Показатели иммунной системы при внебольничной пневмонии у пациентов с гастроэзофагельной рефлюксной болезнью

Введение

Внебольничная пневмония (ВП) до настоящего времени остаётся одним из наиболее часто встречающихся заболеваний, занимает ведущее место в структуре смертности от болезней дыхательной системы и, к сожалению, не имеет тенденции к снижению. Одним из заболеваний, на фоне которых может протекать ВП, является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [1]. Из-за распространённости респираторных осложнений, вызванных ГЭРБ, последнюю нередко рассматривают как одну из причин ВП [2]. Патогенетические особенности и возможные связи между этими заболеваниями продолжают изучаться всё более полно, несмотря на изменяющуюся этиологию ВП [3]. Известно, что ВП характеризуется существенным снижением активности иммунной системы [4]. Патогенез наиболее часто встречающегося клинического варианта ГЭРБ — неэрозивной, — остаётся недостаточно изученным [5]. Лечение ВП и ГЭРБ осуществляется согласно клиническим рекомендациям, однако больным с сочетанием ВП и ГЭРБ необходим индивидуальный подход, который должен базироваться на изучении патогенеза и клинических особенностей такого сочетания¹, в том числе на изучении изменений состояния иммунной системы больных для снижения вероятности ранних и поздних осложнений каждого из коморбидных заболеваний.

Цель исследования — изучить показатели иммунитета у больных ВП, сочетанной с ГЭРБ, на фоне лечения.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 136 пациентов, в том числе 100 больных с внебольничной пневмонией (ВП). Средний возраст исследованных составлял (42,3±2,9) лет, в том числе 34 больных ВП, сочетанной с ГЭРБ (I группа), 66 больных с ВП без ГЭРБ (II группа). В III группу были включены 36 больных с ГЭРБ без ВП, наблюдаемых амбулаторно. Все пациенты с ВП были в возрасте от 23 до 67 лет и лечились в стационарных терапевтических отделениях городских больниц г. Луганска на протяжении 2018–2019 гг. Среди обследованных больных с ВП мужчин было 72 (53%), женщин — 64 (47%). Согласно амбулаторным картам, стаж болезни ГЭРБ в І группе составлял 9,6±1,2 года, стаж болезни в ІІІ группе — 9,3±1,3 года.

Основанием для постановки диагноза ВП и ГЭРБ до 2023 г. служили клинические рекомендации, принятые Луганской Народной Республикой, с 2023 г. — клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Внебольничная пневмония у взрослых» (2024) [6] и Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по ГЭРБ (2024) [7]. Помимо общепринятых клинических и биохимических исследований анализов крови, у всех пациентов определяли уровни иммуноглобулинов крови IgA, IgM и IgG по методу Manchini, 1965. Фенотипирование лимфоцитов производили с помощью стандартных наборов моноклональных антител серии «Клонспектр», фагоцитарную активность моноцитов изучали чашечным методом с вычислением показателей фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ) с живой суточной культурой St. аureus как объекта фагоцитоза. Все исследования пациентов проводили в первые 1–2 дня госпитализации и при выписке. Лечение ВП производили с применением антибактериальных препаратов (АБП) широкого спектра действия, дополняли муколитическими и отхаркивающими препаратами, по показаниям — парацетамолом. Оценка эффективности применения АБП проводилась на 3-и сутки от начала ее применения, при эффективном результате была продолжена теми же препаратами, при неэффективности производилась замена стартового антибиотика. Всем больным с ГЭРБ на основании заключений эзофагогастродуоденоскопии в амбулаторных картах были назначены ингибитор протонной помпы (пантопразол, рабепразол или омепразол) и прокинетик (домперидон) в фармакопейно допустимой дозе и режиме.

Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов (2000), одобрено комитетом университета по этике, от всех участников было получено информированное добровольное согласие.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием лицензионных программ «Microsoft Excel» и «Statistica10». На первом этапе оценена нормальность выборки (тест Колмогорова–Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро–Уилка), для определения достоверного различия данных в зависимых группах на начало и окончание лечения использовался критерий Вилкоксона. Оценка результатов между независимыми выборками осуществлена на основе критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Для исследования взаимосвязи показателей использовался коэффициент корреляции Спирмена с вычислением уровня его значимости (p<0,05).

