Анемия у пациентов с аксиальными и периферическими спондилоартритами

Введение

Распространённость спондилоартритов (СпА) варьируется в пределах 0,1–1,4% в  разных популяциях и существенно зависит от этнической принадлежности, позитивности по антигену HLA-B27 в исследуемой группе и методов популяционного исследования [1].

Несмотря на общие клинические, рентгенологические и генетические особенности, каждое из заболеваний, относящихся к группе СпА, имеет ряд фенотипических особенностей. Так, при псориатическом артрите (ПсА) в сравнении с аксиальным СпА (аксСпА) чаще отмечается более поздний дебют заболевания, заболевание встречается с одинаковой частотой среди мужчин и женщин, реже возникает воспалительная боль в спине, а вовлечение периферических суставов выявляется в большинстве случаев [2]. Аксиальное поражение, выявляющееся у 25–70% пациентов с ПсА [3][4], может существенно затруднять дифференциальную диагностику аксиального ПсА и аксСпА. 

К характерным внескелетным проявлениям при аксСпА и ПсА относятся увеиты, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), псориаз, поражение лёгких, сердца, аорты. Известно, что при ревматоидном артрите (РА) частым (до 70%) и клинически значимым внесуставным проявлением является анемия, ассоциированная с длительностью заболевания, активностью системного воспаления, процессами остеодеструкции в пораженных суставах, качеством жизни пациентов и влияющая на выбор медикаментозной терапии [5]. Анемия при ревматоидном артрите обусловлена действием провоспалительных цитокинов, прежде всего фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), гиперпродукция которых также отмечается при СпА. Согласно опубликованным данным, встречаемость анемии при СпА существенно ниже, чем при РА. Так, в ходе когортных исследований по данным Швейцарского и Китайского регистров [6][7] анемия при аксСпА выявлялась в 9–14% случаев. Встречаемость анемии при ПсА, согласно результатам исследования GO-REVEAL [8] (рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности голимумаба, 2009), составила 9%. Установлено [6], что анемия при аксСпА ассоциирована с высокой активностью заболевания, но не влияет на прогрессирование поражения позвоночника. Данные об особенностях взаимосвязей между анемией, воспалительной активностью заболевания, поражением осевого скелета и периферических суставов при ПсА на настоящий момент лимитированы. Таким образом, представляет интерес сравнительный анализ особенностей анемии у пациентов с аксиальной и периферической формой СпА.

Цель исследования — оценить встречаемость и особенности анемии у пациентов с аксиальными и периферическими СпА.

Материалы и методы

В одноцентровое кросс-секционное исследование включены 146 пациентов с достоверным диагнозом «Аксиальный [8] или периферический [9] СпА», находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2017–2019 гг. Медиана возраста составила 39 [ 33; 47] лет, доля мужчин — 71 (60,2%) пациент.

Критериями включения в исследование служили возраст пациентов 18 лет и более, соответствие критериям ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society) для аксиального или периферического СпА, подписание формы добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: приём препаратов железа или рекомбинантного эритропоэтина, гемотрансфузия в предшествующие 3 месяца, беременность и лактация, хроническая болезнь почек 3а-5 стадии, заболевания печени, тяжелые инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, сепсис, инфекционный эндокардит, туберкулез), онкологические и лимфопролиферативные процессы, иные хронические заболевания в фазе обострения на момент включения.

Исследованы гемограмма с подcчётом эритроцитарных индексов, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), основные биохимические показатели, показатели обмена железа. Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) определялась по формуле CKD-EPI. Для определения активности СпА рассчитывали индексы BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и ASDAS (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) с использованием СРБ. Стадия сакроилиита оценивалась по классификации Kellgren c комментариями P.Bennett (1966).

Анемия устанавливалась согласно критериям Всемирной организации здравоохранения¹. Диагноз «Анемия хронического воспаления (АХВ)» выставлялся при уровне ферритина >100 нг/мл, насыщения трансферрина железом (НТЖ) <20% и/или СРБ>5 мг/л. Железодефицитная анемия (ЖДА) диагностировалась при уровне ферритина <30 нг/мл и среднем содержании гемоглобина в отдельном эритроците (Mean Corpuscular Hemoglobin — MCH) <27 пг. Комбинация АХВ и ЖДА устанавливалась при уровне ферритина 30–100 нг/мл, НТЖ <20% и/или СРБ >5 мг/л [10].

