном (p=0,149 и p=0,14 соответственно).

Важно отметить, что несмотря на отсутствие значимых результатов для полиморфизмов, участвующих в фармакодинамике, исследование открывает новые перспективы для анализа генов, отвечающих за фармакокинетику препаратов. Генетические маркеры, влияющие на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств, могут значительно варьировать скорость метаболизма БРА, что в свою очередь влияет на индивидуальные различия в антигипертензивной эффективности. Изучение полиморфизмов таких генов, как CYP450 и ABCB1, представляет собой важный шаг в направлении персонализированной медицины, что позволит точнее предсказывать ответ пациента на терапию, а также оптимизировать дозировки препаратов, минимизируя риск побочных эффектов и повышения эффективности лечения^{1, 2, 3, 4} [10-12].

Дальнейшие исследования в этой области могут сосредоточиться на более глубоком анализе взаимодействия фармакокинетических и фармакодинамических генетических факторов, что позволит создать более точные и индивидуализированные схемы лечения для пациентов с артериальной гипертензией. Это направление обладает высоким потенциалом для улучшения клинической практики и достижения лучших результатов в терапии гипертонии.

Среди ограничений проведённого исследования следует отметить относительно небольшую выборку пациентов, географоэтническую ограниченность когорты, а также анализ ограниченного числа полиморфных маркеров. Эти факторы ограничивают общее представление о возможных генетических детерминантах, влияющих на развитие нежелательных реакций при применении ирбесартана и валсартана, и могут ограничивать экстраполяцию результатов на более широкие группы пациентов.

Заключение

Результаты данного исследования не подтверждают существенное влияние полиморфизмов генов AGTR1, AGT, ACE и CYP11B2 на риск развития артериальной гипотензии у пациентов, получавших терапию БРА. Тем не менее, необходимость дальнейших исследований, включая более широкий спектр полиморфных маркеров и большую выборку пациентов, остаётся актуальной для более точного понимания генетических факторов, влияющих на антигипертензивный эффект и безопасность лечения.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.