Внутригрупповые статистически значимые различия в полученных данных в начале лечения и по его окончании подтверждаются расчётным значением коэффициента Вилкоксона на уровне значимости p<0,05. Для выработки контрольных значений составили 34 практически здоровых лица такого же пола и возраста (контрольная группа).

Результаты

У всех пациентов с ВП при поступлении в терапевтический стационар выявлялись интоксикационный синдром: повышение температуры тела в пределах 37,8–38,5°C, головная боль, общая слабость, кашель с отделением гнойной или слизисто-гнойной мокроты. У пациентов из І и ІІІ групп наблюдались пищеводные (изжога и/или регургитация) и внепищеводные (ночной кашель), более частый и интенсивный в І группе.

При физикальном обследовании пациентов І и ІІ групп над предполагаемым пневмоническим очагом регистрировался притуплённый перкуторный звук, а при аускультации — ослабленное везикулярное дыхание, мелкопузырчатые хрипы и/или крепитация. При рентгенологическом исследовании были диагностированы право- или левосторонняя ВП.

При лабораторном исследовании у пациентов І группы высокочувствительный СРБ был выше, чем контрольный, в 13,4 раза, во ІІ группе СРБ превышал норму в 11,3 раза (табл. 1).

В ІІІ группе концентрация СРБ была на 14,2% выше, чем у практически здоровых лиц, что характеризует системное воспаление низкой интенсивности.

При определении уровней иммуноглобулинов (табл. 2) у исследованных пациентов І группы в начале наблюдения не было отмечено повышения уровня IgА.

Начальный показатель IgМ в крови пациентов этой группы был повышенным в 1,2 раза (p<0,05), но оказался ниже, чем во ІІ группе, в 1,2 раза при отсутствии изменений этого иммуноглобулина в ІІІ группе. Исходный уровень IgG у больных І группы был сравнимым с таковым в контрольной группе, а при выписке повысился в 1,6 раза (p<0,001), но остался ниже, чем во ІІ группе, в 1,3 раза (p<0,001).

У пациентов ІІ группы была отмечена тенденция к повышению исходного значения IgA, и значительное — в 1,4 раза (p<0,001) по сравнению с контрольным, увеличение концентрации IgM при незначительном повышении концентрации IgG. У больных ІІІ группы изменений в показателях IgA и IgM выявлено не было, а уровень IgG выявился увеличенным по сравнению с контрольной группой в 1,2 раза (p<0,05).

Исходные значения показателей клеточного иммунитета у пациентов І группы (см. табл. 3) выявили значительное, в 1,2 раза (p<0,05) снижение показателя CD3+клеток при снижении значений клона CD4+-лимфоцитов и увеличении количества CD8+-клеток в абсолютных и относительных значениях, что привело к снижению иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 в 1,5 раза (p<0,01) по сравнению с контрольными цифрами.

У больных II группы начальные значения количества иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+ и CD4+ также выявились сниженными, однако менее интенсивно, чем в І группе, соответственно, на 11% и 12% при увеличении пула CD8+-лимфоцитов. Соотношение СD4/СD8 у этих пациентов было ниже нормы в 1,4 раза, но на 7,9% выше, чем в І группе.

Большинство показателей клеточного иммунитета в ІІІ группе было сравнимо с контрольными при несколько сниженном значении CD4+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса на 9,0%. Показатель СD20+-клеток был незначительно повышенным во всех исследованных группах пациентов с ВП, что, очевидно, можно объяснить инфекционной стимуляцией гуморального иммунитета у больных.

ФИ у пациентов І группы (табл. 4) в начале заболевания был в 1,7 раза выше контрольных значений и выше, чем во ІІ группе, в 1,2 раза, а ФЧ — в 1,4 раза ниже и ниже, чем во ІІ группе, в 2,3 раза.