Всем пациентам с анемией проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для оценки состояния слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Статистический анализ полученных данных выполняли с применением пакета прикладных программ статистической обработки данных IBM SPSS Statistics 23. Оценка характера распределения данных проводилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро−Уилка. Для описания количественных признаков приведены медиана, 1-й и 3-й квартили — Ме [ Q25;Q75]. Для сравнения количественных переменных между двумя группами использовался критерий Манна–Уитни. Для сравнения номинальных переменных использовался тест χ² Пирсона или точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

Одобрение этического комитета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России на проведение исследования получено.

Результаты

Клиническая характеристика обследованных пациентов и особенности медикаментозной терапии представлены в таблице 1. В группу пациентов с аксСпА вошли 110 пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС) и 2 пациента с нерентгенологическим аксСпА, в группу пациентов с периферическим СпА (перСпА) — 34 пациента с ПсА. Пациенты были сопоставимы по полу, возрасту и длительности заболевания. Позитивность по HLA-B27 среди обследованных на носительство антигена пациентов была выше среди больных аксСпА. Рентгенологически подтвержденный сакроилиит, поражение сухожилий выявлялись с сопоставимой частотой у пациентов исследуемых групп. Доля пациентов, имевших проявления артрита и дактилита на момент исследования, была статистически значимо выше среди больных с ПсА.

Большинство пациентов с аксСпА и перСпА принимало нестероидные противовоспалительные препараты (96,4% и 88,2% соответственно). Каждый второй пациент в обеих группах принимал системные глюкокортикоиды в дозе 2,5–25 мг/сут. в пересчёте на преднизолон. Доля пациентов, получающих базисную терапию синтетическими и/или генно-инженерными биологическими препаратами, статистически значимо не различалась.

Снижение уровня гемоглобина ниже референсных значений при аксСпА выявлено у 60 (53,6%) пациентов, при перСпА — у 16 (47,1%) больных (p=0,506). В большинстве случаев регистрировалась анемия легкой степени: у 56 (93,3%) пациентов с аксСпА и у 13 (81,3%) пациентов с перСпА (p=0,250). Тяжёлая степень анемии в исследуемой группе больных СпА не выявлялась.

Сравнительная характеристика основных гематологических параметров и традиционных маркеров системного воспаления у пациентов с аксСпА и перСпА в зависимости от наличия анемического синдрома представлены в таблицах 2 и 3. У пациентов с аксСпА с наличием анемии отмечалось статистически значимое снижение значений эритроцитарных индексов MCV, MCH, а также увеличение показателя анизоцитоза RDW по сравнению с пациентами без анемии. В то же время у пациентов с перСпА полученные медианы MCH, MCV и RDW статистически значимо не различались у пациентов с анемическим синдромом и без. Уровни маркеров активности системного воспаления СОЭ и СРБ были значительно выше у пациентов с аксСпА и перСпА, имевших снижение уровня гемоглобина.

При сравнительном анализе параметров гемограммы у пациентов с наличием анемии в зависимости от клинического типа СпА статистически значимых различий не установлено. Однако медиана СОЭ у анемичных пациентов с перСпА была значимо выше регистрируемых значений у пациентов с аксСпА — 31 [ 24; 37] мм/ч против 17 [ 11; 24] мм/ч (p=0,001). Среди пациентов с наличием анемии параметры обмена железа исследованы у 55 (91,7%) больных с аксСпА и 16 (100,0%) пациентов с перСпА. Статистически значимые различия параметров обмена железа в исследуемых группах не выявлены (табл. 4).

На основании полученных результатов феррокинетики и значений СРБ установлено, что при аксСпА наиболее часто встречалась комбинированная анемия (АХВ+ЖДА), регистрировавшаяся у 32 (58,2%) пациентов. Изолированная ЖДА отмечалась у 9 (16,3%) пациентов с аксСпА, АХВ — у 14 (25,5%) больных. При перСпА смешанная анемия (АХВ+ЖДА) диагностирована у 7 (43,75%) пациентов, АХВ — также у 7 (43,75%) пациентов, изолированная ЖДА — у 2 (12,5%) больных. Встречаемость различных типов анемии в исследуемых группах была сопоставима (p=0,409).

Среди обследованных пациентов не было лиц на вегетерианской или веганской диете. У одной пациентки с аксСпА и истинной ЖДА имелся синдром недостаточности питания. Умеренный и легкий дефицит массы тела (ИМТ — 16,0–18,4) выявлен у 10 пациентов: анемия регистрировалась у 6 из 9 больных с аксСпА и одного пациента с перСпА.

По данным ЭГДС, поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявлено у 3 пациентов: язвенная болезнь желудка — у одного пациента с нормальным уровнем гемоглобина, эрозивное поражение слизистой оболочки желудка — у 2 пациентов с наличием лёгкой анемии. Поиск возможных причин железодефицита вследствие кровопотери также включал оценку акушерско-гинекологического анамнеза у женщин исследуемых групп. У одной пациентки с перСпА отмечались дисфункциональные маточные кровотечения ранее, чем за 1 год до госпитализации, на момент данного исследования регистрировалась АХВ без признаков ЖДА. При исследовании частоты анемического синдрома от количества беременностей и родов у обследуемых пациенток статически значимые различия не получены (табл. 5).

Встречаемость анемии среди пациентов со СпА у лиц женского и мужского пола была сопоставима: 57,9% и 48,3% (p=0,309). Статистически значимых различий в структуре анемического синдрома у мужчин и женщин исследуемой группы не установлено (p=0,246). Частота ЖДА среди женщин составила 18,2%, у мужчин — 11,6%. Комбинация ЖДА+АХВ диагностирована у 63,6% женщин и у 53,5% мужчин. В остальных случаях регистрировалась АХВ: 18,2% и 34,9%, соответственно.

Частота анемии у пациентов с аксСпА при низкой и умеренной активности (BASDAI <4) составила 37,9%, у пациентов с высокой и очень высокой активностью (BASDAI ³4) — 59,0% (p=0,05). Среди пациентов с перСпА частота анемии составила 71,4% при низкой и умеренной активности заболевания и 44,0% при значениях BASDAI ³4 (p=0,394). Анемия выявлялась у 5 (38,5%) из 13 пациентов с низкой активностью аксСпА по BASDAI и у 1 из 3 пациентов с низкой активностью аксСпА согласно индексу ASDAS-СРБ. Низкая активность по BASDAI отмечалась у 1 пациента с перСпА, у которого также была выявлена АХВ. Низкая активность, по данным ASDAS-СРБ, в группе пациентов с перСпА не регистрировалась. Статистически значимой корреляции между уровнем гемоглобина и значениями индексов BASDAI и ASDAS-СРБ не установлено.

Среди пациентов, получающих ГИБП в сочетании или без БПВП, анемия регистрировалась у 6 (46,2%) из 13 пациентов с аксСпА, при этом у 3 пациентов с анемией активность заболевания соответствовала низкой степени согласно индексу BASDAI. У 2 пациентов с перСпА, находящихся на терапии ГИБП, анемия не выявлена.

Частота анемии у пациентов с аксСпА с наличием периферического артрита на момент исследования составила 67,6%, у пациентов без данного внеаксиального проявления — 45,9% (p=0,031). Шанс развития анемии при вовлечении периферических суставов в воспалительный процесс при аксСпА возрастал в 2,45 раз (95% ДИ: 1,07–5,6). Дактилиты на момент обследования выявлены у 2 пациентов с наличием анемии и у 5 пациентов без анемического синдрома (p=0,247). Поражение энтезисов отмечалось у 10 (16,6%) пациентов с анемией и 6 (11,5%) пациентов без анемии (p=0,590).

При перСпА статистически значимые взаимосвязи между частотой встречаемости анемии и наличием в текущий момент артрита и/или дактилита и/или энтезитов не установлены. Анемия выявлялась у 13 (56,5%) из 23 пациентов перСпА, имевших активный артрит периферических суставов (p=0,152). Из 7 пациентов с перСпА, имеющих дактилит на момент включения в исследование, только у 1 (14,3%) пациента выявлена анемия. У 4 (66,7%) из 6 пациентов перСпА с имеющимся поражением энтезисов анемия не регистрировалась.

Обсуждение

Согласно данным, полученным в ходе проведенного кросс-секционного исследования, анемия являлась частым гематологическим нарушением у пациентов с аксиальными и периферическими СпА. Частота анемии была значительно выше, чем в опубликованном когортном исследовании с представленными данными по аксСпА китайского регистра [7], а также в недавно опубликованном исследовании с участием больных АС, ПсА, РА и псориазом [11]. Однако в нашем исследовании принимали участие пациенты с более длительным стажем заболевания, со средней продолжительностью симптомов >10 лет.