На фоне проведённого лечения наряду с клиническими признаками выздоровления: устранением интоксикационного синдрома и значительным уменьшением частоты кашля, исчезновением гнойной мокроты полное разрешение пневмонической инфильтрации в І группе было отмечено в 26 (76,5%) случаев, остаточные признаки не полностью разрешившейся ВП имели место у 8 пациентов (23,5%), во ІІ группе соответственно: у 52 больных (78,8%) и у 14 человек (21,2%).

При лабораторном обследовании перед выпиской показатель СРБ в крови лиц І группы остался выше контрольного в 1,8 раза и выше, чем во ІІ группе, в 1,4 раза (p<0,05) при отсутствии изменений в клиническом анализе крови.

К выписке в І группе концентрация IgM в крови снизилась, однако контрольных значений не достигла, а уровень ІgG повысился, но остался ниже, чем во ІІ группе, в 1,3 раза, в то же время у больных ІІ группы показатели клеточного иммунитета как в абсолютных, так и в относительных значениях нормализовались.

У пациентов І группы начальный уровень IgM позитивно кореллировал с показателем СРБ (r=+0,782, p<0,05), а после лечения эта связь ослабла, но сохранилась (r=+0,429, p<0,05). Для IgG исходная зависимость с СРБ была слабой (r=+0,307, p<0,05), а после лечения укрепилась до (r=+0,532, p<0,05). У больных ІІ группы была отмечена однонаправленная, но более интенсивная динамика таких связей СРБ с IgM и IgG: в начале наблюдения соответственно (r=+0,814, p<0,05) и (r=+0,563, p<0,05), а при выписке — (r=+0,328, p<0,05) и (r=+0,687, p<0,05).

Все показатели клеточного иммунитета к выписке у пациентов І группы улучшили свои значения, однако референтной нормы не достигли и остались ниже неё (табл. 5).

При этом соотношение CD4/CD8 у больных І группы сохранилось ниже условной нормы в 1,3 раза, в то же время во ІІ группе оно достигло контрольных значений.

После лечения ФИ в І группе остался в 1,2 раза выше нормы (см. табл. 4), а ФЧ — достигло верхних значений контрольных цифр. Во ІІ группе исходный ФИ и ФЧ в начале наблюдения были выше, чем в І группе, и выше контрольных цифр, а при выписке достигли контрольных. В ІІІ группе ФЧ и ФИ отмечены в пределах нормы.

У больных І группы между концентрацией IgM и CD20+-лимфоцитов в начале наблюдения была выявлена позитивная корреляционная связь (r=+0,675, p<0,05), которая к выписке ослабела до (r=+0,423, p<0,05). У больных ІІ группы исходные показатели концентрации IgM и CD20+-лимфоцитов, СD3+клеток и СРБ также были позитивно связаны, однако менее интенсивно, соответственно: (r=+0,472, p<0,05) (r=-0,349, p<0,05). У больных І группы сохранилась позитивная корелляционная зависимость между показателем CD4/CD8 и показателем IgG, соответственно при поступлении и при выписке (r=+0,372, p<0,05) и (r=+0,416, p<0,05), которая значительно укрепилась во ІІ группе до (r=+0,537, p<0,05).

Обсуждение

ВП у пациентов с ГЭРБ, протекала со значительным повышением СРБ по сравнению с пациентами в ВП без признаков ГЭРБ. У больных с ГЭРБ уровень СРБ был повышенным незначительно. Выраженное повышение СРБ у пациентов с ВП в сочетании с ГЭРБ, выявленное в нашем исследовании, свидетельствует о высоком уровне системного воспаления у коморбидных больных, с учётом представлений о СРБ как об эффективном маркере не только пневмонии в сложных диагностических ситуациях, но и о тяжести болезни, в частности в условиях коморбидности [8]. Незначительное увеличение концентрации СРБ у больных ГЭРБ как показателя воспаления низкого уровня может потенцировать системное воспаление при ВП, что и определило интенсивность системного воспалительного ответа с наиболее высокими цифрами СРБ в начале наблюдения у больных ВП в сочетании с ГЭРБ. Оставшаяся повышенной концентрация СРБ при клиническом выздоровлении в І группе более значительная, чем во ІІ группе, что свидетельствует о сохранении системного воспалительного синдрома у коморбидных больных. Это создаёт предпосылки для осложнений, в том числе в отдаленном периоде и для усиления противовоспалительной терапии, которая может позитивно повлиять как на системное воспаление, так и на клинические признаки обоих заболеваний.

Длительное существование воспалительного синдрома всегда сопровождается нарушениями со стороны специфического и неспецифического иммунитета [9]. У больных І группы пулы иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+ и CD4+ в начале заболевания ВП выявились сниженными по сравнению с контрольными цифрами, но более низкими по сравнению с аналогичными во ІІ группе, что отразилось на исходном значительно сниженном иммунорегуляторном индексе как признаке отягощения течения ВП на фоне ГЭРБ. После проведённого лечения при клиническом выздоровлении у больных этой группы, хоть и улучшились, но большинство показателей клеточного иммунитета и соотношение CD4/CD8 осталось ниже контрольных значений, что характеризует несостоятельность клеточной составляющей специфического иммунитета у пациентов с коморбидностью ВП и ГЭРБ и предполагает индивидуализированный подход к лечению [10][11].

Недостаточность гуморального ответа на заболевание ВП у лиц с ГЭРБ проявилась в виде менее выраженной продукции IgG, чем у пациентов с ВП без ГЭРБ, и сохраняющейся корелляционной зависимостью между IgM и СРБ, которая также подверглась менее интенсивной динамике, чем у лиц с ВП без ГЭРБ, очевидно, из-за негативного влияния коморбидной ГЭРБ на состояние специфического иммунитета у пациентов с ВП. Угнетение клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с ВП и ГЭРБ как проявление вторичного иммунодефицитного состояния усугубляется несостоятельностью неспецифической составляющей системы иммунитета: дисбалансом фагоцитарной активности моноцитов с низким ФЧ при повышенном ФИ, которое отмечено при ГЭРБ [12]. Направленность и динамика корелляционных связей между показателями, характеризующими специфический иммунитет у пациентов с коморбидностью ВП и ГЭРБ, в сравнении с больными ВП служит дополнительным свидетельством отягощающего влияния коморбидной ГЭРБ на исходы ВП.

Вторичная иммунная недостаточность за счёт специфической и неспецифической составляющих, выявленная у больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, является свидетельством неполного клинико-лабораторного выздоровления, может быть предпосылкой ранних осложнений у реконвалесцентов от ВП со стороны обоих заболеваний [13][14] и свидетельствует о необходимости иммунокоррекции на амбулаторном этапе. Значительное снижение показателей клеточного и гуморального звеньев специфического иммунитета было отмечено при ВП и при ГЭРБ, однако при сочетании ВП и ГЭРБ эти изменения выявились более выраженными и сохранившимися при клиническом выздоровлении пациентов, что необходимо учитывать в периоде диспансерного наблюдения коморбидных больных.

Заключение

У больных с ВП, сочетанной с ГЭРБ, отмечается более высокий уровень системного воспаления, чем у пациентов с ВП без ГЭРБ. Течение ВП, сочетанной с ГЭРБ, сопровождается вторичной недостаточностью специфического иммунитета за счёт клеточного и гуморального звеньев и неспецифического с дисбалансом фагоцитарной активности моноцитов. Лабораторные признаки системного воспаления и иммунные нарушения не устраняются в полном объёме и длительно сохраняются при клиническом выздоровлении пациентов с ассоциацией ВП и ГЭРБ. При диспансерном наблюдении реконвалесцентов ВП при ГЭРБ им необходимо проводить исследование биохимического и иммунного статуса. Выявленные изменения создают предпосылки для персонализированного подхода к лечению таких пациентов с возможным дополнением препаратами с противовоспалительным и иммунокорректирующим действием для снижения вероятности ранних и поздних осложнений обоих коморбидных заболеваний.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.