Анемия у пациентов, включённых в исследование, в большинстве случаев характеризовалась лёгкой степенью снижения гемоглобина, что согласуется с литературными данными [6][7][11]. Анемия была ассоциирована со значительным увеличением воспалительных маркеров СРБ и СОЭ, что характерно для АХВ, выявленной в большинстве случаев как при аксСпА, так и перСпА. Известно [12], что цитокиновый дисбаланс с гиперпродукцией ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, дисбалансом в оси ИЛ-17/ИЛ-23 занимает центральную роль в патогенезе СпА. При этом повышение ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 при хроническом воспалении ассоциировано с развитием анемии. Однако для пациентов с РА характерно более тяжёлое течение анемического синдрома [13], что отличает анемию при ПсА и аксСпА от воспалительной анемии при РА. 

Сведения о представленности разных патогенетических вариантов анемии у пациентов с аксСпА и ПсА на настоящий момент ограничены. Так, целью проведённого исследования [6] с участием 2522 пациентов аксСпА (данные швейцарского реестра по управлению качеством клинической деятельности) было изучение вклада анемии в прогрессирование рентгенографический изменений позвоночника, вне зависимости от типа анемии. В исследовании E. Meer и соавт. [11] оценивался потенциальный риск различных факторов, включая анемию, на развитие РА, АС, ПсА и псориаза. По данным многофакторного анализа выявлено, что анемия наряду с курением, умеренным употреблением алкоголя в анамнезе, остеопорозом и ВЗК может расцениваться как факторы риска развития РА и АС. Опубликованные результаты многоцентрового исследования пациентов с аксСпА по данным китайского регистра ChinaSpA [7] свидетельствуют о взаимосвязи анемии с воспалительной активностью заболевания и функциональными нарушениями у пациентов данной группы. Сообщается, что анемия в сочетании с нарушением нутритивного статуса, сопровождающегося снижением индекса массы тела, усугубляет клинические исходы при аксСпА. Оценка патогенетических вариантов анемии в исследуемой когорте не проводилась, подчеркивалась взаимосвязь наличия анемии и высокой активности заболевания, в том числе на основании повышения уровня СРБ.

В проведённом нами исследовании использован алгоритм дифференциальной диагностики АХВ и ЖДА, утверждённый в ходе международного консенсуса в 2017 г. и опубликованный Muñoz M. и соавт. [10]. Известно, что для более точной оценки статуса феррокинетики и диагностики железодефицитного компонента в структуре анемического синдрома, необходимо исследование параметров, не зависящих от уровня системного воспаления. Так, в ранее опубликованном исследовании [14] мы сообщали о высокой диагностической значимости растворимых рецепторов трансферрина (sTfR) и ферритинового индекса (sTfR/log Fer) для верификации истинного железодефицита у пациентов с анемией в условиях системного воспаления при СпА. Также в ходе настоящего исследования не проводилась оценка уровня фолатов и витамина В12 сыворотки крови. Случаи макроцитарной анемии в данной группе пациентов не регистрировались, однако латентный дефицит витаминов В9 и В12 также может вносить вклад в формирование анемии при СпА. По данным P. Triggianese и соавт. [15] у пациентов со СпА снижение витамина В12 и фолатов ниже референсных значений выявлялось в 13,2% и 22% случаев соответственно. При этом в данной когорте пациентов снижение витамина В12 было ассоциировано с наличием ВЗК, частота которого составляла 65,9% среди женщин и 34,1% среди мужчин. В проведённом нами исследовании встречаемость ВЗК была низкой (1,4%). Однако исследование микронутриентного статуса представляет существенный интерес у пациентов со СпА в связи со значимой ролью фолатов и витамина В12 в предотвращении развития эндотелиальной дисфункции [15], часто встречающейся у данной категории пациентов и определяющей сердечно-сосудистые исходы заболевания.

Заключение

В ходе проведённого исследования продемонстрирована высокая встречаемость анемического синдрома у пациентов с аксиальным и периферическим СпА. Анемия была ассоциирована с высоким воспалительным статусом заболевания, сопровождалась повышением воспалительных маркеров СРБ и СОЭ. В связи с этим очевидно, что наиболее часто встречающимся типом анемии в обеих группах являлась АХВ, с наличием или без железодефицитного компонента. При аксСпА наличие периферического артрита увеличивало шансы развития анемии в 2,5 раза. При ПсА данная взаимосвязь не подтверждена, что может быть обусловлено небольшой численностью больных перСпА, включенных в настоящее исследование. Таким образом, анемия является значимым гематологическим нарушением, отражающим высокую активность основного процесса у пациентов со СпА, вне зависимости от клинического типа заболевания.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.